药代动力学计算软件演示课件

1、2、药代动力学计算软件演示郑青山2022/7/29药代动力学计算软件演示郑青山概念药代动力学（PK） 药效动力学（PD） PK/PD治疗剂量途径 血浆浓度效应作用部位2药代动力学计算软件演示郑青山PK基础 定义药物代谢动力学=药物在体内发生了什么3药代动力学计算软件演示郑青山PK基础 定义 吸 收 分 布 消 除 Resorption=Absorption + first pass effect4药代动力学计算软件演示郑青山PK基础 吸收 吸收 = 药物从给药部位转移 到附近的组织5药代动力学计算软件演示郑青山PK基础 吸收 口服进入 剂量例如：药物S已不是吸收的问题了肠壁肠腔体循体吸收代谢代

2、谢测量部位粪便小肠肝首过效应（两部分）6药代动力学计算软件演示郑青山PK基础 吸 收 分 布 消 除 7药代动力学计算软件演示郑青山PK基础 分布蛋白结合 f (u) =1n P1+K+DP：蛋白浓度n ： 固定作用部位的数量K：亲和常数D：药物浓度1.00.80.60.40.2010-60.2510-52.510-42510-325010-22500药物浓度a-酸性糖蛋白白蛋白碱性药物酸性药物相比于白蛋白， a-酸性糖蛋白更容易被饱和8药代动力学计算软件演示郑青山PK基础 吸 收 分 布 消 除 9药代动力学计算软件演示郑青山PK基础 消除代谢吸收和分布相代谢例：CYP酶微粒体相代谢例：磺基

3、转移酶胞浆排泄10药代动力学计算软件演示郑青山代谢PK基础 消除化合物 相代谢产物 相 代谢产物活动 酶酶毒 性11药代动力学计算软件演示郑青山PK基础 消除代谢 肝代谢，还有肠、肺、血液 代谢 = 酶类 抑制、诱导、互动 基因、年龄、环境的影响 区域内和区域间的个别差异性 P450所涉及的药物代谢%CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同诱导可能不同12药代动力学计算软件演示郑青山PK基础 消除肠肝循环肝胆汁肠药物和代谢物的消除13药代动力学计算软件演示郑青山尿排泄的机制 4. 肾小球过滤 + 分泌物

4、+ 重吸收PK基础 消除0CLR625ml/min 在pH = 6环境下非离子化的亲脂性化合物14药代动力学计算软件演示郑青山PK基础 参数不同剂型采用不同的给药途径血液样品尿，粪便，胆汁15药代动力学计算软件演示郑青山PK基础 参数Cmax浓度吸收（主要的）分布消除时间Resorption16药代动力学计算软件演示郑青山PK基础 参数浓度CiCi/2t 1/2分布 + 消除纯粹消除时间17药代动力学计算软件演示郑青山PK基础 参数浓度AUC=曲线下面积= 药物暴露的评估时间18药代动力学计算软件演示郑青山I期临床药代动力学研究的方案设计SFDA指导原则根据药物的特点设计研究19药代动力学计算

5、软件演示郑青山制定I期临床研究方案经常遇到的问题如何确定起始剂量如何进行剂量分组如何确定最大耐受剂量为什么要进行单剂给药的药代动力学研究为什么要进行多剂给药的药代动力学研究是否需要进行特殊人群的药代动力学研究是否需要进行代谢产物的药代动力学研究20药代动力学计算软件演示郑青山 起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的 剂量no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)换算成人体剂量后的一个分量（e.g.,half log or less）。制定I期临床研究方案经常遇到的问题21药代动力学计算软件演示郑青山确定起始剂量的原则：安全、科学确定起始剂量参考的文献：G

6、uidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER)I期研究起始剂量的确定FDA 对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED (human equivalent dose)的概念，从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。 22药代动力学计算软件演示郑青山Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Sta

7、rting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) July 2005 Pharmacology and ToxicologyI期研究起始剂量的确定23药代动力学计算软件演示郑青山动物品种小鼠b大鼠b比格犬b成人b标准体重/kg0.020.15

8、10.060.0表面积/m20.00660.0250.51.62体重系数0.08980.08860.10770.1057系数S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量为：Db= Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。 Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1 , Rab是换算系数）举

9、例：I期研究的起始剂量确定引自：24药代动力学计算软件演示郑青山举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布25药代动力学计算软件演示郑青山举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定对于细胞毒类药物，I期临床试验

