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文档简介
1、第六章 细胞因子(Cytokine,CK)第1页,共26页。第一节 细胞因子的概述一、概念: 细胞因子(CK)是指由免疫细胞(如单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(如血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等)合成和分泌的一类生物活性物质。二、作用方式和作用 细胞因子多属小分子多肽或糖蛋白,通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。作为细胞间信号传递分子,主要介导和调节免疫应答及炎症反应、刺激造血功能,并参与组织修复等。第2页,共26页。第二节细胞因子的种类和来源 一、细胞因子的种类 按细胞因子作用的靶细胞不同,可分为巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、靶细胞因子以及其他细胞因
2、子。 按它的主要功能不同可分为:介导天然免疫的细胞因子,即抗感染的细胞因子;调节免疫应答的细胞因子;促炎症细胞因子;抑制炎症的细胞因子;趋化因子;促造血因子。 根据细胞因子的主要来源不同分为:淋巴因子、单核因子、以及其他细胞产生的细胞因子。 第3页,共26页。1.白细胞介素(Interleukin,IL) 白细胞介素是主要在白细胞间起免疫调节作用的细胞因子,根据发现的先后顺序命名为IL-1、IL-2、IL-3等。现已报告29种IL ,其中IL-1又分为IL-1、IL-1 和IL-1ra,共25种分子。表5-1 IL种类和主要功能 名称曾用名 产生细胞 Mr(104) 主要生物学作用 IL-1L
3、AF、BAF、EP 单核细胞、巨噬细胞等1.8 1. APC协同刺激;2.T细胞和B细胞增殖分化和Ig生成;3.炎症和全身反应;4.促造血作用 IL-1ra单核细胞、巨噬细胞 2.5IL-1受体拮抗蛋白,对抗IL-1作用 IL-2 TCGF、KHFTH1细胞、TC细胞,NK细胞 1.6 1.T细胞增殖分化和CK生成;2.增强TC细胞、NK细胞和LAK细胞;3.促进B细胞增殖和Ab生成 第4页,共26页。IL-3 Multi-CSF T细胞 1.5 早期造血祖细胞生长 IL-4 BCGF、BSF-1TH2细胞、肥大细胞 2.01.B细胞增殖;2.IgE表达;3.促肥大细胞增殖;4.抑制TH1细胞
4、;5.增强巨噬细胞、TC细胞功能 IL-5 IgA增强因子、EDF TH2细胞、肥大细胞 4.5 1.诱导IgA合成;2.促Eo细胞增殖、分化 IL-6BCDF、HSF、HPGF、CDF 单核/巨噬细胞、TH2、成纤维细胞2.6 1.促B细胞分化产生Ig;2.促杂交瘤、骨髓瘤生长;3.诱生肝细胞生成急性相蛋白;4.促TC细胞成熟 IL-7 骨髓和胸腺基质 2.5 1.促前B细胞增殖;2.活化T细胞增殖和分化 IL-8NAP-1单核细胞、巨噬细胞等0.8-1.0中性粒细胞趋化因子和Ba细胞趋化因子IL-9培养T细胞1.41.TCGF;2.协同IL-3刺激肥大细胞IL-10CSIF巨噬细胞、TH2
5、细胞、CD8+T细胞、B细胞3.5-4.01.抑制巨噬细胞;2.抑制TH1细胞分泌CK;3.促B细胞增殖和抗体生成;4.促胸腺和肥大细胞增殖第5页,共26页。名称曾用名 产生细胞 Mr(104) 主要生物学作用 IL-11基质细胞2.31.与CSF协同造血作用;2.促B细胞抗体生成IL-12CTMFNKSFB细胞、巨噬细胞、TH2细胞3.5-4.01.协同IL-2促TC、NK和LAK细胞分化;2.诱导TH1细胞,抑制TH2细胞;3.促B细胞Ig产生和类型转换IL-13活化T细胞1.71.抑制巨噬细胞分泌CK;2.促B细胞增殖和表达CD23IL-14活化T细胞1.刺激B细胞增殖;2.抑制丝裂原诱
6、生IgIL-15T细胞等多种细胞1.4-1.5类似IL-2功能:1.刺激T细胞增殖;2.诱导TC细胞、LAK细胞IL-16LCFCD8T细胞1.41. CD4T细胞趋化因子;2.使CD4+T细胞活化IL-17外周血T细胞1.8诱导人成纤维细胞分泌IL-6和IL-8表达ICAM-1IL-18IGIF库否氏细胞等多种细胞1.81.TH1细胞增殖;2.刺激TH1细胞增殖;3.增强NK细胞和FasL的细胞毒作用第6页,共26页。2.干扰素 干扰素(Interferon,IFN)是1957年最早发现的细胞因子,因其能干扰病毒感染复制而得名。根据来源和理化性质,可将INF分为IFN-、IFN-和IFN-
