CDE 0703讲课稿（北京）之一规范化学药品研发过程的基本要求及立案分析

1、规范化学药品研发过程的 基本要求及案例分析 一、 相关法规国家药品监督管理局20001号文件 药品研究实验记录暂行规定全国整顿和规范药品市场秩序专项行动方案 （国办发200651号）整顿和规范药品研制, 生产,流通秩序工作方案国食药监办2006465号二. 主要内容(一) 选题立项的前期调研与文献查询;(二) 药品研究实验记录的基本要求;(三) 药学部分研究资料撰写的基本要求;(一) 选题立项的前期调研与文献查询立项前的资料查询 网络文献和光盘检索IPA（国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出，收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息Medline由美国国立图书馆建立，收集约4000

2、多种期刊，范围广、信息量大中国生物医学文献光盘数据库Rxlist-The internet Drug Index（ ，免费网，收录大量新上市或即将上市的药物、产品）“119”模式1”个目录-国家基本医疗保险和工伤保险药品目录“1”本书-药物临床信息参考“9”个网站-SFDA、CDE、SIPO espcenet 、 menet、Google、Baidu、CNKI、DXY 国家基本医疗保险和工伤保险药品目录： 是基本医疗保险、工伤保险基金支付药品费用的标准。 查询结果： （1）目录中有无该药_？ （2）_药物的_类？ （3）剂型情况_？ （4）限定情况_？药物临床信息参考药审中心编著 可查到的信息

3、：（1）化学名、商品名及英文名；（2）组成成分；（3）临床应用；（4）药理；（5）注意事项；（6）不良反应；（7）药物相互作用；（8）给药说明；（9）用法用量；（10）制剂及规格国家食品药品监督管理局（SFDA）网站基础数据库：公告通告：药物临床批准信息：药物注册批准信息： 药品审评中心（CDE）网站受理目录浏览 国家知识产权局（SIPO）网站 :/国内专利检索欧洲专利局网站 :/国外专利查询中国医药经济信息网 :/ （1）价格查询 （2）国内新药数据库 Google与Baidu两个综合性网站 信息互补 （1）说明书 （2）原料来源 （3）转让信息 （4）上市情况 （5）市场前景 中国知识资源

4、总库 :/ （1）信息有根据, 文章有出处; （2）多学科的研究报道，如制剂、分析、药理、合成等； （3）文献综述。 丁香园论坛 :/ 丁香园药学系列数据库版 :/丁香园国际疾病标准编码查询系统（ICD-10） :/丁香园常用临床药物说明书 :/开发立项工作中需注意的问题目标市场 发病率、发病趋势 市场容量 进入障碍 可能占有率目标市场概况 国际市场、国内市场 相同产品、同类产品 销售趋势 市场因素流行病学调研;同类产品的调研;成长性市场;成熟性市场;隐性市场(2) 技术因素项目所处阶段和地位 作用机制、疗效、安全性、剂型国内外研发现状 申报数量、正在研发的厂家、技术标准（药典、国标、试行）研

5、究文献 药学、主要药效学、一般药理、毒理、临床研究资料关键技术 主要瓶颈技术技术实现模式 与自身研发能力的适应性、技术实现模式选择、与技术战略的匹配性-合成路线a. 分析原料药合成路线的设计是否有依据一般程序: a. 对拟合成的目标化合物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线； b. 对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识； c. 对所采用的工艺有一个初步的评价.理想的药物工艺路线应该是：化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；需用的原辅材料少且易得，并有足够数量的供应；中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准，最好是多步反应连

6、续操作；可在易于控制的条件下进行制备，如安全、无毒；设备条件要求不苛刻；“三废”少并且易于治理；操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；收率最佳、成本最低、经济效益最好。实例1. 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑） 此法合成的克霉唑的质量较好；但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。 线路2 此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完

7、全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。线路3 本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步FriedelCrafts反应来合成关键中间体25。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。 实例2. 头孢类2异构体母环结构如下：反应机理如下:溶剂 季铵化后的比例 Ratio 3/2 CH2Cl2 42/35 Freon TF 70/9 Cl3CCF3 76/9CH3CHCl2 36/36CH2Cl3 33/31Cl3CCl3 45/17CCl4 37/42CH3CN 47/12ClCH2CH2Cl 52

8、/14ClCH=CHCl 27/51PhCH3 43/17CL2CHCH2Cl 44/22Cl2=CCl2 42/2PhCl 17/1实例3：仿制的喹诺酮药物： 碳酸二乙酯 碳酸二甲酯闪点 77C 13C 毒性 对皮肤接触有害成本元元/250ml 原甲酸三乙酯 原甲酸三甲酯闪点85 C 60 C 毒性 3.2-6.4 mg/kg 离子型，油水分配系数1（最好）药物的药动学参数（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax）T1/2（对缓控释制剂的设计有指导意义）生物学影响因素（特别是年龄及不同人群，生理及病理等）制剂的初步评价体外溶出（介质等条件的选择、质控标准的合理性等）动物试验（体外、体内等）体