10、的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布26药代动力学计算软件演示郑青山举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反应的剂量）的1/5，或者更高。若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计

11、国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布27药代动力学计算软件演示郑青山举例：抗肿瘤药的剂量递增耐受性试验：剂量间隔可先大后小举例：改良Fibonacci 固定百分数递增法，即确定初试剂量后，第二剂量应比第一剂量多一倍；第三剂量比第二剂量多67%；第四剂量比第三剂量多50%；第五剂量比第四剂量多40%；以后的各级均应比上一级多33%。对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡。 抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布28药代动力学计算软件演示郑青山举例：抗肿瘤

12、药的剂量递增有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布29药代动力学计算软件演示郑青山I期研究方案的设计问题 如何确定最大耐受剂量？ 遇到不良事件是否立刻停止试验？ 已达到方案预先设计的最大耐受剂量是否停止试验？ 毒性分级表（轻、中、重、危及生命）常见的问题是：剂量间隔过大导致安全

13、性问题或I期试验未达到最大耐受剂量，限制了II期临床试验的剂量范围，未能达到有效剂量。推荐使用毒性分级表30药代动力学计算软件演示郑青山Guidance for IndustryToxicity Grading Scale for HealthyAdult and Adolescent VolunteersEnrolled in Preventive VaccineClinical TrialsU.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Biologics Evaluati

14、on and ResearchApril 200531药代动力学计算软件演示郑青山Mild (Grade 1)Moderate(Grade 2)Severe (Grade 3)Potentially LifeThreatening(Grade 4)ALP1.1-2.0 x ULN2.1-3.0 x ULN 3.0-10 x ULN 10 x ULNALT, AST1.1-2.5 x ULN2.6-5.0 x ULN5.1-10 x ULN 10 x ULNBilirubin*1.1-1.25 x ULN1.26-1.5 x ULN1.51-1.75 x ULN 1.75 x ULN*when

15、accompanied by any increase in Liver Function Test举例：FDA毒性分级表32药代动力学计算软件演示郑青山举例：抗肿瘤药的毒性反应观察和评价不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准（美国国立癌症研究所NCI的常见毒性反应标准（Common Toxicity Criteria ，CTC）进行。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布33药代动力学计算软件演示郑青山举例：抗肿瘤药的剂量递增为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者

16、，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于3名受试者也是可接受的。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布34药代动力学计算软件演示郑青山举例：抗高血压药的耐受性研究应该进行单次和多次给药的人体耐受性研究，研究中可以同时观察试验药物的降压效应、主要不良反应的类型和程度等，试验中需要制定明确的终止标准。抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七

17、年三月 尚未颁布35药代动力学计算软件演示郑青山I期临床试验中耐受性试验与药代动力学的关系 单独的耐受性试验 与耐受性试验结合的药代试验 Intensive 药代试验36药代动力学计算软件演示郑青山SFDA指导原则：临床药代动力学试验健康受试者的药代动力学单次给药（线性药代动力学研究）多次给药（稳态药代动力学研究）食物的影响药物 药物相互作用代谢产物的PK37药代动力学计算软件演示郑青山SFDA指导原则：临床药代动力学试验特殊人群的药代动力学肝功不全肾功不全老年人儿童其他：患者及不同种族38药代动力学计算软件演示郑青山举例：抗高血压药的药代动力学研究“应该进行详细的人体药代研究，抗高血压药物常

18、用于老年人，因此要对老年人进行特殊研究，对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进行特殊研究。高血压药物常与其他药物合并使用，应该进行相关药物的药代相互作用研究。同时进行药代/药效研究，可以提供额外的信息。”抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿） 二七年三月 尚未颁布39药代动力学计算软件演示郑青山单剂给药（线性）药代动力学研究开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计药代动力学临床试验的设计40药代动力学计算软件演示郑青山多剂给药（稳态）药代动力学研究开放、随机、平行、多剂给药试验设计

19、双盲、随机、平行、多剂给药试验设计药代动力学临床试验的设计41药代动力学计算软件演示郑青山药代动力学临床试验的设计食物对药代动力学的影响开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计42药代动力学计算软件演示郑青山药代动力学临床试验的设计特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑肝功能不全患者的药代动力学肾功能不全患者的药代动力学老年受试者的药代动力学儿童受试者的药代动力学43药代动力学计算软件演示郑青山受试者的数目SFDA指导原则：至少8例一般不需要根据统计学的把握度进行计算药代动力学临床试验的设计44药代动力学计算软件演示郑青山受试者的性别SFDA指导原则

