细胞因子课件

1、第六章 细胞因子（Cytokine，CK）第1页，共26页。第一节 细胞因子的概述一、概念： 细胞因子（CK）是指由免疫细胞（如单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）和某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等）合成和分泌的一类生物活性物质。二、作用方式和作用 细胞因子多属小分子多肽或糖蛋白，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。作为细胞间信号传递分子，主要介导和调节免疫应答及炎症反应、刺激造血功能，并参与组织修复等。第2页，共26页。第二节细胞因子的种类和来源 一、细胞因子的种类 按细胞因子作用的靶细胞不同，可分为巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、靶细胞因子以及其他细胞因

2、子。 按它的主要功能不同可分为：介导天然免疫的细胞因子，即抗感染的细胞因子；调节免疫应答的细胞因子；促炎症细胞因子；抑制炎症的细胞因子；趋化因子；促造血因子。 根据细胞因子的主要来源不同分为：淋巴因子、单核因子、以及其他细胞产生的细胞因子。 第3页，共26页。1.白细胞介素（Interleukin，IL） 白细胞介素是主要在白细胞间起免疫调节作用的细胞因子，根据发现的先后顺序命名为IL-1、IL-2、IL-3等。现已报告29种IL ，其中IL-1又分为IL-1、IL-1 和IL-1ra，共25种分子。表5-1 IL种类和主要功能 名称曾用名 产生细胞 Mr(104) 主要生物学作用 IL-1L

3、AF、BAF、EP 单核细胞、巨噬细胞等1.8 1. APC协同刺激；2.T细胞和B细胞增殖分化和Ig生成；3.炎症和全身反应；4.促造血作用 IL-1ra单核细胞、巨噬细胞 2.5IL-1受体拮抗蛋白，对抗IL-1作用 IL-2 TCGF、KHFTH1细胞、TC细胞，NK细胞 1.6 1.T细胞增殖分化和CK生成；2.增强TC细胞、NK细胞和LAK细胞；3.促进B细胞增殖和Ab生成 第4页，共26页。IL-3 Multi-CSF T细胞 1.5 早期造血祖细胞生长 IL-4 BCGF、BSF-1TH2细胞、肥大细胞 2.01.B细胞增殖；2.IgE表达；3.促肥大细胞增殖；4.抑制TH1细胞

4、；5.增强巨噬细胞、TC细胞功能 IL-5 IgA增强因子、EDF TH2细胞、肥大细胞 4.5 1.诱导IgA合成；2.促Eo细胞增殖、分化 IL-6BCDF、HSF、HPGF、CDF 单核/巨噬细胞、TH2、成纤维细胞2.6 1.促B细胞分化产生Ig；2.促杂交瘤、骨髓瘤生长；3.诱生肝细胞生成急性相蛋白；4.促TC细胞成熟 IL-7 骨髓和胸腺基质 2.5 1.促前B细胞增殖；2.活化T细胞增殖和分化 IL-8NAP-1单核细胞、巨噬细胞等0.8-1.0中性粒细胞趋化因子和Ba细胞趋化因子IL-9培养T细胞1.41.TCGF；2.协同IL-3刺激肥大细胞IL-10CSIF巨噬细胞、TH2

5、细胞、CD8+T细胞、B细胞3.5-4.01.抑制巨噬细胞；2.抑制TH1细胞分泌CK；3.促B细胞增殖和抗体生成；4.促胸腺和肥大细胞增殖第5页，共26页。名称曾用名 产生细胞 Mr(104) 主要生物学作用 IL-11基质细胞2.31.与CSF协同造血作用；2.促B细胞抗体生成IL-12CTMFNKSFB细胞、巨噬细胞、TH2细胞3.5-4.01.协同IL-2促TC、NK和LAK细胞分化；2.诱导TH1细胞，抑制TH2细胞；3.促B细胞Ig产生和类型转换IL-13活化T细胞1.71.抑制巨噬细胞分泌CK；2.促B细胞增殖和表达CD23IL-14活化T细胞1.刺激B细胞增殖；2.抑制丝裂原诱

6、生IgIL-15T细胞等多种细胞1.4-1.5类似IL-2功能：1.刺激T细胞增殖；2.诱导TC细胞、LAK细胞IL-16LCFCD8T细胞1.41. CD4T细胞趋化因子；2.使CD4+T细胞活化IL-17外周血T细胞1.8诱导人成纤维细胞分泌IL-6和IL-8表达ICAM-1IL-18IGIF库否氏细胞等多种细胞1.81.TH1细胞增殖；2.刺激TH1细胞增殖；3.增强NK细胞和FasL的细胞毒作用第6页，共26页。2.干扰素 干扰素（Interferon，IFN）是1957年最早发现的细胞因子，因其能干扰病毒感染复制而得名。根据来源和理化性质，可将INF分为IFN-、IFN-和IFN-