9、内外相关性初步评价等实例1: 将不稳定药物由粉针剂 大输液 穿琥宁在水溶液中不稳定，易变色降解，如制备为大输液： - 加大了处方设计的难度，需在处方中增加大量抗氧剂、稳定剂等。 - 增大了生产中的控制难度，如需保持充氮。 - 最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短。 实例2：克拉维酸钾/阿莫西林 胶囊剂 克拉维酸钾是-内酰胺酶的抑制剂，与头孢类抗生素组成复方制剂。美国药典23版、24版收载了片剂、干混悬剂、咀嚼片等多种剂型，惟独没有胶囊这一剂型。 因胶囊壳本身含水量就在14.0%，含水量太低，还会造成囊壳的脆裂。而克拉维酸钾吸湿性很强，非常不稳定，含水量必须严格控制在1.5%以

10、下，因此经一般的干法制粒的工艺灌装胶囊，是无法保持其稳定性的。实例3：硫普罗宁 胃溶性制剂 肝功能调节剂硫普罗宁，具有较强的胃刺激性，不宜开发为胃溶制剂，可考虑制成肠溶性制剂或其他剂型。 (b) 临床治疗的需要 剂型设计首先要根据临床治疗的需要。 抢救危重病人，急症患者，或昏迷病人，选择速效剂型，和非经口服剂型，如注射剂、舌下片剂、气雾剂等； 药物作用需要持久延缓的，则可用缓释片剂、微型胶囊剂等长效剂型； 局部用药，根据显效部位采用相应的外用剂型，如栓剂、锭剂等。 剂型还要与给药途径相适应，经胃肠道吸收的药物选用各种口服剂型，如片剂、胶囊剂、散剂和内服液体制剂等； 不经胃肠道给药，包括，注射给

11、药（各种注射剂型），呼吸道给药（吸入剂、气雾剂），皮肤给药（洗剂、膏剂），粘膜给药（滴眼剂、膜剂）等）。 实例1：酒石酸美托洛尔小针 大输液 酒石酸美托洛尔（5mg/5ml) 适应症： -室上性快速型心律失常； -急性心肌梗塞患者的心肌缺血、快速心律失常和胸痛； -诱导麻醉或麻醉期间治疗心律失常。 临床上对以上适应症（心血管急症治疗），均采用静脉推注给药，并需进行监测。 因此，作成大输液, 采用静脉滴注给药的依据不足。 实例2 ：抗结核药物 粉末气雾剂 将抗结核药物作成粉末气雾剂，每日给药剂量仅为9日，且给药后大部分集中在咽部和口腔内，很难到达病灶（肺泡）部位和巨噬细胞内，与深部的结核杆菌接触

12、，发挥抑菌和杀菌作用。 结核病为一慢性感染性疾病，疗程长（至少一年），而且结核杆菌极易对任何单药产生耐药。根据世界卫生组织推荐的治疗原则和方案，必须采取三种以上的药物联合使用，用药剂量必须严格掌握。所以气雾剂这种剂型极易导致结核杆菌产生耐药性，而且也完全不可能代替口服或注射途径的全身用药。实例3：浓度依赖型的抗生素 缓释制剂 环丙沙星缓释片（Cipro XR) 开发商：德国拜耳公司 2002年12月13日 美FDA批准环丙沙星缓释片（500mg规格）上市; 2003年8月27日 又批准该公司环丙沙星缓释片（1000mg规格）上市。 制剂学特点: Cipro XR是一双层薄膜衣片：含有速释（im

13、mediate release）和控释（controlled release）两层。其中速释部分约占总剂量的35%，控释部分约占总剂量的65%。 含有两种类型的环丙沙星，即盐酸环丙沙星和水合环丙沙星，这两种类型的环丙沙星在每一层的比例不同。 每片Cipro XR规格为500mg(含有500mg环丙沙星)，其中287.5 mg为盐酸环丙沙星形式，212.6 mg为环丙沙星形式。药代动力学特点（人体药代参数）Cmax(mg/L)AUC 0-24h(mgh/L)T1/2 (h)Tmax (h)CIPRO XR 500mg QDCIPRO XR 250mg BID1.590.431.140.237.9

