血浆脂蛋白及其代谢紊乱 课件

1、1第五章 血浆脂蛋白及其代谢紊乱Plasma Lipoproteins and Its Metabolic Disorder2第一节 血浆脂蛋白第二节 载脂蛋白第三节 载脂蛋白受体第四节 脂蛋白有关酶类与特殊蛋白质第五节 脂蛋白代谢第六节 脂蛋白代谢紊乱第七节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬第八节 高脂蛋白血症的预防和治疗第九节 脂蛋白和脂质方法学评价测定小结本章内容概要3教学目标和要求1、掌握脂蛋白的分类及其主要功能；高脂血症的分型及血液生化特点；血脂检查前应注意的问题；TC、TG、HDL-C、LDL-C的测定方法学与评价；血脂水平的划分标准。2、熟悉各种脂蛋白的组成与结构要点；异常脂蛋白血症的

2、原因；代谢综合征；血脂测定工程的合理选择；Lp(a)和apoA、apoB的测定方法与评价；试剂的选择原那么与血脂测定的技术指标。3、了解载脂蛋白的种类与生理功能；脂蛋白受体、与脂蛋白代谢有关的酶类和特殊蛋白质；脂蛋白紊乱与致动脉粥样硬化关系；基质效应；高脂血症的饮食和药物治疗；血脂异常治疗目标值和血脂测定的标准化。 45前言 血脂水平的动态平衡 血脂水平可反映体内脂类代谢状况 血脂含量的检测是生化检验的常规、重要工程 血浆脂类的主要存在形式和运输形式是血浆脂蛋白 血浆脂蛋白代谢紊乱是动脉粥样硬化和冠心病的病理机制之一6血脂的来源与去路来源 食物脂类 体内合成脂类 脂库发动 血脂去路 氧化供能

3、进入脂库贮存 构成生物膜 转变为其他物质 7第一节 血浆脂蛋白一.血浆脂蛋白的分类二.血浆脂蛋白特征血浆脂蛋白( lipoprotein, LP) 是血浆脂类的主要存在形式与运输形式89一.血浆脂蛋白的分类超速离心法 (密度梯度离心法) ：根据脂蛋白在一定密度的介质中漂浮速率不 同而进行别离的方法。 电泳法：根据不同密度的脂蛋白所含蛋白质的外表电荷不同，利用电泳将其别离，并与血浆蛋白质的迁移率比较以判断 其部位。 别离方法血脂1020406080500直径 (nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM残粒密度 (g/ml)【脂蛋白的大小】1.超速离心法11标准的

4、分析方法是在密度为1.063g/ml(相当于 Nacl溶液的密度)的介质中进行漂浮快慢以Sf值的大小来表示Sf (Svedberg floatation rate) 12 2 电泳法 (electrophoresis method) 依据血浆脂蛋白分子中蛋白质外表电荷多少的不同而别离。通常可分成： CM、pre-LP、-LP 、-LP (对应于CM、VLDL、LDL、 HDL)电泳法 CM 前 1314二 .血浆脂蛋白特征15二、脂蛋白的组成与结构(一) 化学组成 相同点：蛋白质+脂类(TG、PL、FC+CE) 不同点：(1) 蛋白质和脂类的含量不同 依蛋白质含量多少：HDLLDLVLDLCM

5、 依脂类含量多少：CMVLDLLDLHDL 其中，各种脂类的含量又有差异 (2) 蛋白质(Apo)的种类及其含量不同(二) 结构特征 相同点：球形 表层：极性分子亲水性 Apo、PL的极性局部(PL起桥梁作用) 核心区：非极性分子(TG、CE)和PL的非极性 局部疏水性16TGCEFCApo9095%5065%24%814%26%1216%1%47%12%610%801000nm3080nm【富含TG的脂蛋白】CMVLDLPL17LDLHDL56%2226%3545%615%2225%7%1020%25%5%45%2025nm813nm【富含胆固醇的脂蛋白】TGCEFCApoPL18【脂蛋白】

