自身免疫性肝病

1、自身免疫性肝病的诊断与治疗成扬新疆喀什地区第二人民医院自身免疫性肝病常见临床类型自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cirrhosis, PSC）重叠综合征（overlap syndrome） 自身免疫性肝炎AIH是一种原因不明的、进行性进展的慢性肝炎可发生于任何年龄的儿童和成人,多见于女性病程可出现波动性:活动期缓解期以自身免疫反应为基础，具有高丙种球蛋白血症、高血清自身抗体（autoantibody）的特征 AIH病因及

2、发病机制 AIH的病因及发病机制尚不清楚一般认为存在遗传易感性的个体，在环境因素作用下，激发T细胞介导的、直接针对肝脏抗原的、特异性免疫应答反应，其结果导致肝脏进行性炎症、坏死和纤维化形成。AIH病理汇管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入形成界板炎症是其主要病理特征。肝小叶内可见点状或碎片状坏死，病情进展时也可出现桥接坏死甚至多小叶坏死，但汇管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿。除最轻型炎症外，几乎所有AIH都存在不同程度的纤维化，严重病例可出现肝硬化。当应用免疫抑制剂治疗有效时，炎症改变可恢复至正常或局限在汇管区，即使已发展为肝硬化也可恢复至静止期。症状与体征可表现为轻度至重度的

3、非特异性症状，多数患者有小关节疼痛症状，除此之外主要表现为倦怠、乏力、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、皮肤瘙痒、皮疹、发热以及不同程度黄疸等。 约10患者无任何症状。疾病也可逐渐进展为肝硬化，甚至并发肝癌而出现相关的临床表现。30患者就诊时就有肝硬化，8患者以呕血或/和黑便。 少数患者在妊娠期或产后早期出现明显表现而首次得以确诊。还有患者因其他免疫性疾病就诊时发现AIH的线索得以确诊，常见的有：甲状腺炎、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、类风湿关节炎、腹腔疾病。 体格检查可无异常发现，部分患者有肝肿大、脾肿大、黄疸及慢性肝病的体征。 生化检查异常就诊时常规肝功能检查结果变化较大，可表现为急慢性肝炎、胆汁淤

4、积、转氨酶和胆红素水平升高。AIH患者的转氨酶水平一般较胆红素和碱性磷酸酶升高更明显，血清 球蛋白和IgG升高是一主要特征，儿童还可出现不完全性IgA缺乏。碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转肽酶（-GT）可有中等升高，尤其伴有胆汁淤积时。这些检查的异常程度与肝脏活检组织学病变的严重程度不一致。诊断与鉴别诊断1诊断与鉴别诊断2自身免疫性肝炎(AIH)的分型项目1型AIH2型AIH自身抗体特征ANASMA抗肌动蛋白抗体（Anti-actin）抗可溶性肝抗原抗体（Anti-SLA）/ 抗肝胰抗体（Anti-LP）非典型性抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA） 1型肝肾微粒体抗体（Anti-LKM1）抗1型肝

5、细胞溶质抗原抗体（Anti-LC1）地域分布世界范围世界范围，北美少见发病年龄任何年龄以儿童和青少年多见性别女性占75女性占95伴发其他自身免疫性疾病常见常见临床严重程度变化较大一般严重组织学特征变化较大一般呈进展性、重治疗失败少见多见撤药后再发不定的常见需长期维持治疗不定的几乎100AIH药物治疗原则1AIH药物治疗原则2标准治疗（standard treatment）最常用的免疫抑制剂为糖皮质激素（泼尼松或泼尼松龙） 可单独应用也可与硫唑嘌呤（azathioprine）联合应用缓解率可达60%80%，可逆转肝纤维化使肝硬化患者的10年生存率达90%以上对合并黄疸、食道静脉曲张破裂出血以及腹