14、7 1.878.25 2.156.6 1.44.8 0.61.5(1.0-2.5)1.0(0.5-2.5)CIPRO XR 1000mg QDCIPRO XR 500mg BID3.11 1.082.06 0.4116.835.6517.044.796.31 0.725.66 0.892.0(1-4)2.0(0.5-3.5)结论: 达稳态时，缓释制剂 Cmax高于普通制剂，Tmax相当，AUC等效。 临床适应症： 环丙沙星缓释片500mg（Cipro XR) 【用法用量】 口服500mg , 每日一次, 连服3天 ; 【适应证】 用于治疗急性单纯性尿路感染。 达稳态时服用CiproXR500m

15、g每日一次的AUC与服用普通片250mg每日二次的AUC基本等效， 服药后第1天和第5天的Cmax: CiproXR较普通片分别高35%和37%。 CiproXR给药后以原型排泄到尿中的总量相同，与普通片每日二次给药相当。但给药后12h尿液中浓度显著高于普通片。 正是这些独特的处方设计、PK/PD 研究数据以及III期临床研究的结果支持了单纯性尿路感染的适应证，CiproXR500mg可在不降低疗效的前提下减少每日给药次数。氟喹诺酮类缓控释制剂立题 合理性的建议 关注 PK/PD模型的研究: a. 时间-依赖型 包括-内酰胺类、红霉素、克林霉素等。 其半衰期较短, 抗菌作用与致病菌接触时间有关

16、, 与药物峰浓度的关系较小。 当浓度达到一定的阈值, 其杀菌力保持相对稳定。 b. 浓度-依赖型 包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类和甲硝唑等。 该类药物对致病菌的杀菌作用取决于药物浓度,而与作用时间关系不密切。 药物的浓度越高杀菌作用越强，并表现持续长久的药效以及PAE。 对于浓度依赖性的抗生素药效学参数为: AUC/MIC 和 Cmax/MIC，一般要求前者大于或等于125，后者大于或等于10，如该类抗生素被开发成为缓释制剂，药效学参数即发生变化，特别是Cmax/MIC值会降低，结果可导致疗效降低而选择性压力增大，所以该类抗生素不适宜开发成为缓释制剂。 耐药性 缓释制剂的释放行为和体内药物代谢过程

17、明显不同于普通制剂，组织内药物浓度较低，不能达到临床治疗所需要的冲击浓度和/或杀菌浓度，而是长期处于抑菌浓度的范围，易于诱导耐药性的产生。 在开发一种抗生素的缓释制剂之前，建议检索相关文献或进行相应的临床研究确认普通剂型临床应用中的耐药情况。若该普通制剂在临床应用中耐药现象已经较为严重，则不宜开发其缓释制剂。 适应症 缓释制剂与普通制剂的药代动力学行为明显不同，局部组织器官的药物浓度差异较大，而临床上要求其局部组织器官的药物浓度必须达到治疗所需要的药物浓度。不能简单地将普通制剂的适应症全部转变为缓释制剂的适应症，而应根据自身的药代动力学和药效学研究结果来分析。 一般缓释制剂的适应症较窄,作用比

18、较局限。 制剂技术 所选用的制备技术应充分考虑临床治疗的需要求, 处方组成、吸收部位等应有试验基础。 如拜耳公司研制的盐酸环丙沙星缓释片的处方设计与经典的缓释制剂不同, 其组成为35%的速释部分和65%的缓释部分，并采用了双层片制备技术。(c) 临床用药的安全性与顺应性 药品做为一种特殊的商品，其使用的安全性和顺应性也是剂型选择中需要关注的问题。 如: 长效缓释剂型可以使短效药物在较长时间内起作用，维持平稳的血药浓度，减少服药次数； 局部吸收全身作用的剂型，如口腔鼻腔等腔道粘膜给药和透皮吸收的剂型可以减少药物对胃肠道的刺激，或避免首过效应； 靶制剂利用载体将药物导向病灶器官，能增加疗效，减少全

19、身毒副作用；。 口服溶液、泡腾片、分散片可便于老年、儿童及吞咽困难的患者服药。实例1：司帕沙星 滴眼剂 据报道，美国全身用药临床试验1585例中就有126例（7.9%）发生了严重的光毒性反应，有的口服一次即可发生。为此FDA已向医生发出警告，并在说明书中注明本品限用于：（a）院外获得性肺炎感染；（b）慢性支气管炎急性发作。 还注明在用药期间及停药后5天内要避免接触日光、阳光及紫外光，且发生光毒性反应的患者在症状未恢复及症状消失后5天之内仍不能接触日光、阳光及紫外光，以免光毒性再次发生。 鉴于以上原因，该品作成滴眼剂局部使用，安全性是无法保证的。实例2：解热镇痛药及抗生素 口腔崩解片 解热镇痛药

