第三十八章郧阳医学院

1、第三十九章 -内酰胺类抗生素 使用教材(jioci)：杨宝峰主编药理学 （六版）(人卫版) 1共六十页目的(md)要求：掌握青霉素的抗菌作用、适应症，不良反应及其防治掌握半合成(hchng)青霉素的特点掌握各代头孢菌素类药物的特点了解其它内酰胺类抗生素2共六十页-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics） 系指化构中具有-内酰胺环的一大类抗生素， 临床(ln chun)最为常用的药物是：青霉素类头孢菌素类3共六十页一、-内酰胺类抗生素的共性(gngxng) 1. 化学结构(jigu)相似：CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26 APA酰胺酶作用点青霉素酶作

2、用点B A1234头孢菌素的基本结构: 7-氨基头孢烷酸 青霉素类的基本结构: 6-氨基青酶烷酸4共六十页一、-内酰胺类抗生素的共性(gngxng)2. 有交叉(jioch)过敏反应 完全交叉过敏天然青霉素半合成青霉素头孢菌素类部分交叉过敏部分交叉过敏5共六十页-内酰胺类（-lactams）分 类分五大类6共六十页（一）青霉素类：（按抗菌谱和耐药性分五类）1.窄谱：青霉素G、青霉素V2.耐酶青霉素类: 甲氧西林 氯唑西林 氟氯西林 双氯西林3.广谱(un p)青霉素类： 氨苄西林 阿莫西林4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类： 羧苄西林 哌拉西林5.抗G-菌青霉素类：美西林、匹美西林7共六十页（二）

3、头孢菌素类（按抗菌谱、耐药性和肾毒性(d xn)分四代）第一代：头孢氨苄、头孢拉定第二代：头孢呋辛、头孢克洛第三代：头孢哌酮、头孢噻肟第三代：头孢匹罗、头孢吡肟8共六十页（三）其他-内酰胺类： 碳青霉烯类 （亚胺培南等） 头霉素类 （头孢西丁等） 单环-内酰胺类（氨曲南等） 氧头孢烯类（拉氧头孢等）（四）-内酰胺酶抑制药 （棒酸、舒巴坦等）（五） -内酰胺类的复方(ffng)制剂9共六十页第一节 抗菌作用(zuyng)机制、细菌的耐药性一、抗菌作用机制1.作用于青霉素结合蛋白（PBPs，粘肽合成酶）抑制其活性阻碍细菌(xjn)细胞壁粘肽的合成细胞壁缺损外环境水分渗入菌体膨胀裂解而死亡属繁殖期杀

4、菌药2.触发细菌自溶酶（lytic enzyme）活性10共六十页大肠杆菌(d chn n jn)PBPs的酶功能及与其结合的抗生素的作用 11共六十页二、细菌(xjn)的耐药性 （一）产生水解酶 即-内酰胺酶（ - lactamase） 1940年发现至今已达200多种 目前对-内酰胺酶的分类是以酶作用底物(d w)不同、是否被酶抑制剂所抑制分为4大类11小类，简称BJM分类法12共六十页（二）酶与抗生素牢固(log)结合 如广谱青霉素类和二、三代头孢菌素(tu bo jn s) 又称“陷阱机制”或“牵制机制”（trapping mechanism）13共六十页（三）PBPs的组成(z ch

5、n)和功能变化 如 MRSA可产生一种新的PBP2 降低亲和力 （四）改变菌膜通透性 （五）增强药物(yow)外排 （六）缺少自溶酶（autolysins)： 如金葡菌14共六十页第二节 青霉素类抗生素 基本结构 母核：6-氨基青霉烷酸（ 6-APA） A环（噻唑(sizu)环） 侧链R-CO-组成 B环（内酰胺环）15共六十页一、天然(tinrn)青霉素青霉素（penicillin）（苄青霉素，benzylpenicillin，青霉素G，penicillin G）【来源(liyun)及化学】1928年Fleming （弗萊明）在伦敦圣玛丽医院发现1940年Flory（弗洛里）和chain（钱