6、水的活动性失 代偿期肝硬化患者也有效。免疫抑制剂对非活动性肝硬化效果不佳糖皮质激素治疗可逆转肝纤维化AIH免疫抑制剂治疗适应证绝对适应证相对适应证血清AST正常上限值10倍有乏力、黄疸、关节痛等症状血清AST5倍且 -球蛋白正常上限值2倍血清AST及 -球蛋白异常尚未到达绝对标准的病理学检查有桥接坏死或多小叶坏死病理学存在界面性肝炎免疫抑制剂适应证初始治疗方案 疗程采用免疫抑制剂治疗2周后90%的患者血清转氨酶和 -球蛋白的水平可有所改善，36个月后病理学改变有所恢复，但短期内很少达到病情缓解的指征。部分患者可在治疗18个月后达到病情缓解的指征，但80%的患者需经3年的维持治疗才能达到。临床和

7、实验室检查是评价的主要依据，不一定要有组织学恢复的证据。成人及儿童AIH的药物治疗药物初始药物治疗维持治疗注释泼尼松 或泼尼松龙单独应用：成人2060mg/d或儿童：12mg/d/kg。联合应用：成人1530mg/d或儿童：12mg/kg/d联合硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤单独应用：成人515mg/d或儿童：1mg/d/kg。联合应用：成人510mg/d或儿童：0.51.0mg/kg/d联合硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤相对禁忌证包括骨质疏松症、糖尿病、青光眼、白内障、高血压、重度抑郁症、骨骼头坏死；可适当减少剂量；布地奈德仍在研究中硫唑嘌呤与泼尼松或泼尼松龙联合，剂量：成人(50100mg/d);儿童（1

8、.52.0mg/kg/d）单独应用：成人50200mg/d或儿童：1.52.0mg/d/kg。联合应用：成人50150mg/d或儿童：1.52.0mg/kg/d禁忌症为纯合子硫嘌啉转甲基酶缺陷；相对禁忌证包括杂合子硫嘌啉转甲基酶缺陷、肿瘤、血细胞减少和妊娠患者6-巯基嘌呤作为硫唑嘌呤联合治疗的替代，剂量：成人(25100mg/d);儿童（0.751.0mg/kg/d）单独应用：成人25100mg/d或儿童：0.751.0mg/d/kg。联合应用：成人25100mg/d或儿童：0.51.0mg/kg/d禁忌症为纯合子硫嘌啉转甲基酶缺陷；相对禁忌证包括杂合子硫嘌啉转甲基酶缺陷、肿瘤、血细胞减少和妊

9、娠患者环孢素有时用于儿童的单独治疗；有时作为难治性成人患者的替代治疗有时作为难治性成人患者的替代治疗儿童一旦获得缓解，联合应用于泼尼松硫唑嘌呤联合方案维持治疗；他克莫司替代环孢素的作用有待证实吗替考酚酯 有时作为难治性患者或硫唑嘌呤（或6-巯基嘌呤）治疗时出现不良反应或不能耐受的替代治疗有时作为难治性患者或硫唑嘌呤（或6-巯基嘌呤）治疗时出现不良反应或不能耐受的替代治疗吗替考酚酯、甲氨蝶呤、环磷酰胺的作用还未证实熊去氧胆酸有时联合应用于泼尼松或泼尼松硫唑嘌呤联合方案有时联合应用于泼尼松或泼尼松硫唑嘌呤联合方案熊去氧胆酸的作用还有待进一步证实肝移植多数AIH对免疫抑制剂的反应较好，但对于少数难治

10、性AIH，或对免疫抑制剂治疗不能耐受的患者以及进展至终末期肝病者，推荐肝移植治疗。肝移植5年总的存活率大约为8090，10年存活率为75，根据文献报道再发率高达42。组织学再发证据早于临床和生化依据。再发可能与移植后应用免疫抑制剂有关。 原发性胆汁性肝硬化（ PBC）是一种原因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝病，其病理特征主要为肝内小胆管非化脓性、进行性、破坏性炎性，导致胆汁流形成障碍，出现慢性肝内胆汁淤积的临床表现与生化改变，最终发展为肝纤维化、肝硬化及肝功能衰竭。 PBC病因和发病机制 PBC病理PBC的诊断性病理特征是非化脓性损伤性胆管炎或肉芽肿性胆管炎。根据肝脏组织病理变化分为4期： 1期