20、及抗生素等类药物，剂量较大，且味苦。 工艺：湿法制粒-外加+内加大量高效崩解剂-加大片重； 为掩盖苦味-加入大量矫味剂-加大片重。增加生产的难度和成本。 研制单位将普通片一个剂量的药物分成48片服用，在口腔有限的唾液量情况下, 增加了患者用药的不方便性。 实例3：为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的作法: 为使药物溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药液的pH值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量的5碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程必然造成临床使用的复杂性。还可能会导致临床使用的安全性隐患，不仅增加了染菌机会，同时也会直接

21、影响药品的质量和稳定性。 b.分析处方中的原辅料是否易得,是否有标准? 重点: 辅料的合理性c. 分析制剂的制备工艺是否简便、可行 疗效和安全因素 注意对国外已上市品种或同类品种的不良反应进行跟踪调研。例:盐酸奈法唑酮片 是美国百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）公司研制开发的抗抑郁药。具有抗抑郁和抗焦虑双重作用，可改善焦虑症状、睡眠障碍。本品于 1994年首次在加拿大上市，其后在美国、澳大利亚、英国、西班牙等国相继上市，商品名为 Serzone。 2001年FDA就已要求该公司对该药的说明书进行修改: 增加其可导致肝脏毒性，引起肝衰竭的“警告”，并将既往使用奈法唑酮曾出现

22、过肝功能异常的患者列为“禁忌”，在“注意事项”中增加说明由于无法预测本品的肝脏损伤的情况，因此对有活动性肝脏疾病的患者不应使用本品，用药者的使用过程中应严密监测肝功能。 在2002年12月，全球有26例肝脏衰竭（与该药有关）报告。其中10名患者为此进行了肝移植，并有13名患者因此死亡 ，其中有5名患者是在肝移植后死亡。 FDA关于本品的不良反应监测报告中，从1994年到2002年第一季度，证明与奈法唑酮有关的肝损害至少有53例，其中21人导致肝衰竭（11例死亡) 。 本品与其他抗抑郁药物相比没有独特的治疗优势； 定期的血清转氨酶检查目前尚不能预测本品对肝功能的损害； 尚无可靠的方法对哪类/那位

23、患者会发展成肝衰竭进行预测。 百时美施贵宝公司在2003年1月8日从欧洲市场撤出本品。 知识产权因素专利问题行政保护中药品种保护新药保护过渡期、监测期 国家政策因素注册管理办法技术指导原则标准新技术和产品的审评尺度申报审批时间注册流程 企业自身因素 生产范围 营销网络 资本实力 构建信息资源管理和项目决策系统目的 规避客观原因引起的项目风险重点工作范围 新药项目立项调研、医药信息资源整合、历史项目数据库构建、咨询专家管理、竞争情报、合作者沟通管理、组织项目论证、项目风险跟踪与报告(二) 药品研究实验记录的规范化要求药品注册管理办法（征求意见稿） -2007年3月9日第二章药品注册的基本要求 第

24、十一条 药品注册过程中应对其研究情况和原始资料进行真实性、完整性和准确性的核查，以及批准上市前的现场生产检查。 原始记录是进行科学研究和技术总结的原始资料，为保证新药研究的科学性和规范化、原始记录必须做到: 记录原始 -不得写“回忆录” 内容真实、完整、准确-不得伪造、编造数据, 防止漏记 书写清晰、整洁-不得随意涂改正式记录前十大事项1. 统一带有页码的实验记录本 缺页不可撕 漏页没有空页2. 由专人领用、归还、发放、登记项目名称： 代号Z3-2003-xxB-2003-xxW-2003-xx分 项 名 称参加试验者自 己 签 名分项负责者 总项负责者至 页最后填写 至 年 月 日最后填写3

25、. 原始记录本封面填写试验题目： 试验日期： 年 月 日天气： 温度： 相对湿度： % 试验者： f 试验目的： g 4.表头的填写1).试验题目：统一代号2).试验日期3).天气、温度、相对湿度4).试验者：本人签名5. 写错字或增添数据只能划一道，签名，注明时间及原因 6. 竖用横写、字迹清楚 -原始记录应用兰黑墨水或碳素笔书写; - 用微机打印的数据与图谱，应剪贴于记录的适宜处; - 不宜粘贴的，可另行整理装订成册并加以编号; - 关键数字不得与其它字联在一起。7.妥善保存防止水渍墨渍污渍（动物粪便）卷边破损缺失 8. 注意: 原始记录内容不得外泄; 不得 交由无关人员翻看 。9.实验结