7、三种型别。IFN-/主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生,也称为I型干扰素。IFN-主要由活化的T细胞和NK细胞产生,又称II型干扰素。其中I型干扰素抗病毒活性更强,II型干扰素免疫调节功能更强。第7页,共26页。3.肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor,TNF)因能引起肿瘤坏死而得名。TNF分为TNF-和TNF-,前者主要由活化的单核-巨噬细胞产生,抗原刺激的T细胞、活化的NK细胞和肥大细胞也分泌TNF-。TNF-主要由活化T细胞产生,又称淋巴毒素(Lymphotoin,LT) TNF的最主要功能是参与机体防御反应,是重要的促炎症因子和免疫调节分
8、子。它与败血症休克、发热、多器官功能衰竭、恶病质等严重病理过程有关,而抗肿瘤作用仅是它的功能的一部分。第8页,共26页。4.集落刺激因子 集落刺激因子(Colony stimulating factor,CSF))是一组促进造血细胞,尤其是造血干细胞增殖、分化和成熟的因子。主要包括单核-巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、单核粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)、红细胞生成素(EP0)等CSF。近年来发现干细胞生成因子(stem cell factor,SCP)、血小板生成素(TPO)以及多能集落刺激因子(multi-CSF,IL-3)。第9页,共26页。5.生
9、长因子 生长因子(Growth factor,GF)是具有刺激细胞生长作用的细胞因子,包括转化生长因子(TGF-)、表皮生长因子(EGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板衍生的生长因子(PDGP)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)、神经生长因子(NGF)等。 多种未以生长因子命名的细胞因子也具有刺激细胞生长的作用,如IL-2是T细胞的生长因子、TNF是成纤维细胞生长因子。有些细胞因子在一定的条件下也可表现对免疫应答的抑制活性,如TGF-可抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的成熟和巨噬细胞的激活。第10页,共26页。6.趋化性细胞因子 趋
10、化性细胞因子一般简称为趋化因子(chemokine),是一个蛋白质家族。经典的趋化因子是C3a、C5a、白三烯B4、血小板激活因子(PAF)以及细菌代谢产物甲酰甲硫氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸三肽。自1986年发现重要的白细胞趋化因子IL-8以来,目前已发现有19个成员。按半胱氨基酸(C)排列基序(motif),分C-X(任一氨基酸)-C和C-C两大亚族。C-X-C蛋白主要激活中性粒细胞,有中性粒细胞活化因子-1(neutrophil-activating protein 1,NAP-1,即IL-8)、NAP-2、NAP-4、PAF-4等;C-C结构蛋白的主要功能是吸引单核-巨噬细胞,包括巨噬细胞趋
11、化因子-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3等。第11页,共26页。(二)按作用的靶细胞不同分类命名的细胞因子 1. 作用于巨噬细胞的因子,如巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、巨噬细胞活化因子(MAF)、巨噬细胞趋化因子(MCF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。2. 作用于淋巴细胞的因子,如促分裂因子或母细胞生成因子(MF或BF)、淋巴细胞趋化因子(LCF)、淋巴细胞辅助因子(LHF)、淋巴细胞抑制因子(LSF)、转移因子(transfer factor,TF)。第12页,共26页。4. 作用于靶细胞的因子,如淋巴毒素(LT)或细胞毒因子(C
12、F)、肿瘤坏死因子(TNF)、穿孔素(perforins)、干扰素(IFN)。3. 作用于粒细胞的因子,如中性粒细胞趋化因子(neutrophile chemotaetlc factor,NCF)、嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF)、嗜酸性粒细胞刺激因子(ESF)、粒细胞集落刺激因子(GCSF)。 5在活体内检出的因子,如皮肤反应因子(SRF)或炎性因子(IF)、巨噬细胞消失因子(MDP)。第13页,共26页。二、细胞因子的来源 动物机体产生细胞因子的细胞种类很多,但可以分为有两类:一是激活的免疫细胞,包括T细胞、B细胞、NK细胞、单核-巨噬细胞、粒细胞和肥大细胞等。另一类为基质细胞,如骨髓和胸腺
