流化床微丸包衣工艺和高剪切制粒工艺

1、同写意论坛第44期活动无锡 2016.5.11-13仿制药开发与一致性评价一关键制剂技术与BE试验陈挺PPT分享流化床激丸包衣工艺和高剪切制粒工艺的关键因素和工艺放大免资声明此报告PPT所呈现内容仅为报告人观点，不代表同写意新药英才俱乐部秘书处、理事会，及同写意会员，且与报告人受聘及所属单位无关。此报告PPT及相关材料属于报告人个人知识产权，受版权相关法律保护，唯报告人对所有材料保留权利。未经许可，不滑使用。cO2同有意May16论坛第44期活动流化床微丸包衣工艺和高剪切制粒工艺的关键因素和工艺放大陈挺上海智同医药科技有限公司无窸灵山波亨蜜多201年5月工艺研究的重要性研发阶段：以QbD的思路

2、进行产品开发QTPPH CMARisk1j Assessment |r处方研究irrrnAssessment j处方1 Riskj Assessment工艺研究Risk 1Assessment JrnDoE方法Scale UpCQATargetProduct生产阶段：以稳健的工艺保证产品质量耳意论坛第44期活动一、流化床微丸包衣工艺:.关键设备参数.关键工艺参数.工艺放大二、高剪切湿法制粒工艺:.关键工艺参数.工艺放大.制粒终点的控制S.1论坛第44期活动Topic1：流化床微丸包衣:底喷包衣工艺（Wurster）下降床上升床；下降床论坛第44期活动下降床 上升床(Down bed)(Up b

3、ed)原意烹论坛第胡雌届吸第直的气温打布板根据微丸和包衣材料性质选择下降床不同开孔率的气流分布板类型气流分布板类型所适合的物料粒径范围：0.10-0.25mm0.25-0.75mm0.75-3.0mm3.0-10.0mm意7”，9底喷）论坛第44期活动中试型/生产型Schlick HS高速喷枪（18” , 24” , 32 , 46” 底喷）实验型Schlick970喷枪实验型Schlick940喷枪（12”底喷）喷枪的雾化能力主要取决于喷枪的耗气量，选择相同雾化压力下耗气量比较大的喷枪以提高喷液效率压缩空气消耗量雾化液滴大小正式包衣操作之前，喷枪的喷液测试很重要！喷枪的喷液状态应均匀连gO2

4、续，不应有明显脉冲现象，如有脉冲现象，应检查喷枪和管路气密性。S3.M论坛第44期活动尼龙网罩，用于包衣工艺聚酯过滤袋，用于制粒工艺2.关键工艺参数：1）微丸流化状态影响微丸流化状态的因素：气流分布板类型进风风量Wurster柱高度对于包衣材料具有较强粘性或温度敏感性，微丸应保持较强的流化状态案例：流化状态对奥美拉理肠溶微丸包衣均匀性的影响未均匀包衣的肠溶微丸，O.1N HCI x 2 h耐酸力： 10 %均匀包衣的肠溶微丸，O.1N HCI x 2 h耐酸力：2%1）气流分布板B型）C型2）提高进风风量提高下降床区域的微丸流化程度2.关键工艺参数：Wurster柱高度对微丸流化状态的影响下降

5、床；上升床：下降床Ittthtttttttthtl下降床，上升床：下降床微丸包衣的Wurste也高度：实验型1525mm；生产型3060mm同写意论坛第44期活动50403020100-10Qrelativehumidity%物料温度120出风相对湿度8020watercontentxgwater/kgdryair利用莫里尔熠湿图建立工艺参数之间的关系干燥效率（进风温度、湿度）203040505040 玉20100-10进风条件:A力10,40%RH:x=3g水/kg空气AB加热至55V,3.5%RHx=3g水/kg空气包衣喷液至：出风相对湿度为45%RHBC物料温度=30 x=13g水/kg