6、恩）成功制成第一个抗生素有机酸16共六十页17共六十页剂量单位用国际单位U表示(biosh)，理论效价： 青霉素G钠1670U1mg 青霉素G钾1598U1mg 其他青霉素均以mg为单位18共六十页【药动学特点(tdin)】1. 不耐酸，p.o吸收(xshu)差，i.m0.5h 达Cmax2.主分布于细胞外液（脂溶性低），脑膜炎时较易入脑脊液，达有效浓度3.几乎全部以原形经尿排（主为肾小管分泌，丙磺舒可与其竞争）t1/20.51h ，维持46h，无尿患者可延长达10h19共六十页延长青霉素的作用(zuyng)时间：1.长效青霉素：普鲁卡因(p l k yn)青霉素（procaine benzy

7、lpenicillin，双效西林)： 一次i.m 80万U后，作用可维持24苄星青霉素（banzathine penicillin G；长效西林，bicillin）： 一次i.m 120万U，作用可维持15d2.青霉素与丙磺舒伍用 20共六十页【抗菌谱与临床(ln chun)应用】1. G+球菌(qijn)感染2. G+杆菌感染：与抗毒素伍用 3. G-球菌感染4. 螺旋体感染5. 放线菌病21共六十页【不良反应】1.变态反应：最严重过敏性休克防治措施： 详细(xingx)询问过敏史 皮试 急救过敏性休克：首选AD2.赫氏反应（Herxheimer reaction）22共六十页剂量过大或i.

8、v.gtt过快直接刺激大脑皮层鞘内注射脑脊液药物浓度10mg/L 脑膜或神经刺激症状，如腱反射增强、肌肉(jru)痉挛、抽搐、甚至昏迷或死亡，称青霉素脑病 i.m局部疼痛、周围神经炎大剂量钾盐和钠盐i.v.gtt.水电解质紊乱高钾血症或高钠血症，甚至心功能抑制二重感染3.其他(qt)不良反应：23共六十页青霉素的特点(tdin)快速杀菌对增殖期细菌作用(zuyng)强 对静止期细菌作用弱对G+球菌作用强 对G杆菌作用弱毒性小24共六十页青霉素的优、缺点(qudin)优 点 缺 点 杀菌(sh jn)力强 不耐酸 毒性低 不耐酶 价格低廉 抗菌谱窄 使用方便 易致过敏反应25共六十页二、半合成(

9、hchng)青霉素 根据(gnj)其不同特点分类： （一）耐酸青霉素 （二）耐酶青霉素 （三）广谱青霉素 （四）抗铜绿假单孢菌青霉素 （五）抗G-菌青霉素26共六十页（一）耐酸(nai sun)青霉素类 属苯氧青霉素（pheneoxylpenicillins） 包括(boku)青霉素、非奈西林、丙匹西林等青霉素（Penicillin , phenoxymethylpenecillin, 苯氧甲青霉素）27共六十页青霉素特点(tdin)1. 耐酸可p.o 2. 其抗菌谱与青霉素相同 但抗菌活性较弱3. 不耐酶，对大多数金葡菌无效4. 临床主要用于轻度感染 不宜(by)用于严重感染28共六十页（二

10、）耐酶青霉素类甲氧西林（methicillin，新青）特点：1.第一个耐酶青霉素，对-内酰胺酶稳定(wndng) 但金葡菌对其可显示出特殊耐药，此类菌株对所有-内酰胺类抗生素产生耐药，故称耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）29共六十页MRSA产生一种高分子量、低亲和力的PBP （PBP-2a）此类耐药菌感染可选用万古霉素或万古霉素利福平2.其不耐酸(nai sun)，只能i.m或i.v 3.临床主要用于产青霉素酶的金葡菌感染耐药机制(jzh)：30共六十页异恶唑类青霉素（isoxazolyl penicillins）包括(boku): 苯唑西林（oxacillin, 苯唑青霉素，新青） 萘夫西林（