6、19血 浆 脂 蛋 白 的 组 成 特 点 CM VLDL LDL HDL密度0.950.951.0061.0061.0631.0631.210组成脂类含TG最多， 8090%含TG 5070%含胆固醇及其酯最多，4050%含脂类50%蛋白质最少, 1%510%2025%最多，约50%载脂蛋白组成apoB48、E A、A A、C C、CapoB100、C、C C、 EapoB100apo A、 A2021第二节 载脂蛋白 (apolipoprotein, apoprotein, Apo或apo)定义： 载脂蛋白指血浆脂蛋白中的蛋白质局部。 其种类较多，其功能有同、有异，受体也不一致。目前已对数

7、种Apo进行了基因水平的分析。一.载脂蛋白的组成、结构特点及生理功能 Apo种类多，一般可分成57类。类-亚类亚亚类。 2223APO结构示意图24种类18种 apo A( A、A、A ) apo B( B100、B48 ) apo C( C、C、C ) apo D apo E 作用： 1、调节脂蛋白代谢关键酶活性; 2、 参与脂蛋白受体的识别 ; 3、 结合和转运脂质及稳定脂蛋白的结构 。25人体几种重要的血浆载脂蛋白：A：激活LCAT，识别HDL受体 A：稳定HDL结构，激活HL B100：识别LDL受体 B48：促进CM的合成 C：激活LPL26【载脂蛋白的生理功能】Apo分类生 理 功

8、 能 AI激活LCAT, 使FC酯化;参与RCT AII抑制LCAT活性;激活HTGL(?) AIV激活LCAT;参与RCT;介导HDL与肝细胞结合(?);辅助CII激活LPL;调节食欲 B100介导LDL与LDL-R结合的配体 B48为CM合成和分泌所必需, 参与外源性脂代谢 CII激活LPL;激活LCAT;抑制HTGL活性(?) CIII抑制LPL活性;竞争性与肝细胞膜受体结合, 抑制肝脏对HDL的摄取 E作为配体与LDL受体和Apo E受体结合 CETP参与RCT,介导HDL中的CE与VLDL中的TG等交换，亦促进HDL中的胆固醇净转运27不同脂蛋白含不同的apo： CM含apoB48而

9、不含apoB100 VLDL除含apoB100外， 还含apo CI、C、C及E LDL几乎只含apoB100 HDL主要含apo AI、A 人血浆主要载脂蛋白的特征(见书p103)28二.载脂蛋白的基因结构及表型 几个根本概念基因型genotype：生物体所具有的特异 基因结构。 表(现)型(Phenotype)：生物体所具有的遗传性 状。它是基因型与环境 因素相互作用的产物。例如，从蛋白质角度而言，表型即指蛋白质的特定结构。而蛋白质结构是由基因型决定的。 ApoA、B100、C和(a)等载脂蛋白存在着多种异构体，这称为“多态性. 多态性意味着存在不同的表型和/或基因型。29载脂蛋白基因结构

10、与表型30第三节 脂蛋白受体定义： 脂蛋白受体是一类位于细胞膜上的糖蛋白。它能以高度的亲和方式与相应的脂蛋白配体作用，从而介导细胞对脂蛋白的摄取与代谢，进一步调节细胞外脂蛋白的水平。 31脂蛋白与脂蛋白受体的作用： 不仅是运送脂蛋白至细胞所必需，也是从血和外周组织中有效去除具有潜在致动脉粥样硬化的脂蛋白所必需的。 种类： 已有很多种，主要有 受体、 受体 3.清道夫受体3233一、LDL受体LDL receptor 1974年首先在成纤维细胞膜上发现，此后证实在多种其它细胞膜上也存在。 目前已搞清人LDL受体的一级结构和局部空间结构 一LDL受体的结构 单链，836个氨基酸残基，分子量115k

11、u。包含5个功能各异的区域。341配体结合结构域 1特点：含292个氨基酸残基。值得注意的是7个重复序列，每个由40个氨基酸残基组成，其中6个为Cys，两两以二硫键相连。重复序列2、3、6、7四处为结合LDL处，其中任一处发生突变，均会使该受体降低或丧失结合LDL的能力。 2功能：主要：识别与结合ApoB100和/或ApoE,即ApoB100和ApoE为LDL受体的配体ligand 此外，亦能结合VLDL、VLDL残粒和-VLDL，该功能区段为重复系列5。35二LDL受体的分布与性质 1分布： 广泛存在于成纤维细胞、肝细胞、平滑肌细胞、淋巴细胞、脂肪细胞、肾上腺皮质、性腺等多种组织细胞的细胞膜