6、空气喷液速率：133=10g水/kg空气口稳定的包衣工艺watercontentx0gwater/kgdryaira relative humidity %注意：后液齿率不应过快!6 B50403014023120A100-1020304050U。nlsdE一8020喷液速率受限于干燥效率、喷枪雾化能力和包衣液粘性如果喷速过快,案例中物料温度：23出风相对湿度：80%微丸可能因过湿而粘连water content xg water / kg dry air，环境湿度对包衣工艺的影响：环境高湿度（夏季）的影响：干燥能力降低，喷液速率减慢，特别是水性包衣水溶性药物在功能性包衣过程中可能迁移而使释放

7、变快水分散体型的包衣膜中残留水分可能导致衣膜老化现象环境低湿度（冬季）的影响:包衣过程的静电问题衣膜致密性可能变差同写意论坛第44期活动2.关键工艺参数：进风湿度控制（除湿+加湿）J底喷型号118”啧枪型号Schilick970SchlickHS啧液速度30g/min186g/min放大倍数6.2倍喷枪耗气量8m3/hr50mVhr雾化压力1.5bar2.5bar970series940series*HSseries937series4klalvemNozzleinTraversingMechanism41-1-HcNcLaserSuctionBoxc-uy川2Ac-dsSpraypressu

8、rebar【Erl】u.tfs考-dopCHUE1.尽量保持一致的设备参数和工艺参数:气流分布板类型进风温度、进风湿度物料温度雾化包衣液滴大小：通过调节雾化压力实现2.需要放大的工艺参数：批量：放大倍数根据底喷装置的有效工作容积确定进风风量：放大倍数等同于气流分布板面积的倍数、喷液速率：放大倍数等同于干燥能力（进风风量）放大倍数埼凄意论坛第44期活动雾化压力：保持雾化液滴大小相似案例：水溶性药物缓释微丸，采用乙基纤维素水分散体Surelease包衣实验设备中试设备生产设备WursterT1832有效工作容积5.4升102升417升批量3kg40kg200kg气流分布板B型B+H型B+H型Wur

9、ster柱直径89mm219mm219mm喷枪数量1个1个3个喷枪类型Schlick970SchlickHSSchlickHS9。喷嘴尺寸1.0mm1.5mm1.5mm同写意论坛第44期活动放大倍数放大倍数=6.2=3.3进风风量(m3/h)1509303070进风温度()606060进风露点()101010喷液速率(g/min)30186614雾化压力(bar)1.52.52.5Wurster柱高度(mm)204545物料温度(C)383818气流分布板面积(m2)I0.151 625 2O.r38药物释放曲线Time/hr1101009080706050403020100载药微丸性质稳定，

10、具有恒定的比表面积，包衣液性质稳定。深刻理解关键设备参数、工艺参数对产品质量的影响。微丸在包衣区域具有足够的密集程度；微丸在下降床区域具有良好流化状态，没有任何死角；进风气流的干燥能力恒定，不受环境湿度的影响；喷枪雾化状态良好，雾化液滴大小基本恒定。采用DoE试验优化工艺，获得合理、稳定的控制策略。掌握底喷包衣工艺放大的规律，以获得良好的工艺放大结果。同写意论坛第44期活动水平传输流程垂直传输流程1干燥.溶媒蒸发形成固桥（固桥主要由粘合剂聚合物所形成）i?ssIo同写意论坛第44期活动UMigxirvi.coni1.湿法制粒的颗粒成型机制：湿颗粒液体饱和度是影响颗粒性质关键因素湿颗粒的液体饱和

11、度（S）:湿颗粒中液体所填充的孔隙体积占颗粒总孔隙体积的比例液体饱和度（S）取决于液体用量和颗粒孔隙率_/（I-e）H：液体粘合剂和固体颗粒重置之比（表现为粘合剂用）S=-iP：颗粒内孔隙率P：颗粒密度S25%,钟摆状态（不稳定），母核形成b）25%S80%,索带状态（稳定），题粒成型c） 80% S 100%,液滴状态同写意论坛第44期活动cccooocOCrCXMjA液体饱和度增加，颗粒粒径增大、孔隙率减小25%S1（稳定状态）（液滴状态）K.Terashitaec.al.;Chem.PharmBull.38(7),1977-1982(1990)湿颗粒的含水量和颗粒紧实程度需要进行优化，以