26、束后： 项目负责人签署认可意见 阶段实验后： 室主任签签署认可意见10. 归档： 实验完成日起一月内归档。 记录开始后十大事项实验记录的内容实验名称实验目的实验设计方案实验时间实验材料实验方法实验过程观察指标实验结果和结果分析等内容实验名称 实验目的 通过考察评价实验设计方案:（1）明确把握实验目的，即需要验证的科学事实；（2）严格遵守实验原理，实验所依据的科学原理；（3）恰当选择实验对象；（4）细心注意对实验条件、材料用具和装置的理化条件和生物学方法处理后，认真研究实验装置设计的严密性和合理性；（5）合理设计实验步骤，要注意实验步骤的关联性和延续性，实验操作的程序性；（6）精心设置对照组实验

27、，控制和消除无关变量对实验结果的影响；（7）提出假设条件，预测结果，假设是对可见现象作出可以检测的解释，假设的成立与否依赖证据；（8）仔细观察实验现象，详细记录实验结果；（9）认真分析原因，全面讨论结果，无论实验成功与否都要分析原因，对实验要进行多角度、全方位的分析讨论。 实验材料 动物：种属，品系，来源，合格证号微生物标准菌株临床分离菌株来源细胞：来源，传代来源 实验材料 仪器设备：名称，型号，生产厂家，本所编号试剂：名称，规格，批号，效期，生产厂家实验方法来源：本方法来自简述文字图表步骤改进创新：详述说明原因、步骤、操作细节 实验过程详细记录过程观察现象正常异常原因分析动物细胞菌株实验结果

28、计量指标：定性指标计算机处理的图表、数据结果分析一次/一项小 结通过以上试验，认为/得出正结果负结果为一步实验基础（继续）说明问题（结束）原因分析总结，数据统计方法。 结论，报告。 原始记录中存在的主要问题: 不原始。后整理、抄写的; 记录过于简单。没有研制过程中的原始数据, 只有结果; 内容不完整。原始记录使用活页纸; 无连续编号; 无试验人员签字; 无实验方案; 实验的顺序前后颠倒。 错误较多。实验记录中实验用药品的名称、委托试验单位、试验方法和数据与申报资料不符; 记录有涂改。 实验记录中应关注的几个要点工艺操作步骤的描述 应详细美国FDA关于原料药制备工艺指导原则对 工艺流程图及操作步

29、骤的要求流程图应包括以下内容： 反应物（比如，起始原料与中间体等） 与产物的化学结构式； 立体构型（如存在的话）； 中间体（不管是否分离出来）； 溶剂、催化剂与试剂。操作步骤a. 反应所用的典型设备；b. 反应物（起始原料或中间体的化名称及数量）；c. 溶剂、催化剂与试剂（化学名称及数量）；d. 条件（如温度、pH、反应时间、压力等）；e. 反应终点的控制。f. 混合及分离过程；g. 原料药及中间体可能的纯化过程；h. 收率范围粗品和（或）纯品，重量和百分比。原料药粗品的分离、纯化 a.粗品的收率范围 b.测定粗品纯度所做的所有分析数据 c.分离及纯化过程的详细说明 d.其他纯化过程； e.纯

30、品的收率范围（重量及百分比）； f.纯化方法有助于提高纯度的证据（例如:产品纯化前后的色谱图)存在问题 1. 某注射液： 提供的制备工艺原始纪录过于简单，仅是对生产流程的简单描述，未说明具体的工艺条件和操作步骤，如所用有机溶剂的种类，旋转蒸发的条件和时间，水化介质和时间，过滤除去杂质的具体步骤等存在问题 2. 某肠溶胶囊： 本品为制颗粒后包衣，然后灌装胶囊制得，但在实验纪录中未提供任何处方和工艺筛选的研究资料。提供的工艺步骤也过于简单，工艺过程叙述不清。工艺条件的控制 应严格(工艺条件-反应装置、温度、压力、时间、溶剂、pH值、光照等)存在问题:采用湿法制粒压片工艺制备片剂，未记录颗粒干燥的温

31、度及时间；采用微粉化工艺后，未记录粒度的具体要求；采用冻干工艺，未提供冻干曲线;注射剂灭菌工艺，未记录具体的灭菌条件; 。 制备工艺关键参数的选择应明确 基本的制备工艺选择确定后，应结合药物的理化性质、制剂设备等因素，通过试验研究确定具体的工艺参数 。 存在问题 1:某口腔贴片： 规格较小，含药层采用粉末直接压片工艺。 a. 在压片的过程中，药物和辅料是否保持均匀混合状态可影响成品主药的含量均匀性以及两层片之间的粘附力、用药后的粘附时间和释药速度等； b. 辅料卡波姆质轻易飘散，易吸湿；以及如何保证在压片过程中使卡波姆与其他原辅料均匀混合; c. 主药和辅料的流动性（包括休止角、粉末密度等）考