12、上。 在细胞膜上，受体相对集中于一区域，称为“包被小窝coated pit 受体数目因细胞种类而异，从数千至数万不等;且受细胞内胆固醇水平的反响调节。362性质 (1) 化学本质：糖蛋白 (2) 亲和性：其配体为ApoB100和ApoE，能与含这些载脂蛋白的脂蛋白结合，故其又被称为ApoB-E受体。但ApoB48不是其配体。 (3)特异性：因LDL含ApoB100最多，故该受体与LDL的亲和力最高，有利于LDL被吞入细胞内进一步代谢 (4)竞争性：其它含ApoB/E的脂蛋白可与LDL竞争该受体 (三) LDL受体基因 全长45kb ,其中含18个外显子和17个内含子。37(四) LDL受体途径

13、LDL receptor pathway 1概念：由LDL受体介导的、通过细胞膜吞饮作用而摄入LDL等含ApoB100、ApoE的脂蛋白的过程。 2根本步骤以摄入LDL为例 3839血浆LDL+细胞膜上LDL受体 LDL-LDL受体复合物，并相继形成“被小窝、被小泡coated vesicles LDL受体与LDL解离，参加下一次循环；被小泡与溶酶体融合，其中LDL被降解： Apo 氨基酸 CE FFA+FC代谢、利用 TG 甘油一酯+FFA 蛋白酶酸性酯酶403调节机制 主要受细胞内FC浓度的调节。Ch的作用是： 1抑制HMGCoA复原酶胆固醇合成的关键酶，减少细胞自身的胆固醇合成； 2激活

14、ACAT脂酰基CoA-胆固醇脂酰基转移酶，促进FC变成 CE，便于储存 ( 3)下调LDL受体基因的表达，减少LDL受体合成，从而减少LDL的摄取，控制胆固醇的摄入41 4生理意义 LDL受体途径是血浆LDL代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞防止胆固醇过度堆积，从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。4243五肝细胞LDL受体的其它功能 1与肝脏去除VLDL残粒有关 2与肝脏去除CM残粒有关 LDL受体不能与CM结合CM中的ApoB48不能被LDL受体识别；少量ApoE被富量的ApoC掩盖，不能与LDL受体接触，但可与CM残粒结合，后者进入肝内被去除。4445二、VLDL

15、受体 一结构：与LDL受体相似，均包含5个结构域，但各结构域的一级结构均有差异。 二分布与性质 广泛分布于肝外组织，如心肌、骨骼肌、脂肪细胞等处；肝内尚未发现。 与含ApoE的脂蛋白VLDL及其残粒、-VLDL的亲和力高，而与含ApoB100多的脂蛋白LDL的亲和力低。 受体数量水平不受细胞内Ch浓度的负反响调节。46 (三) 生理功能 与VLDL及其残粒、-VLDL等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。临床意义： 1可能促进早期As斑块的形成，机制尚不清楚。单核细胞 巨噬细胞 泡沫化 斑块早期 因VLDL受体可介导含ch较多的-VLDL进入细胞内 2可能与肥胖形成有关，机制不清 因VLDL受体

16、在脂肪细胞中含得多，可促进更多VLDL进入细胞内47三、清道夫受体scavenger receptor 现象： LDL受体缺陷 LDL受体缺乏 LDL摄入障碍 但As斑块的巨噬细胞中却蓄积了LDL-CE，从何而来？推测另有途径，后经实验证明，巨噬细胞中的LDL为乙酰化或氧化的LDL，能结合这些LDL的受体就被称为清道夫受体亦称乙酰化LDL受体，氧化修饰LDL受体。48清道夫受体49清道夫受体的功能 在体内确实切功能尚不清楚。 巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞可使LDL氧化，而ox-LDL具有强烈致As作用。巨噬细胞可通过清道夫受体去除氧化LDL和细菌脂多糖，这可能是机体的一种自我保护机制。