13、基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、小胶质细胞。 抗原、有丝分裂原、感染、炎症等多种因素,可刺激上述不同细胞产生细胞因子,各细胞因子之间也可以相互诱生。 第14页,共26页。 TH细胞是产生细胞因子的重要细胞,根据它们分泌细胞因子不同,把TH细胞分为TH0细胞、TH1细胞、TH2细胞3个亚型。 第15页,共26页。 TH0细胞又称静止T细胞,是指未经过抗原或细胞因子作用的CD4+ T细胞,其特点是分泌细胞因子甚广,几乎包含TH1细胞和TH2细胞所分泌的全部。 TH1细胞分泌IL-2、IFN-和TNF-与TDTH细胞,Tc细胞增殖、分化、成熟有关,因此TH1细胞可促进细胞介导的免疫应答
14、。 TH2细胞分泌的细胞因子与B细胞增殖、分化和成熟(IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12)和促抗体生成(特别是IL-4与IgE生成)有关,故可增强抗体介导的体液免疫应答。 由于TH1和TH2细胞所分泌的细胞因子之间有相互抑制的作用,故细胞免疫应答和体液免疫应答是分离的,并不平行,即免疫偏离现象(immune deviation)。第16页,共26页。第三节 细胞因子的共同特性 细胞因子一般是分子质量为560ku的多肽或糖蛋白,其成熟分泌型分子所含氨基酸多在200个以内。绝大多数细胞因子的氨基酸序列无明显同源性。多数细胞因子以单体形式存在,少数细胞因子如IL-5、IL-12、M
15、-CSF、TGF-,TNF呈三聚体。 细胞因子的种类很多,每种细胞因子都有各自独特的分子结构、理化特性及生物学功能,但它们也具有共同特点,主要表现在以下方面。 一、理化特性 第17页,共26页。二、分泌特点 1、多细胞来源:一种细胞因子可由不同类型细胞产生,如IL-1可由单核/巨噬细胞,内皮细胞、B细胞、成纤维细胞、表皮细胞等产生;而一种细胞也可产生多种细胞因子,如活化的T细胞可产生IL-26、IL-9、IL-10、IL-13、IFN-、TGF-、GM-CSF等。2、短暂的自限性分泌:细胞因子一般无前体状态的储存。当细胞因子产生细胞受刺激后,启动细胞因子基因转录。这一过程通常十分短暂,而且细胞
16、因子的mRNA极易降解,故细胞因子的合成具有自限性。第18页,共26页。3、自分泌与旁分泌特点:多数细胞因子以自分泌、旁分泌形式发挥效应,即主要作用于产生细胞本身和(或)邻近细胞,即在局部发挥效应。少数细胞因子(如IL-1、IL-6、TNF-等)在一定条件下,也可以内分泌形式作用于远端靶细胞,介导全身性反应。第19页,共26页。三、生物学作用特性 1、细胞因子通过细胞因子受体发挥效应 细胞因子必须与靶细胞表面特异性受体结合才能发挥其生物学效应。细胞因子受体-细胞因子的亲和力远高于抗原-抗体或MHC-抗原多肽的亲和力,故极微量细胞因子(pmo1/L水平)即可发挥明显的生物学效应。2、生物学作用的
17、多样性 细胞因子可介导和调节免疫应答、炎症反应,也可作为生长因子,促进靶细胞增生和分化、并刺激造血和促进组织修复等。第20页,共26页。 3、生物学效应的复杂性(1)一种细胞因子可作用于多种不同类型的靶细胞,而多种细胞因子也可作用于同一种靶细胞。(2)同一种细胞因子对不同靶细胞显示不同效应:如TNF-对一些等细胞株呈现细胞毒性效应,而对某些纤维母细胞系则可促进其分裂及增生。(3)不同细胞因子可具有某些相同的生物学效应:如IL-2、IL-4、IL-9均可维持和促进T细胞的增生。(4)一种细胞因子的某些效应可同时出现,而另一些效应则在不同时相出现。(5)生物学作用的两面性表现为:适量细胞因子具有生
18、理性调节作用,过量细胞因子则可能损伤机体。第21页,共26页。四、细胞因子的网络性 细胞因子的产生、生物学作用、受体表达、相互调节等均具有网络特点,具体表现在以下方面: 1、细胞因子间可相互诱生:如IL-1能诱生IFN-/、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8等多种细胞因子,由此形成一种级联反应,表现正向或负向调节效应。 2、细胞因子受体表达的调节:如IL-1、IL-5、IL-6、IL-11、IL-7、TNF等均能促进IL-2受体的表达;IL-1能降低TNF受体密度;多数细胞因子对自身受体的表达呈负调节,对其他细胞因子受体表达呈正调节。 3、细胞因子间生物学活性的相互影响:某些细胞因子对特定生物学效应显示协同作用,如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、TNF等协同促进活化的B细胞增生;低浓度IFN-或TNF单独应用不能激活巨噬细胞,联合使用有显著的激活作用。第22页,共26页。第四节 细胞因子受体及细胞因子生物学活性 细胞因子受体(CKR)是细胞因子结合的蛋白质,一般以跨膜蛋白的形式存在于细胞因子作用的靶细胞膜上,只有表达细胞因子受体的才对细胞因子发生反应。有些细胞因子受体还以可溶性形式存在于体液中,即可溶性细胞因子受体。 细胞因子受体的命名一般以细胞因子为基础,即在细胞因子的具体名称后加“受体(Receptor,R)”,如
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