32、察; 以上关键工艺参数均没有进行研究。存在问题 2:XXXX氯化钠注射液： 本品主药易氧化水解，但没有对生产工艺中充氮前后本品主药含量、有关物质的变化进行监测。工艺数据的积累和分析应连贯 数据积累应考虑的内容: 对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点、用途等。 工艺数据报告一般分为临床研究和生产研究两个阶段，可采用表格的形式进行汇总。中试放大工作应重视 - 实验室研究阶段 - 小量试制阶段 -中试生产阶段 中试放大的主要任务： a. 考核实验室提供的工艺路线在工艺条件、

33、设备、原材料等方面是否有特殊的要求，是否适合工业化生产。 b. 确定所用起始原料、试剂或有机溶剂的规格或标准。 c. 验证小试工艺是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。 d. 进一步考核和完善工艺条件，对每一步反应和单元操作均应取得基本稳定的数据。 e. 根据中试研究资料制订或修订中间体和成品的质量标准、分析方法。 f. 根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算。 g. 提出“三废”的处理方案。 h. 提出整个合成路线的工艺流程，各个单元操作的工艺规程。原料药中试放大中需要注意的几个问题 a.反应设备的改变对反应条件的影响： 实验室生产的反应设备一般采用玻璃仪器，玻璃仪器耐

34、酸碱，耐骤冷骤热，热量传导容易；而中试以上规模生产一般采用不锈钢或搪瓷反应罐。不锈钢反应设备耐酸碱能力差，反应液过酸过碱可能会产生金属离子，因而需研究金属离子对反应的干扰；而搪瓷反应器热量传导较慢，且不耐骤冷骤热，加热和冷却时皆应程序升温或降温以避免对反应设备的损坏。 应研究重新确定反应条件，并研究这些变化对反应产物收率、纯度的影响。 b. 反应溶剂的选择、改变和革除： 中试生产时所用的溶剂可能会与小试工艺及文献所用的溶剂有所不同，中试时应研究尽量用三类溶剂或毒性较低的二类溶剂替代毒性较大的二类溶剂。 应重点探索溶剂改变对反应进程、反应速度和收率的影响。 c. 搅拌与传质： 小规模生产时由于反

35、应物的体积较小，普通的电磁搅拌器或电动搅拌器即可很容易实现反应物的均质。而中试研究时由于反应物的体积成百倍的增加，简单搅拌可能不能保证反应容器中不同位置反应物料浓度的一致性，很可能会造成反应时间的变化、副产物的增加。 应重点研究搅拌速度、搅拌桨类型对反应进程、产品纯度的影响。 中试放大时，随着反应容器的增大、搅拌的不均匀，反应器不同位置会产生热量的不均衡，反应温度的不相同，从而影响反应的时间和产品质量，另外，规模不同甚至可能会使热量需求的方向发生改变。 需要特别注意提高供热/冷设备的功率和效率，并严格检测反应器中不同位置的反应温度。 d. 热量传导： e. 所用原材料、试剂、溶剂级别的 改变对

36、反应的影响： 小规模生产的原材料、试剂、溶剂一般采用分析纯或化学纯的产品；而规模化生产时一般采用工业级的原材料。原材料级别、纯度的改变可能会对终产品的纯度和收率产生很大影响，有时甚至会影响反应的进行。 应在中试时进行不同级别原材料的替代研究。 f. 新生成杂质的研究与控制： 由于上述原材料级别和各反应条件的改变，产物中可能会产生小试工艺中没有的新杂质。 在中试研究中重点对该问题进行研究。如果该新杂质的量较大，还需要对该杂质进行定性研究以分析其产生的原因，并进一步研究减少其生产量。同时还需考虑新杂质的安全性问题。 g. 有机溶剂残留量控制： 实验室生产时样品的干燥一般采用红外干燥或真空干燥箱干燥

37、，干燥效率高，产品的有机溶剂残留量控制很容易实现；而中试及生产规模的样品一般采用普通干燥箱或自然干燥。 应重新考察中试规模产品的有机溶剂残留量是否合格。 h. 晶型控制： 由于终产品量的不同，中试样品与小试样品精制时的容器材质、结晶速度、结晶时间等皆可能有所不同，因而产品的晶型可能也会有所改变。 对于制剂为口服固体制剂的原料药，尤其是难溶性药物，应重点考察中试和小试时样品的晶型是否一致。 i. 三废处理： 实验室规模的三废产生量较小，容易处理；而中试规模生产时三废的生成量成百倍、千倍的增加。 应进一步研究三废的循环利用和无害处理，以降低成本和减小对环境的污染。 存在问题: 实验研究纪录中未从大