17、LDL可以被Ca2+或Fe3+、巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和血小板等修饰，生成乙酰化LDL和氧化LDLox-LDL。50 氧化修饰过程由氧自由基介导，使脂蛋白成分、结构和生物学特性改变，导致脂蛋白代谢异常。 修饰LDL可通过清道夫受体被巨噬细胞吞噬，促进巨噬细胞转变为泡沫细胞，因而具有强烈致As作用。 修饰HDL的抗As能力显著下降。51LDL 的 代 谢52LDL化学修饰Ox-LDLGly-LDLGly-ox-LDLLDL-CIC动脉粥样硬化【LDL化学修饰】53Native LDLox-LDL结合慢结合快氧化和过氧化介质Cu2+,Fe2+,氧化酶催化内皮细胞平滑肌细胞单核细胞产生L

18、DL-RSR-A表达减少功能下调表达增加功能上调巨噬细胞吸烟运动饮食药物血压Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7【原型LDL与ox-LDL对巨噬细胞作用的比较】54LDL受体： 不仅能识别ApoB100，也可识别ApoE，在细胞结合、摄取和降解LDL及其它含ApoB100的脂蛋白过程中起中介作用，对维持细胞和全身胆固醇平衡起重要作用。 各种脂蛋白受体功能残粒受体： 能识别ApoE，是去除血液循环中CM残粒和-VLDL残粒的主要受体，它也能结合含ApoE的HDL。 清道夫受体： 主要存在于巨噬细胞外表,介导修饰LDL(包

19、括氧化LDL和-VLDL)从血液循环中去除。 55脂代谢有关酶类与特殊蛋白质一. 脂蛋白脂肪酶二. 肝酯酶三. 卵磷脂胆固醇脂酰转移酶四. HMGCOA复原酶56LPL(lipoprotein lipase,脂蛋白脂肪酶)一来源 脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞等合成。化学本质：糖蛋白，60kD 性质：能与毛细血管内皮细胞外表的多聚糖结合，肝素可促进LPL释放，从而提高LPL活性。三活性的调节 ApoC 为活化剂57二功能1主要水解CM、 VLDL中的TG TG 甘油一酯 + FFA TG水解产物作为能源物质,供组织细胞利用 2分解PL，如卵磷脂磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺 3促进脂蛋白之

20、间PL、Apo和Ch的转换4促进CM残粒的摄取58 (一)来源：肝实质细胞 糖蛋白，53ku二功能 1主要水解VLDL及其残粒、-VLDL中 的TG 2调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进 HDL3HDL2有利于防止肝外组织过量胆固 醇堆积 3使肝内的VLDL, LDL,再释放至血浆中二、肝脂肪酶hepatic lipase,HL或hepatic triglyceride lipase ,HTGL)59三、LCAT(lecithin-cholesterol acyl transferase, 卵磷脂-胆固醇酰基转移酶) (一) 来源与特性 由肝合成，在血液中发挥催化作用。以游离形式或与HDL结合形式

21、存在。糖蛋白，含416个氨基酸残基，。 6061毛细血管LCAT62 使HDL外表卵磷脂2位脂酰基转移到胆固 醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯 使胆固醇酯进入HDL内核逐渐增多 使新生HDL成熟LCAT的作用由apo A激活63成熟HDL可与肝细胞膜SR-B1受体结合而被摄取。胆固醇酯 局部由 HDL 转移到 VLDL 少量由 HDL 转移到肝胆固醇在肝内转变成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。64四、HMG CoA复原酶(HMGCoA reductase)(一) 分布与特性 组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。细胞定位：内质网及过氧化质体内的膜结合