11、胆管炎期2期小胆管增生期3期疤痕期4期肝硬化期PBC临床表现无症状的PBC 起病隐匿，呈进行性发展，5060患者在最初确诊时无临床症状，而通过肝功能检查时发现本病的线索。无症状患者年龄稍偏大于有症状的患者。随着病程进展，无症状患者最终出现症状，大约51患者在5年内出现PBC的相关症状 PBC临床表现有症状的PBC最常见的症状是疲乏和皮肤瘙痒，往往在体检时出现血清转氨酶异常，易被误诊为“肝炎”。 PBC的最先出现的临床症状与体征临床表现发生率（）无症状25疲乏65皮肤瘙痒55肝肿大25皮肤色素沉着25脾肿大15黄疸 10黄瘤10PBC诊断美国肝病学会（AASLD）推荐PBC诊断指南（2000年）

12、 与胆汁淤积相关的生物化学改变（ALP、GGT升高）且无其它解 释（B超检查胆道系统正常），同时AMA1：40，则基本可确 诊为PBC。对于血清ALP升高无其它解释者，如果血清AMA阴性，则应做抗 核抗体、抗平滑肌抗体及免疫球蛋白检查，同时应做肝组织活 检来确诊是否符合PBC病理改变鉴别诊断1自身免疫性肝炎出现类似临床表现, 并可伴肝外其他自身免疫性疾病, 最常见甲状腺炎。但其肝脏组织学病理与PBC不同, 以肝细胞损害为主, 而胆管损害较轻, 血清AMA阴性而抗核抗体及抗平滑肌抗体阳性, 且对皮质激素反应较好。文献报告约10PBC同时合并自身免疫性肝炎，即重叠综合征。 鉴别诊断2PBC与PSC

13、的鉴别要点PSCPBC 性别66为男性90为女性 临床表现乏力、黄疸、瘙痒、体重减轻、右上腹痛、发热乏力、瘙痒、黄疸、黄瘤、骨质疏松 AMA阴性阳性 ERCP肝内外胆管多发性狭窄、串珠样改变正常肝活检胆管损伤肉芽肿 相关疾病溃疡性结肠炎、腹膜后纤维化、胆管癌干燥综合征、类风关、甲状腺炎等鉴别诊断3肝结节病：其临床及组织学表现有时难以与PBC鉴别，也可有皮肤瘙痒、ALP升高，但是肝结节病75患者Kveim-Siltzbach试验阳性，AMA阴性。组织病理肉芽肿病变更突出且胆管损伤较轻, 胸部X线检查可发现肺部结节病改变。一般预后良好。 鉴别诊断4淤胆型药物性肝病：有服用肝损性药物史（如氯丙嗪、氟

14、哌丁苯、盐酸丙咪嗪、阿莫西林克拉维酸可引起胆汁淤积），多出现在服药后46周, 急性起病，停药后可缓解。AMA阴性，肝组织活检提示汇管区单个核细胞浸润，偶有嗜酸性细胞浸润，肉芽肿和脂肪变性。 治疗1-熊去氧胆酸（UDCA）是目前广泛公认的治疗PBC的有效药物。UDCA在改善肝功能同时, 可引起AMA滴度降低、血清免疫球蛋白下降及一些免疫标志物的减少。综合分析了以往用UDCA治疗PBC的文献，大部分证实在PBC的早期应用UDCA，能显著改善血清胆红素水平和组织学改变如碎屑样坏死和纤维化，能延缓食管静脉曲张的形成，说明UDCA能改善PBC的预后，延缓病程向终末期肝病进展，降低肝移植的必要性。推荐剂量

15、为每日1315mg/kg/d大约2530患者是明显有效的，但大约有66PBC患者对单一UDCA长期治疗不完全应答。所谓的不完全应答是指UDCA治疗不能使肝酶降至正常和/或阻止肝硬化形成。在用药时，已明确存在肝硬化者，对UDCA的反应性差。对于不完全应答的患者应当分析原因：首先要排除肝外因素，其次要排除患者依从性差、剂量不足，是否存在导致肝酶升高的自身免疫性甲状腺功能低下和下腹部疾病等，如同时重叠自身免疫性肝炎时也可导致UDCA治疗不全应答。 UDCA长期治疗的安全性高、依从性好，不良反应少，文献报道可有： 体重增加 脱发 腹泻 胃肠胀气 治疗2-免疫抑制剂免疫抑制剂不是PBC患者的常规用药，其