20、：男女各半（在使用盲法时可能出现数目不等的情况）药代动力学临床试验的设计45药代动力学计算软件演示郑青山受试者的入选剔除标准根据SFDA指导原则因试验方案而异药代动力学临床试验的设计46药代动力学计算软件演示郑青山取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）SFDA指导原则：至少9个点避免第1个取血点是Cmax在消除相应至少有3个取血点取血至3-5个消除相半衰期或血药浓度降至Cmax的1/10-1/20。药代动力学临床试验的设计47药代动力学计算软件演示郑青山药时曲线与采样时间的关系Conc.Cmaxtmax标准曲线下限浓度太高Time开始采样时间太晚标准曲线上限Cmin 1, 关系是先凹(C

21、 C50)，总体上是S形曲线关系 (在线性坐标时)。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLES OF C50)EFFECT (FRACTIONS OF Emax) g = 0.5g = 5g = 2g = 1药代/药效动力学链式研究80药代动力学计算软件演示郑青山间接链式模型定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观察到Emax (最大效应)药物浓度下降快于效应强度下降药代/药效动力学链式研究81药代动力学计算软件演示郑青山定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观察到Emax (最大效应)药物浓度下降快于效应强度下降滞后环典型的间接

22、模型药代/药效动力学链式研究间接链式模型82药代动力学计算软件演示郑青山间接链式模型效应隔室方法Made popular by SHEINER (1979).1.在血浆浓度Cp和效应部位之间引入一级吸收动力学， k1e和ke0是微小的常数 2.估计参数使Ce与效应同步3.给出Ce的直接浓度效应关系PK model for Cpk1eEffect siteCeke083药代动力学计算软件演示郑青山- 假设在血浆浓度和效应之间间接链接- 间接链接意味着CA给出效应EA : 存在一个时间的延迟 因此血浆浓度 Plasma Cp不能反映作用部位的浓度定义Emax :为最大效应EC50 :给出50%Em

23、ax 时的受体部位药物浓度Ke0 : 在血浆和受体之间的平衡常数间接链式模型效应隔室方法84药代动力学计算软件演示郑青山定义效应部位的浓度(Ce)的确伴随效应时间曲线变化 在Cmax出现时观察到Emax (最大效应)在Ce 与效应之间存在直接关系Ke0 : 在 Cp 与效应之间校正时间延迟CpCe在Ce 与效应之间存在直接关系间接链式模型效应隔室方法85药代动力学计算软件演示郑青山研究药物 S1: 在口服和静脉给药后建立S1的PK/PD 模型举例1: S186药代动力学计算软件演示郑青山研究静脉和口服给药后S1的 PK/PD 特征。研究目的49/102举例1: S187药代动力学计算软件演示郑

24、青山PD 参数或生物标志物的选择Biomarker XBiomarker X 随给药浓度的升高而降低举例1: S188药代动力学计算软件演示郑青山研究方法药代动力学 PK 采样时间 = PD 测量时间:PK/PD 建模 药效动力学 : 已知作用机制为直接关系（临床终点）IV 和 PO 数据共同建模比较两种给药途径的PD参数举例1: S189药代动力学计算软件演示郑青山PK/PD 建模PK/PD 模型 : 与受体的直接关系 抑制性 sigmoidal Emax 模型: 随血浆浓度(Cp)变化与基线值相比的降低举例1: S1E0 : Biomarker X 基线值，Imax : 给药后与基线相比最

25、大抑制百分比，IC50 : 达到最大抑制效应时的浓度， : Sigmoidicity 因子，Cp : 血浆药物浓度90药代动力学计算软件演示郑青山在静脉和口服给药后，在 Biomarker X 和 S1 血浆浓度之间PK/PD关系举例1: S1研究方法91药代动力学计算软件演示郑青山结果: IV / PO的比较举例1: S1050100150200250110100100010000100000S1 (ng/ml)VEB (Beats/min)Observed data after PO admPKPD model after PO admObserved data after IV admP