22、型酶。65(二) 功能 该酶为胆固醇合成的限速酶。 酮体乙酰CoA 乙酰乙酰CoA HMGCoA 胆固醇66五、胆固醇酯转移蛋白 (cholesterol ester transfer protein, CETP) (一) 来源与性质 由肝、小肠、肾上腺、脂肪组织和巨噬细胞等合成疏水性蛋白质，74ku (二) 功能： 促进脂蛋白之间脂类的交换，参与血浆胆固醇的逆向转运。 胆固醇的逆向转运：肝外肝67 (1) 肝外组织细胞的FC结合至HDL上(2) 在HDL中，FC CE HDL核心(储存)(3) CE 转移至VLDL、LDL上(4) 肝细胞通过相应受体摄取VLDL、 LDL 上述作用是由CET

23、P、LCAT和HDL等协同完成的68假设缺乏CETP，那么HDL中的CE不能运出，导致血浆HDL-c69参与脂蛋白代谢的关键酶：70第五节 脂蛋白代谢一.外源性脂质代谢二.内源性脂质代谢71【脂蛋白代谢】LP代谢外源性代谢内源性代谢饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程由肝脏合成VLDL, 后者转变为IDL和LDL,LDL 被肝脏或其它器官代谢的过程HDL的代谢胆固醇逆转运（RCT）72CM【脂蛋白外源性代谢】CM残粒在肝脏的分解1STEP2STEP3STEPCM在十二指肠和空肠的粘膜细胞内的合成CM在血液中的转运73一乳糜微粒来 源小肠合成的TG和合成及吸收的磷脂、胆固醇+a

24、po B48 、 A、 A、 A 74代 谢新生CM 成熟CM CM残粒 LPL 肝细胞摄取（apoE受体）FFA 外周组织 血 液 75【CM代谢】TG,CETG,FC,PL,FFAApoE-R肠壁细胞FCHDLCMCM残粒LPL激活FFA76二极低密度脂蛋白 来 源+ apo B100、E 代 谢VLDL VLDL残粒LDL LPL LPL、HL FFA 外周组织 FFA 肝细胞合成的TG 磷脂、胆固醇及其酯VLDL的合成以肝脏为主，小肠亦可合成少量。77内源性VLDL的代谢78三低密度脂蛋白 来 源：由VLDL转变而来 代 谢LDL受体代谢途径 LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组

25、织的细胞膜外表,特异识别、结合含apo E或apo B100的脂蛋白，故又称apo B,E受体。79低密度脂蛋白受体代谢途径：80 LDL的非受体代谢途径修饰的LDL (ox-LDL)可被单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞去除。这两类细胞膜外表具有清道夫受体(scavenger receptor, SR) 。81LDL 的 代 谢 LDL的非受体代谢途径82四高密度脂蛋白主要在肝合成；小肠亦可合成。CM、VLDL代谢时，其外表apo A、A、A、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HDL。 分 类按密度HDL1 HDL2HDL3来 源83代 谢新生HDL细胞膜 CM VLDL 卵

26、磷脂、 胆固醇CM VLDLapoC apoEHDL3 LCAT HDL2 CM VLDL磷脂 apoA A VLDL LDL CECETP LCAT：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶 CETP：胆固醇酯转运蛋白84HDL 的 代 谢85【VLDL、IDL、LDL代谢】CM残粒GLU脂肪发动肝脏合成CM残粒LDL转运肝脏合成CETGB100CB100CTGCECCEEELPLCETPFFA激活CETGB100EVLDL-R脂肪组织与肌肉B-RE-R组装CETGB100EADHDLVLDLIDLLDLSR-AFFALPL肝外细胞LDL-RLDL-R86第六节 脂蛋白代谢紊乱一.高脂蛋白血症分型二.低脂蛋白

27、血症三.继发性高脂蛋白血症87一.高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症(Hyperlipoproteinemia : 是指血浆中CM VLDL LDL HDL 等脂蛋白有一种或几种浓度过高的现象。 (一)高脂蛋白血症分型88【高脂蛋白血症分型】表型血浆4过夜外观TCTGCMVLDLLDL备注I奶油上层下层清易发胰腺炎IIa透明易发冠心病IIb透明易发冠心病III奶油上层下层混浊易发冠心病IV混浊易发冠心病V奶油上层下层混浊易发胰腺炎高脂蛋白血症分型(1970),WHO8990 (一) I型高脂蛋白血症家族性高CM血症 1特征 生化特征血清上部出现奶油样层(新 鲜血清呈乳白色混浊)； 血清TG含量 血清