16、作用效果也不肯定，更不主张单独应用。一般是在足量UDCA治疗不完全应答的患者，在用UDCA同时联合应用免疫抑制剂，即便如此，其临床效果仍存在争议。 治疗3-对症治疗及并发症治疗 瘙痒：选择离子交换树脂-消胆胺（早餐前后4g口服）利福平（口服150600mg/天），后者偶可引起肝毒性和骨髓抑制。静脉使用纳洛酮（naloxone）和口服环丙甲羟二羟吗啡酮（naltrexone）也可缓解症状。瘙痒常因日照加重，因此患者应避光。其它治疗方法包括血浆透析和血浆置换、MARS透析等。如瘙痒和乏力非常严重并难以控制，可考虑进行肝移植。PBC患者并发瘙痒的治疗药物与评价 药物评价消胆胺，考来替泊（colest

17、ipol）不吸收的选择离子交换树脂，824g/d；若能耐受，超过90的患者有效，服药后24天瘙痒缓解；因易与其他药物结合，在服此药2h内不宜服用其他药物利福平 对交换树脂治疗无应答或不能耐受的绝大多数患者，用利福平可控制瘙痒。开始剂量为150mg，2次/日；大多数患者常以交换树脂作为首选，也可利福平作为初始治疗药物纳洛酮，环丙甲羟二羟吗啡酮（纳曲酮）吗啡拮抗剂，对上述两类药物无效的患者，选用此类药物部分有效抗组胺药物（苯海拉明，非那根）能缓解轻微的瘙痒，可作为夜间瘙痒的辅助用药，有助于改善睡眠血浆除去法 对其他治疗方法无效的患者，进行血浆除去法通常有效，一般用于等待肝移植患者甲硝唑，强的松，甲

18、基睾丸激素，紫外线光照，西米替丁效果不肯定，仅仅少数报道有效高脂血症的处理5085%PBC患者出现高脂血症，血清胆固醇和甘油三酯均可升高，以高胆固醇血症为主。黄瘤形成于高胆固醇血症无明显关系。建议低脂饮食和加强运动为主，用UDCA治疗可降低血清胆固醇，但可促进黄瘤形成。一般不张用降低血脂药物，若患者高血脂血症导致动脉粥样硬化性心脏病的危险性高时，可考虑试用HMGCoA抑制剂对部分患者可能有效。血浆除去法（plasmapheresis）对降低血脂也有效。 疲劳疲劳是PBC常见的症状，但其机制尚未明确，目前认为同各种神经递质有关，也有认为可能与肝硬化前期肝功能变化对大脑的影响所致。有学者试用抗氧化

19、剂和抗抑郁药氟伏沙明治疗疲劳症状，但效果甚微。 脂溶性维生素吸收不良是晚期PBC患者的特点，最主要表现是骨质疏松，可出现骨痛、压缩性骨折等。患者可酌情补充维生素A、维生素D、维生素E、维生素K。对PBC患者，建议补充钙剂（10001200mg/d）、维生素D（2500050000IU每周23次）以预防和治疗骨质疏松的发生，但其治疗效果尚不肯定。联合应用降钙素治疗可显著提高骨密度。对患PBC的绝经期妇女用雌激素治疗可能有帮助。有报道阿仑膦酸钠和依替膦酸钠均可显著提高骨质疏松PBC患者的骨密度，以阿仑膦酸钠效果更好。 脂肪泻 是晚期PBC的典型表现。患者口服补充中链甘油三酯辅以低脂饮食常有益。此外，用胰酶替代治疗对胰腺功能不全患者有效，经验性交替使用抗菌素对小肠细菌过度生长患者可能有帮助。 治疗3-肝移植肝移植是终末期PBC或继发于PBC的顽固症状的唯一有效治疗方法，证实能延长生存时间。肝移植后患者瘙痒和疲劳等症状可迅速缓解，1年后骨质疏松明显减轻，患者生活质量明显改善，且患者的免疫状况和生化也发生显著改善。肝移植的适应症为