11、nafcillin，新青） 氯唑西林（cloxacillin, 邻氯青霉素） 双氯西林（dicloxacillin） 氟氯西林（flucloxacillin）等31共六十页1.耐酸，可p.o2.耐酶，但抗菌活性不及青霉素G，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染3.各药吸收及对耐药金葡菌的作用强度(qingd)依次为： 双氯西林氟氯西林、氯唑西林苯唑西林 对严重金葡菌感染宜注射给药共同(gngtng)特点：32共六十页（三）广谱(un p)青霉素类 主要(zhyo)包括氨基青霉素类。共同特点： 耐酸可p.o 对G+菌和G-菌均有杀菌作用 不耐酶，对耐药金葡菌感染无效33共六十页氨苄西林（ampicil

12、lin,氨苄青霉素）主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道感染、伤寒及副伤寒，单核细胞增多(zn du)性李斯特菌引起的脑膜炎等 嗜氧性G杆菌(gnjn)34共六十页 阿莫西林（amoxycillin, 羟氨苄青霉素）1. 似氨苄西林，杀菌作用较迅速且强2. p.o血药浓度约为p.o同量氨苄西林的2.5倍3.主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、胆道感染、伤寒， 也可用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡病的治疗 本品与氟氯西林(x ln)（biflocin,新灭菌）合用效果好，适应范围广35共六十页本类药供p.o和注射(zhsh)的还有：海他西林(x ln)（hetacillin,phenazacillin,

13、缩酮青霉素）美坦西林（metampicillin)供p.o的还有：酞氨西林（talampicillin)匹氨西林（Pivampicilin，吡氨青霉素）巴氨西林（bacampicillin）等36共六十页（四）抗铜绿(tngl)假单孢菌广谱青霉素类 药物包括(boku)： 羧苄青霉素类：羧苄西林（carbenicillin） 替卡西林（ticarcillin） 磺基青霉素：磺苄西林（ sulbenicillin） 脲基青霉素类：呋苄西林 （furbenicillin） 阿洛西林（azlocillin） 美洛西林（mezlocillin） 哌拉西林 （piperacillin） 阿帕西林（apa

14、lcillin）37共六十页特点(tdin)：广谱，对多数G+菌和G菌有较好的作用 特别对铜绿假单孢菌有显著的抗菌活性 主要用于铜绿假单孢菌感染(gnrn)不耐酸，仅能注射给药38共六十页（五）主要(zhyo)作用于G杆菌的青霉素类药物包括(boku)：美西林（mecillinam, 氮卓咪青霉素）匹美西林（pivmecillinam, 氮卓咪青霉素双酯） 匹美西林在体内水解为美西林而发挥抗菌作用替莫西林（temocillin) 39共六十页特点：抑菌药1.对G杆菌作用较强，但对铜绿(tngl)假单孢菌无效，对G+菌作用弱。美西林对大肠杆菌的作用较氨苄西林强数十倍2.主要用于大肠杆菌和敏感菌所

15、致的尿路感染用于败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染治疗时，宜与氨苄西林、替卡西林、头孢西丁等伍用40共六十页表1 青霉素类抗生素的比较(bjio)天然(tinrn)青霉素半合成青霉素耐酶广谱抗绿脓广谱抗G-杆菌G+菌+G-球菌+-+ (绿脓-)-G-杆菌+ (绿脓+)+ (绿脓-)用途药物耐PG的金葡菌感染G-杆菌感染绿脓等G-杆菌感染G-杆菌感染PG苯唑西林氨苄西林羧苄西林美西林41共六十页第二节 头孢菌素(tu bo jn s)类抗生素 优点(yudin)：抗菌谱广杀菌力强对-内酰胺酶稳定过敏反应发生率较青霉素类低毒性较小42共六十页药 物 分 类第一代头孢菌素(tu bo jn s)类 头孢

16、氨苄（cefalexin）头孢唑啉(cefazolin) 第二代头孢菌素类 头孢呋辛(cefuroxime) 头孢孟多(cefamandole)第三代头孢菌素类 头孢噻肟（cefotaxime）头孢哌酮（cefoperazone） 头孢曲松(ceftriaxone) 头孢他定(ceftazidime）第四代头孢菌素类头孢吡罗(cefpirome) 头孢利定(cefelidin) 头孢吡肟(cefepime)43共六十页 头孢菌素类作用(zuyng)比较表分代代表性药物抗菌活性对内酰胺酶稳定性G+菌G菌金葡菌G杆菌第一代头孢唑啉第二代头孢呋辛第三代头孢噻肟第四代头孢匹罗44共六十页表2 头孢菌素