28、CM含量 (区带深染) 临床特征常伴有视网膜脂变性、急性胰腺炎、肝脾肿大等，多在10岁前发病。 原因：主要为ApoC缺陷，属常染色体隐性遗传。 LPL缺失91(二) IIa型高脂蛋白血症(家族性高胆固醇血症) 1特征 生化特征血清透明；血清TC； 临床病症黄色瘤、角膜弓状云、AS等，纯合子患者在青春期即发生AS和冠心病， 可致死。 原因：主要为LDL受体缺陷，常染色体隐性遗传92 (三) b型高脂蛋白血症 1特征 生化特征血清混浊;血清TG,TC； 血清前-LP、 -LP区带深染 临床病症患者多肥胖,伴发黄色瘤、AS 2原因：不明93(四) 型高脂蛋白血症(高-VLDL血症 宽-脂蛋白血症)1

29、特征 生化特征血清混浊;血清TG,TC 血清电泳出现“宽-LP区带 (系IDL增多所致)，也即 出现“-VLDL区带。 临床病症黄色瘤，AS和冠心病等2原因： 型患者多为ApoE2/E2型，其与LDL 受体的结合力大为降低，导致 LDL在血浆中堆积。94 (五) 型高脂蛋白血症(高VLDL血症) 1特征 生化特征 血清混浊；血清TG 血清前-LP区带深染 临床病症患者多肥胖，发生AS的危险 性增加 2原因： 不明,内因性高脂肪血症95(六) 型高脂蛋白血症(高CM和高前-LP血症) 1特征 生化特征 (相当于型和型特征的综合) 血清混浊，上层为奶油样层 血清TG 血清CM区带、前-LP区带深染

30、 临床病症 黄色瘤，伴有急性胰腺炎、肝 脾肿大等。常于20岁前发病。 2原因96 (七) 高HDL血症 已证实，HDL是抗AS的“保护因子，AS发生率与血浆HDL水平呈负相关。但长期过高浓度的HDL仍为病理现象。 1特征 血浆HDL-Ch含量 2.6mmol/L 正常为97第七节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化 一.动脉粥样硬化的概述 二.动脉粥样硬化的实验依据与危险因素 三.引起动脉粥样硬化的脂蛋白 四.高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化功能 五.代谢综合征98一.动脉粥样硬化的概述病理特征 动脉内膜 脂质.血液成分粘附 平滑肌细胞.胶原纤维增生 伴有坏死、钙化、粥样斑块 慢性进行性过程99100【

31、动脉粥样硬化血栓形成 】101AS是心脑血管系统中常见疾病 涉及冠状A.脑A 冠状A最常见 颈A及其他A少见102阻塞性动脉硬化症脑堵塞脑出血心肌梗死心绞痛主动脉瘤肾动脉硬化症动脉硬化引起的主要疾患103二.动脉粥样硬化的实验依据与危险因素1.动物实验模型 喂养高胆固醇饮食1-3个月的草食动物(兔) 即可见胸主动脉有粥样硬化斑快,取 材分析其化学成分,说明:大量胆固醇和胆固醇酯沉积,还有少量TG血管Ch来自何方?104同位素实验 乙酸-1-14c 冠状A 管壁 Ch 细胞粗面内质网 ACAT CHE冠状A粥样斑快中 ACAT乙酸-1-14c+ Ch CHE合成能力比健康人高20倍有大量CHE沉

32、积于血管壁105WHHL动物模型家族性高胆固醇血症FH患者是 LDL受体(LDLR)缺陷 幼儿时代成AS,10岁左右 出现心肌梗死106以实验方法难以制成模型人们通过育种和遗传方法获得并筛选与1979年育种成功LDLR缺陷兔命名为: WHHL107经实验证实 动脉管壁的ch均来自血浆胆固醇 如何进入 进入后有人患AS大局部人不患 60年研究尚未得出结论108的危险因素迄今还不知道哪一种或哪一组因素导致 AS的的形成.属多因素或多基因疾病目前公认, AS与以下因素有关高血脂.高血压.吸烟.内分泌紊乱.遗传称为AS的危险因素109三.引起动脉粥样硬化的相关疾病1.高脂蛋白血症 (1)脂蛋白残粒(r