38、生产角度对工艺进行评价和验证 申报生产时未提供大生产工艺纪录资料; 虽然提供了大生产工艺，但未说明大生产工艺与原小试工艺的异同，或者工艺有改变但未说明改变原因等，没有从大生产的角度评价工艺的合理可行性 ; 实例: 如某氯化钠大输液： 中试放大工艺产品的质量检验结果显示，有关物质检查结果为4.8%5.0%。而本品质量标准中有关物质限度定为5，可见中试生产的产品有关物质已接近限度。 而实验研究纪录中结论却为: 本品中试放大产品较稳定。 正面实例1: XX化学原料药的制备原料名称 投料量 分子量 规格 产地 (略)反应过程:9:15 5, 搅拌下加入50ml硫酸;9:20 室温,搅拌下加入100ml

39、L-苯- (略);10:30 TLC法监测(略);-13:50 停止反应;14:10 对反应物进行处理,过滤;-反应结果: 没有产物生成.原因分析: 1) 配料比有误差; 2) 反应温度控制不好; 3) 采用TLC法监测灵敏度不够;-正面实例2: XXXX片处方筛选过程 初步设计的处方1 (略) 按上述比例称取原辅料，混匀后进行压片（常规工艺） 实验现象与结果： 所得片剂的硬度和脆碎度均不好（轻轻一掰就碎了，做脆碎时20片中有2片完全碎了，崩解时间在40左右）. 原因分析： 1）经观察发现，此次所用的原料药与以前所用的外观方面有差别，较为蓬松。 2）经观察发现，此次用的硬脂酸镁与以前所用的不同

40、,有结块现象，且颜色发黄； 3）物料混合后，物料粘性较大，流动性稍差。研究考察工作: 1) 微晶纤维素的影响考察(略) 结果：脆碎度，有所改善，但仍不理想，有一片裂片；崩解时间41;硬度比上述1中所得制剂有所改善，但仍不理想。 2) 预胶化淀粉的影响考察(略) 结果：脆碎不合格，有3片裂片. 3) 硬脂酸镁的影响考察(略) 结果：脆碎度不合格，将近一半发生裂片。 4) 硬脂酸镁和微晶纤维素共同影响的考察 结果：脆碎度不合格，10片中有3片裂片, 硬度也较差; 5) 处方中辅料比例的考察（1） 结果：脆碎度0.68%，有改善，但片面掉粉严重，崩解时间也延长至130左右; 6) 处方中辅料比例的考

41、察（2） 结果：脆碎度不合格，为，有一片掉了一边，崩解时间120; 7) 处方中辅料比例的考察（3） 结果：脆碎度，合格 无裂片现象 硬度也较好 崩解也合格 上述处方的试验重复了两遍，每次压数十片，结果的重复性良好。 确定最终的处方(略)正面实例3:XXXX冻干粉针 冷冻干燥条件的选择： 1# 将分装的10瓶溶液置冷冻干燥机中冻干 开机，将温度降至40，预冻4小时(包括降温时间) 预冻至规定时间后，观察预冻样品外观 抽真空，使干燥升华 预置温度分别设为5，10，35 升温速度均为5/小时 各温度持续时间（包括升温时间）分别设为: 5 、 10 、 35 8h 10h 6h冻干曲线图 : 检查样

42、品： 发现成形性较好，但有严重的“飞边”现象，且以手触之，较潮; 分析原因： 可能是第一次干燥（冰升华）设置温度偏高，热量太多，表面部分的冰液化沸腾，而第二次干燥设置的温度偏低或持续时间偏短，水分去除不够完全造成的。应对预置温度和时间加以调整。 2# 取出冰箱中备用的预冻溶液 同前操作 开机，将温度降至40，预冻4小时(包括降温时间) 预冻至规定时间后，观察预冻样品外观 抽真空，使干燥升华 预置温度分别设为10，15，35 升温速度均为5/小时 各温度持续时间（包括升温时间）分别设为 10，15， 35 7h 9h 8h 冻干曲线图 (略) 检查样品： 发现成形性较好，但仍有轻微“飞边”现象，

43、内部仍微潮，而外表面有一层略硬的“壳”; 分析原因： 可能是第一次干燥（冰升华）设置温度仍略高，35干燥阶段持续时间偏长。应进一步对预置温度和时间加以调整。 3# 取出冰箱中备用的预冻溶液 同前操作 开机，将温度降至40，预冻4小时(包括降温时间) 预冻至规定时间后，观察预冻样品外观 抽真空，使干燥升华 预置温度分别设为15，15，35 升温速度均为5/小时 各温度持续时间（包括升温时间）分别设为 15，15， 35 6h 11h 7h 冻干曲线图(略) 检查样品： 发现成形性较好，为白色块状物，表面平整，无“飞边”现象，但以手触之，表面微有点硬。 分析原因： 可能是最后阶段干燥时间偏长一点。