17、类抗生素的特点(tdin)比较药理学特性(txng)第一代第二代第三代第四代G+菌+G-菌+G-杆菌+血浆半衰期肾毒性程度脑脊液药物浓度对-内酰胺酶稳定性金葡菌+-45共六十页临床(ln chun)主要用途第一代：耐药金葡菌感染和其他敏感菌所致轻、中度呼吸道、尿道、皮肤软组织感染第二代：肺炎(fiyn)、胆道、尿路感染，菌血症等第三代：尿路感染以及可危及生命的肺炎、败血症、脑膜炎等严重尿路感染，能有效控制严重的铜绿假单孢菌感染第四代：对第三代耐药的各种细菌感染46共六十页【体内(t ni)过程】部分药p.o有效，多需注射给药吸收分布良好，穿透力强头孢哌酮在胆汁中浓度较高，主经胆汁排泄(pixi

18、)，其他主经肾排t1/2较短：多为12h 最长8h （头孢曲松）47共六十页不 良 反 应1.过敏反应：似青霉素，偶见过敏性休克， 与青霉素有交叉过敏2.肾毒性：第一代最重，忌与氨基苷类合用3.低凝血酶原血症或血小板减少严重出血 用V.K和新鲜血浆治疗4.二重感染：二、三代药偶致肠球菌、 绿脓杆菌(l nn n jn)和念珠菌的增殖现象5.CNS反应：大剂量48共六十页6.双硫仑（disulfiram,双硫醒，戒酒(ji ji)硫）样反应：头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等有与戒酒硫相似的化构（其含甲硫四唑侧链，与双硫仑结构相似），对乙醇耐受力抑制乙醛脱氢酶血中乙醛积聚醉酒样症状如恶心、呕吐等，发

19、生(fshng)于用药72h后服药期间和停药3天内应忌酒49共六十页第四节 其他(qt)-内酰胺类抗生素50共六十页一、碳青霉烯类（carbopenems）特点：高效、广谱、耐酶 亚胺培南（imipenem，亚胺硫霉素）1. 在体内被脱氢(tu qn)肽酶水解失活，与脱氢(tu qn)肽酶抑制剂西司他丁（cilastatin）1:1配伍的制剂，称泰能（tienam，泰宁）i.v.gtt51共六十页2. 对多重耐药或产-内酰胺酶菌株有效3. 主要用于G+、G需氧菌和厌氧菌，及MRSA所致各种严重(ynzhng)感染另有：美罗培南（meropenem） 帕尼培南（panipenem）52共六十页二

20、、头霉素类（cephamycins ）1.代表(dibio)药：头孢西丁cefoxitin2.与二代相似，对厌氧菌有高效。对耐青霉素金葡菌及对头孢菌素耐药菌有较强活性3. 用于治疗有需氧菌和厌氧菌引起的盆腔、腹腔及妇科的混合感染另有：头孢美唑（cefmetazole）、头孢替坦（ cefotetan）、头孢拉宗（cefbuperazone）等53共六十页三、单环-内酰胺类氨曲南（aztreonam） 人工合成的第一个单环-内酰胺类1. 对G菌抗菌作用强大 对G+菌、厌氧菌作用弱2. 特点：耐酶、低毒，可作氨基苷类替代(tdi)药3. 与-内酰胺类无交叉过敏，可用于青霉素过敏的患者另有：卡芦莫南（carumonam)54共六十页四、氧头孢烯类拉氧头孢（latamoxef）又名羟羧氧酰胺菌素（moxalactam）1.特点： 抗菌谱广、抗菌作用强，似三代头孢类 对-内酰胺酶极稳定2. 可使凝血酶原或BPC功能障碍出血，严重