26、KPD model after IV adm92药代动力学计算软件演示郑青山结论- S1 的浓度与Biomarker X 直接相关确认了 S1的药效作用- 最大效应约为 90%几乎恢复正常: 疗效好- 在静脉给药和口服给药之间，EC50 不同存在一个或几个活性代谢产物的征兆，且浓度在口服给药之后 静脉给药之后 典型地由口服给药后的首过效应代谢所致Biomarker X举例1: S193药代动力学计算软件演示郑青山 Cmax Tmax 半衰期 线性药代剂量范围 蓄积比 PK/PD & Pop PK与II期给药方案关系密切的药代参数94药代动力学计算软件演示郑青山结果的分析是许多研究报告中缺乏的，

27、研究者应该对研究结果逐一进行分析。例如： 可耐受剂量范围与有效浓度的关系 Cmax、Cav与有效浓度的关系 Tmax与起效时间的关系 T1/2、AUC与给药频率的关系 性别、特殊人群、药物-药物相互作用等因素与剂量 调整的关系 I期研究数据如何支持后续研究ICH E395药代动力学计算软件演示郑青山I期研究质量对后续研究的影响 安全性数据的收集与评价：是否继续开发 PK数据的准确性：给药方案是否正确 产品说明书的内容96药代动力学计算软件演示郑青山I期临床研究的目的：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。是在人体上进行新药研究的起始期，为制定给药方案提供依据。I期临床研究可为后续研究提供以下数

28、据（可覆盖将来药品说明书的大部分内容）：人体最大耐受剂量（MTD）-耐受性试验线性药代动力学范围（Cmax、AUC、Tmax、t1/2）-单剂PK研 究稳态参数（蓄积比与波动系数）-多剂PK研究有效剂量范围-PK/PD Link服法-进食对口服吸收的影响、半衰期对给药次数的影响剂量调整-特殊人群用药指导、药物-药物相互作用、代谢产物PK不良事件I期研究的目的与作用说明书97药代动力学计算软件演示郑青山I期临床药代动力学研究方案实施I期临床研究室组织结构硬件设施质量控制人员培训98药代动力学计算软件演示郑青山I期临床试验研究室的组织结构与管理以北京协和医院I期临床研究室为例99药代动力学计算软件

29、演示郑青山SOP和质量保障第一章: I期临床研究室的SOP 第二章: 质量保障体系的SOP 第三章: 生物分析实验室的SOP 第四章: 临床试验过程的SOP 第五章: 实验室安全性检查的SOP SOP总数：157个各种工作表单：196个Updated: Oct 24, 2008100药代动力学计算软件演示郑青山I期试验三大关注重点药品管理/样品管理/急救技术支撑临床试验药品及各类标准品均有专人专柜管理，严格执行SOP临床试验生物标本严格按照方案和SOP采集、转运、保管凡涉及试验药品/生物标本摆放、储存的地方均有24小时全天候环境参数（温度/湿度）测定，人工记录和计算机自动记录对此提供双重保障与

30、急诊科长期合作，急诊科医师定期为I期病房医护人员培训急救技术，所有I期试验急诊大夫均在试验现场随时提供急救技术支撑101药代动力学计算软件演示郑青山I期临床研究室使用的软件样本量估计软件 (NQUERY ADVISOR 7.0)药代分析软件(WinNonlin Enterprise version)统计软件(SAS)I期病房信息管理：Promasys实验室信息管理：Watson LIMS102药代动力学计算软件演示郑青山国内、国际认证在临床药理专业中我室的生物分析实验室于2005年在国内率先获得国际质量体系ISO/IEC 17025认证获得国家认证认可委员会的计量认证103药代动力学计算软件演

31、示郑青山人员培训情况自2005年以来每人每年均有年度培训计划科室负责提供各种内部和外部的GCP/SOP等质量培训及试验技术培训，由质量保障组监督执行仅2007年一年我室就先后组织了18次质量培训，38次技术培训，总计56次培训。每次培训均有包括培训时间、地点、内容、培训者、参加者等信息的书面记录104药代动力学计算软件演示郑青山 包括48台床边监护仪在内的各类临床设 备168台套 EDC系统1套 扩音系统1套 环境温度湿度监控系统1套I期临床试验病房的仪器设备105药代动力学计算软件演示郑青山 包括4台LC-MS/MS在内的各类分析设备39台套 实验室信息管理系统1套（Watson LIMS） 实验室温度湿度监控系统1套生物分析实验室的仪器设备106药代动力学计算