44、拟将35干燥时间稍缩短一点 4# 取出冰箱中备用的预冻溶液 同前操作 开机，将温度降至40，预冻4小时(包括降温时间) 预冻至规定时间后，观察预冻样品外观 抽真空，使干燥升华 预置温度分别设为15，15，35 升温速度均为5/小时 各温度持续时间（包括升温时间）分别设为 15，15， 35 6h 12h 6h 冻干曲线图(略) 检查样品： 发现成形性良好，为白色块状物，表面平整，无“飞边”现象，以手触压，钢铲插入，较疏松干燥。振摇不易碎; 加水振摇，可迅速再分散，溶液澄清，无块状物或颗粒存在。 结论: 确定采用4# 中的冷冻干燥条件。正面实例4: XX咀嚼片质量控制要点工序监控点监控项目频次粉

45、碎配料混合制粒总混压片包装原辅料粉碎过程投料顺序、时间干颗粒总混时间片子铝塑板装盒标签装箱异物细度、异物品种、数量30分钟筛网、含水量、颗粒度30分钟平均片重片重差异硬度外观内容、数量数量、说明书、标签内容、数量、说明书数量、装箱单 印刷内容每批1次/班1次/班1次/批、班1次/批定时/班1-2次/班1次以上/班随时/班随时/班随时/班每批每箱 保证真实性的条件-原始性 体现原始性的基础-完整性 考察完整性的要求-规范性 原始记录的核心- 真实性完善药品原始记录的管理(三) 药学部分研究资 料撰写的基本要求化学药物药学研究资料综述撰写格式和内容 原料药药学研究资料综述-申报资料7制剂药学研究资

46、料综述-申报资料7 撰写好药学综述资料的作用 (1) 研发者通过对药学研究内容的回顾、梳理和总结，可以更全面地把握申报品种的概况，有利于分析申报品种的原料药、制备工艺、质量标准及稳定性之间的相互联系； 有利于分析申报品种的药学内容与其安全性、有效性之间的关联；有利于提高申报资料的系统性和整体性。 (2) 一份内容完整、条理清晰、表达规范的综述资料，可以使审评人员在较短时间内获取对申报品种药学内容的全面认识，快速了解申报品种的主要研究情况，有助于提高审评效率。撰写药学综述资料常见的问题： (1) 不能全面反映研究结果，有缺项、漏项； (2) 仅简单罗列出工艺、质量标准、稳定性等研究结果，对出现的

47、问题以及相互间的联系不进行分析； (3) 不关注药学研究内容与药品安全性和有效性的联系，在出现有效性、安全性问题时，没有从原料药、工艺等方面查找原因； (4) 条理不清晰，缺乏系统性和整体性。 原料药药学研究资料综述的格式和内容 简要介绍所研制原料药: 化学名称、非专利药名或通用名; 相关制剂及规格、给药途径; 拟用于临床研究的适应症。 制备工艺研究a、简述原料药的制备工艺（包括工艺选择的依据、起始原料、所用溶剂、关键的工艺步骤、三废处理等），明确关键工艺步骤确定的依据、工艺过程的控制方法和中间体的质量控制标准。b、简述制备工艺研究和验证的过程和结果（包括使用的设备、工艺条件和工艺参数等），并

48、对工艺进行自我评价（工艺是否简单、稳定，是否易于工业化生产，起始原料是否易得，终产品是否易于纯化等）。 c、简述在研发过程中主要工艺步骤的改变情况和结果，并对改变前后产品质量的一致性进行评价，同时提供非临床研究和临床研究用批次样品质量的变化情况（因生产工艺的改变引起的产品质量的变化）。 d、简述工艺过程中可能带入到终产品中的杂质，提示质量研究的内容。 e、通过对原料药制备工艺的研究，总结工艺的特点、关键点（关键中间体的质量或关键的工艺参数等）和需注意的问题。结构确证研究a、简述用于结构确证研究样品的精制方法、纯度及其测定方法。 b、简述原料药的结构和构型特点（骨架结构、构型、晶型、结晶溶剂/结

49、晶水等），选择合适的分析测试方法，并对测试结果进行解析和综合分析（阐述特征结构的数据），验证测试样品的结构。 c、通过对化合物结构的研究，总结化合物的结构特点、理化特性和需注意的问题（转晶、消旋化、失水等）。 质量研究和质量标准的制订a、简述质量研究的内容及确定的依据（根据原料药的一般性要求，结合产品的特点、制备工艺、给药途径及稳定性研究结果等）。b、简述采用的分析方法和方法选择的依据，以及方法验证的内容和结果。c、简述质量标准起草与修订的过程，以及各项目设置、方法选择及限度确定的依据。简述非临床研究和临床研究用样品，以及工业化生产样品关键项目的实测结果。提示质量标准在执行过程中需注意的问题。d、列表叙述质量标准的项目、