7、三种型别。IFN-/主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，也称为I型干扰素。IFN-主要由活化的T细胞和NK细胞产生，又称II型干扰素。其中I型干扰素抗病毒活性更强，II型干扰素免疫调节功能更强。第7页，共26页。3.肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）因能引起肿瘤坏死而得名。TNF分为TNF-和TNF-，前者主要由活化的单核-巨噬细胞产生，抗原刺激的T细胞、活化的NK细胞和肥大细胞也分泌TNF-。TNF-主要由活化T细胞产生，又称淋巴毒素（Lymphotoin，LT） TNF的最主要功能是参与机体防御反应，是重要的促炎症因子和免疫调节分

8、子。它与败血症休克、发热、多器官功能衰竭、恶病质等严重病理过程有关，而抗肿瘤作用仅是它的功能的一部分。第8页，共26页。4.集落刺激因子 集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF)）是一组促进造血细胞，尤其是造血干细胞增殖、分化和成熟的因子。主要包括单核-巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、单核粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）、红细胞生成素（EP0）等CSF。近年来发现干细胞生成因子（stem cell factor，SCP）、血小板生成素（TPO）以及多能集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）。第9页，共26页。5.生

9、长因子 生长因子（Growth factor，GF）是具有刺激细胞生长作用的细胞因子，包括转化生长因子（TGF-）、表皮生长因子（EGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、血小板衍生的生长因子（PDGP）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、肝细胞生长因子（HGF）、神经生长因子（NGF）等。 多种未以生长因子命名的细胞因子也具有刺激细胞生长的作用，如IL-2是T细胞的生长因子、TNF是成纤维细胞生长因子。有些细胞因子在一定的条件下也可表现对免疫应答的抑制活性，如TGF-可抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的成熟和巨噬细胞的激活。第10页，共26页。6.趋化性细胞因子 趋

10、化性细胞因子一般简称为趋化因子(chemokine)，是一个蛋白质家族。经典的趋化因子是C3a、C5a、白三烯B4、血小板激活因子（PAF）以及细菌代谢产物甲酰甲硫氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸三肽。自1986年发现重要的白细胞趋化因子IL-8以来，目前已发现有19个成员。按半胱氨基酸（C）排列基序（motif），分C-X（任一氨基酸）-C和C-C两大亚族。C-X-C蛋白主要激活中性粒细胞，有中性粒细胞活化因子-1（neutrophil-activating protein 1，NAP-1，即IL-8）、NAP-2、NAP-4、PAF-4等；C-C结构蛋白的主要功能是吸引单核-巨噬细胞，包括巨噬细胞趋

11、化因子-1（MCP-1）、MCP-2、MCP-3等。第11页，共26页。（二）按作用的靶细胞不同分类命名的细胞因子 1. 作用于巨噬细胞的因子，如巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、巨噬细胞活化因子（MAF)、巨噬细胞趋化因子（MCF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。2. 作用于淋巴细胞的因子，如促分裂因子或母细胞生成因子（MF或BF）、淋巴细胞趋化因子（LCF）、淋巴细胞辅助因子（LHF）、淋巴细胞抑制因子（LSF）、转移因子（transfer factor，TF）。第12页，共26页。4. 作用于靶细胞的因子，如淋巴毒素（LT）或细胞毒因子（C

12、F）、肿瘤坏死因子（TNF）、穿孔素（perforins）、干扰素（IFN）。3. 作用于粒细胞的因子，如中性粒细胞趋化因子（neutrophile chemotaetlc factor，NCF）、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF）、嗜酸性粒细胞刺激因子（ESF）、粒细胞集落刺激因子（GCSF）。 5在活体内检出的因子，如皮肤反应因子（SRF）或炎性因子（IF）、巨噬细胞消失因子（MDP）。第13页，共26页。二、细胞因子的来源 动物机体产生细胞因子的细胞种类很多，但可以分为有两类：一是激活的免疫细胞，包括T细胞、B细胞、NK细胞、单核-巨噬细胞、粒细胞和肥大细胞等。另一类为基质细胞，如骨髓和胸腺

13、基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、小胶质细胞。 抗原、有丝分裂原、感染、炎症等多种因素，可刺激上述不同细胞产生细胞因子，各细胞因子之间也可以相互诱生。 第14页，共26页。 TH细胞是产生细胞因子的重要细胞，根据它们分泌细胞因子不同，把TH细胞分为TH0细胞、TH1细胞、TH2细胞3个亚型。 第15页，共26页。 TH0细胞又称静止T细胞，是指未经过抗原或细胞因子作用的CD4+ T细胞，其特点是分泌细胞因子甚广，几乎包含TH1细胞和TH2细胞所分泌的全部。 TH1细胞分泌IL-2、IFN-和TNF-与TDTH细胞，Tc细胞增殖、分化、成熟有关，因此TH1细胞可促进细胞介导的免疫应答