33、emnant) TG-rich脂蛋白 CM CM Ch-rich脂蛋白+ApoE VLDL IDL VLDL 沉积于血管壁(异常脂蛋白)bAS110(二)变性脂蛋白 经化学修饰LDL 变性LDL包括: Ace LDL ox-LDL Gly-LDL激活巨噬细胞的清道夫受体 吞噬 泡沫细胞 无胆固醇下调? LDLR pathway? 111(三)B型LDLLDL分A. B型亚组分B型为小而密的( small dence,SD-ldl)含B型为主者高出三倍心梗危险率112 (四)LP(a)与AS 血液中LP(a)高浓度是AS的独立危险因素。 参与AS的形成: (1) 存留与血管内皮细胞 (2)促进单

34、核细胞粘附,移向血管壁 (3)LP(a)自身氧化1132.糖尿病 糖尿病是致AS的等同危险因素,因为糖代谢紊乱会继发高脂血症,加重AS.血浆中易产生糖化LDL,经巨噬细胞吞噬,使其产生泡沫细胞血浆LDL 糖化LDL 泡沫细胞沉积于血管壁AS1143.高血压高血压使A血管壁增厚 导致内膜损伤高血压还会损伤肾、脑心形成A硬化1154.高尿酸血症由于不良生活习惯,因尿酸增加出现痛风 者越来越多,痛风可缩短寿命10年, 尿酸增加往往与肥胖.糖尿病并发同时存在高尿酸血症易导致血小板凝集,是心肌梗死和 脑梗死原因之一。1165.腹部肥胖 肥胖常伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症, 血脂异常,血液处于高凝倾向和炎

35、症, 易开展成心脑血管疾病的一个重要危险因子。117四.HDL的抗AS功能HDL主要 通过体内胆固醇酯逆转运 抑制LDL的氧化 中和LDL配基活性 抑制内皮细胞粘附分子的表达 促进胆固醇从细胞外流转运起抗AS作用 118体外实验证明 HDL的作用有两种: 脱泡沫作用 抗泡沫化作用 119脱泡沫作用 细胞内蓄积的胆固醇酯 中性胆固醇酯酶 CE FC 水解酶(NCEH)移到细胞外转移此途径称为NCEH途径HDL120抗泡沫化作用来自溶酶体的FC有两种代谢途径:1. FC在内质网被ACAT酯化,再经NCEH脱酯化反响的依赖运输途径至细胞膜.2. FC不经NCEH途径.在肝脏,经胆固醇逆转运直接移至细

36、胞膜,这一途径称为非依赖NCEH途径121A-ILiverCECEFCLCATFCBileSR-BIABCA1MacrophageMature HDLNascent HDLA-IFCCEFC【胆固醇的逆向转运(RCT)】122五.代谢综合症临床出现 高胰岛素血症 高TG血症 低HDL-C血症 高血压四要素同时出现称为代谢综合征 又称为高脂血症并发症或综合征123致命四重症高胰岛素血症高TG高血压HDL124第九节 脂蛋白和脂类的测定方法125【脂蛋白的临床意义】CM可能与AS有关。VLDL水平升高是CHD的危险因子。IDL一直被认为具有致AS作用。LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL, 具有更强的致AS作用。HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。126血清脂蛋白琼脂糖凝胶电泳：-脂蛋白：，前-脂蛋白：，-脂蛋白：，乳糜微粒：阴性。【参考值】(一)血清脂蛋白电泳127 (二)、血清浆总胆固醇测定化学法(了解)酶法128酶法测定胆固醇胆固醇酯酶CHE胆固醇氧化酶COD过氧化物酶(POD)129评价：优点：特异、灵敏、精密、无毒害，适于自动化分析。缺点：外表活性剂可干扰酶的作用；胆红素、维生素C等在高浓度时也有干扰 正常参考值 2.805.17 mmol/L 受年龄、性别、饮食、运动情况等影响。