12、获得合理的湿颗粒液体饱和度同写意论坛第44期活动功耗曲线：加液-搅拌桨功耗之间的关系Formulation:10%(w/w)cornstarch,86%(w/w)lactose,4%PVRGranulatingliquidI%orkg)ortime(tS2-S3,液桥形成，母核形成同写意论坛第44期活动S3-S4,颗粒成型，制粒终点的可行区间s4-s5,过度制粒，颗粒粘连成球S5以上，过多液体，固体物料形成浆液工艺参数批/填充水平液体用粘合剂温度粘合剂加入方式粘合剂加入速度搅拌桨转速切割刀转速制粒时间终点扭矩/功率同写意论坛第44期活动质量属性颗粒粒径颗粒堆密度、振实密度颗粒孔隙率片剂硬度、脆

13、碎度片剂崩解度片剂溶出度颗粒状态液体饱和度颗粒性质工艺调整策略制粒不充分低粒径大小紧实程度小液体用量搅拌桨转速制粒时间增加制粒充分中粒径大小紧实程度适中液体用量搅拌桨转速制粒时间适合过度制粒高粒径大小紧实程度大液体用量搅拌桨转速制粒时间降低募熏论坛第篇嬴艺参数的合理优化对颗粒性质非常重要制粒不充分状态过度制粒状态从搅拌桨的负载大小可以获取制粒状态的信息同W意论坛第44期活动扭矩功耗同写意论坛第44期活动.制粒设备形状和搅拌桨形状相似几何相似原则.小规模和放大规模的填充体积比相同批量放大倍数=设备容积放大倍数.粘合剂的加液时间相同加液速率放大倍数=批量的放大倍数.粘合剂（介质）的液体量工艺放大中

14、可能需要调整5.制粒时间（粘合剂加液后）原则上工艺放大中保持不变同写意论坛第44期活动 大生产制粒时间可以固定（适用于制粒终点窗口较宽的处方），也可以不固定（以扭矩或功耗确定制粒终点）Froude常数计算公式：Fr=；72尸/g：搅拌桨转速：搅拌桨半径根据Froude常数相似原则,工艺放大的搅拌桨转速计算:77：搅拌桨转速d:搅拌桨直径举例：GlattVG制粒机的转速放大型号搅拌桨直径转速（举例）VG25392mm150rpmVG50492mm134rpmVG100640mm117rpmVG200788mm106rpmVG400988mm94rpmVG6001134mm88rpmVG80012

15、34mm84rpmVG12001480mm77rpm同写意论坛第44期活动Froude常数匹配原则：同一品牌设备之间Froude常数匹配原则：不同品牌设备之间Fig.3-2Froudenumberrangesincomparisonwithanyhighshearmixerofdifferentmanufacturer优化制粒终点的必要性：-提高工艺的耐受性：减小起始物料因素（如粒径、密度、水分）所导致的批间差异-终点窗口窄的处方：制粒过程中颗粒性质变化很快，单纯控制制粒时间可能无法满足要求，需要通过优化的制粒终点避免过度制粒制粒终点控制的方法：制粒时间搅拌桨负载（扭矩、功耗）搅拌桨负载+制粒时间终点选择应基于对整体工艺的考虑，以获得的颗粒质量能够稳定满足下游9,工艺要求为准，并可形成自动化生产工艺同写意论坛第44期活动.制粒终点窗口较宽的产品粘合剂停止加入后，制粒过程搅拌浆的扭矩增长缓慢，可见类似平台期常见于处方中含微晶纤维素等具有较强吸水能力的辅料，制粒终点范围较宽ITV1-： (niin)1012.制粒终点窗口较窄的产品粘合剂停止加入后，制粒过程搅拌桨扭矩持续升高，无平台期常见于含有较多水溶性成分或无机盐的处方，同时处方中缺少具有吸水/保水能力的辅料颗粒性质