14、。 TH2细胞分泌的细胞因子与B细胞增殖、分化和成熟（IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12）和促抗体生成（特别是IL-4与IgE生成）有关，故可增强抗体介导的体液免疫应答。 由于TH1和TH2细胞所分泌的细胞因子之间有相互抑制的作用，故细胞免疫应答和体液免疫应答是分离的，并不平行，即免疫偏离现象（immune deviation）。第16页，共26页。第三节 细胞因子的共同特性 细胞因子一般是分子质量为560ku的多肽或糖蛋白，其成熟分泌型分子所含氨基酸多在200个以内。绝大多数细胞因子的氨基酸序列无明显同源性。多数细胞因子以单体形式存在，少数细胞因子如IL-5、IL-12、M

15、-CSF、TGF-，TNF呈三聚体。 细胞因子的种类很多，每种细胞因子都有各自独特的分子结构、理化特性及生物学功能，但它们也具有共同特点，主要表现在以下方面。 一、理化特性 第17页，共26页。二、分泌特点 1、多细胞来源：一种细胞因子可由不同类型细胞产生，如IL-1可由单核/巨噬细胞，内皮细胞、B细胞、成纤维细胞、表皮细胞等产生；而一种细胞也可产生多种细胞因子，如活化的T细胞可产生IL-26、IL-9、IL-10、IL-13、IFN-、TGF-、GM-CSF等。2、短暂的自限性分泌：细胞因子一般无前体状态的储存。当细胞因子产生细胞受刺激后，启动细胞因子基因转录。这一过程通常十分短暂，而且细胞

16、因子的mRNA极易降解，故细胞因子的合成具有自限性。第18页，共26页。3、自分泌与旁分泌特点：多数细胞因子以自分泌、旁分泌形式发挥效应，即主要作用于产生细胞本身和（或）邻近细胞，即在局部发挥效应。少数细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-等）在一定条件下，也可以内分泌形式作用于远端靶细胞，介导全身性反应。第19页，共26页。三、生物学作用特性 1、细胞因子通过细胞因子受体发挥效应 细胞因子必须与靶细胞表面特异性受体结合才能发挥其生物学效应。细胞因子受体-细胞因子的亲和力远高于抗原-抗体或MHC-抗原多肽的亲和力，故极微量细胞因子（pmo1/L水平）即可发挥明显的生物学效应。2、生物学作用的

17、多样性 细胞因子可介导和调节免疫应答、炎症反应，也可作为生长因子，促进靶细胞增生和分化、并刺激造血和促进组织修复等。第20页，共26页。 3、生物学效应的复杂性（1）一种细胞因子可作用于多种不同类型的靶细胞，而多种细胞因子也可作用于同一种靶细胞。（2）同一种细胞因子对不同靶细胞显示不同效应：如TNF-对一些等细胞株呈现细胞毒性效应，而对某些纤维母细胞系则可促进其分裂及增生。（3）不同细胞因子可具有某些相同的生物学效应：如IL-2、IL-4、IL-9均可维持和促进T细胞的增生。（4）一种细胞因子的某些效应可同时出现，而另一些效应则在不同时相出现。（5）生物学作用的两面性表现为：适量细胞因子具有生

18、理性调节作用，过量细胞因子则可能损伤机体。第21页，共26页。四、细胞因子的网络性 细胞因子的产生、生物学作用、受体表达、相互调节等均具有网络特点，具体表现在以下方面： 1、细胞因子间可相互诱生：如IL-1能诱生IFN-/、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8等多种细胞因子，由此形成一种级联反应，表现正向或负向调节效应。 2、细胞因子受体表达的调节：如IL-1、IL-5、IL-6、IL-11、IL-7、TNF等均能促进IL-2受体的表达；IL-1能降低TNF受体密度；多数细胞因子对自身受体的表达呈负调节，对其他细胞因子受体表达呈正调节。 3、细胞因子间生物学活性的相互影响：某些细胞因子对特定生物学效应显示协同作用，如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、TNF等协同促进活化的B细胞增生；低浓度IFN-或TNF单独应用不能激活巨噬细胞，联合使用有显著的激活作用。第22页，共26页。第四节 细胞因子受体及细胞因子生物学活性 细胞因子受体（CKR）是细胞因子结合的蛋白质，一般以跨膜蛋白的形式存在于细胞因子作用的靶细胞膜上，只有表达细胞因子受体的才对细胞因子发生反应。有些细胞因子受体还以可溶性形式存在于体液中，即可溶性细胞因子受体。 细胞因子受体的命名一般以细胞因子为基础，即在细胞因子的具体名称后加“受体（Receptor，R）”，如