药物动力学课件：第五章 药物代谢

1、第五章 药物代谢回 顾掌握：概念：分布、蓄积、表观分布容积、血脑屏障；表观分布容积的意义及计算；熟悉：影响分布的因素，包括：血液循环与血管通透性、血浆蛋白结合率、药物理化性质、组织亲和力、药物相互作用等的影响；药物的淋巴系统转运；本章要求1、掌握药物代谢的定义；掌握药物代谢对药理作用的影响；2、熟悉微粒体与非微粒体药物代谢酶系的特征与作用机理；熟悉药物代谢酶系统分布特点；3、掌握药物首过效应的定义及其对药物作用的影响；熟悉肝提取率的概念；4、掌握药物代谢反应的类型；了解药物代谢反应式；5、掌握给药途径、给药剂量和剂型对药物代谢的影响；掌握酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响；熟悉生理因素对药物代谢

2、的影响；6、熟悉前体药物制剂的设计原理；熟悉根据药物代谢的饱和现象进行制剂设计；熟悉药酶抑制剂与制剂设计；7、了解药物代谢研究的体外法与在体法。2022/7/244目 录第一节 概 述第二节 药物代谢酶和代谢部位第三节 药物代谢反应的类型第四节 影响药物代谢的因素第五节 药物代谢和制剂设计第一节 概 述 一、定义 代 谢 又称生物转化(biotransformation),药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢。 代谢产物通常极性二、代谢的临床意义1、代谢使药物失活，如普鲁卡因水解成无效物；2、代谢使药物活性，如氯丙嗪

3、去甲氯丙嗪；3、代谢使药物活性，如非那西丁对乙酰氨基酚；4、代谢使药理作用激活，如前体药物活性成分；5、代谢产生毒性代谢物，如异烟肼乙酰肼；2022/7/2472022/7/248目 录第一节 概 述第二节 药物代谢酶和代谢部位第三节 药物代谢反应的类型第四节 影响药物代谢的因素第五节 药物代谢和制剂设计第二节 药物代谢酶和代谢部位一、药物代谢酶系统 微粒体酶系 药物代谢酶 非微粒体酶系(一) 微粒体药物代谢酶系存在于:肝细胞或其他细胞(如小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细胞等)的内质网的亲脂性膜上。最重要的酶系：肝微粒体混合功能氧化酶系。特点：特异性不强，催化反应需O2和蛋白二硫化物还原酶(NADP

4、H)，酶的活性可被诱导或抑制 RH + NADPH + H+ + O2 ROH + NADP+ + H2O 药物氧化过程中细胞色素P-450的循环 (二) 非微粒体酶系存在于: 肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织。通常凡结构类似于体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢。二、药物代谢的部位代谢最重要器官为肝脏，其次是胃肠道。有些代谢反应也可在血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其它组织进行。常见的药物代谢酶系： 混合功能氧化酶系、葡萄糖醛酸转移酶、醇脱氢酶、单胺氧化酶、羧酸酯酶和酰胺酶、各种功能基的转移酶三、首过效应与肝提取率首过效应(first pass effect)：在吸收过

5、程中药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首过效应”。首过效应常使得药物的生物利用度明显降低，甚至被大部分或几乎全部代谢。肝提取率肝提取率: 药物在肝中减少的比例：CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓ER：01 ER高的药物，受肝血流量影响大；ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。肝清除率(Clh)：指单位时间内有多少体积血浆中所含药物被肝脏清除掉。单位：ml/min或L/h。Q：肝血流量2022/7/2417目 录第一节 概 述第二节 药物代谢酶和代谢部位第三节 药物代谢反应的类型第四节 影响药物代谢的因素第五节 药物代谢和

6、制剂设计第三节 药物代谢反应的类型药物代谢反应通常分为两大类：第一相反应 包括氧化、还原和水解反应 脂溶性药物 生成极性基团第二相反应 即结合反应 极性基团体内内源性物质 结合物代谢一、氧化反应药物氧化的途径多种多样，包括：1. 微粒体酶系的药物氧化：（1）侧链烷基的氧化；（2）连接在杂原子上烷基的氧化；（3）杂原子本身的氧化；（4）羟化反应；（5）脱氨和脱硫作用；2. 非微粒体酶系的药物药物氧化：（1）醇和醛的氧化；（2）胺的氧化；（3）嘌呤类的氧化作用。CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-RAr-H Ar-OH R-S-R R-SH R-CH-NH2 R-C=OR

7、RR-CH2-OH RCHO RCOOH二、还原反应类型反应式偶氮还原R-N=N-R R-NH2 + R-NH2硝基还原R-NO2 R-NO R-NH-OH R-NH2羰基还原R-CHO R-CH2-OH双键还原R-CH=CH-R R-CH2-CH2-R二硫化物还原R-S-S-R R-SH R-SHS-氧化物还原R-SO-R R-S-R三、水 解类型反应式例子酯水解R-COOR R-COOH + ROH普鲁卡因酰胺水解R-CONH2 RCOOH + NH3水杨酰胺酰肼水解RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2异烟肼腈水解R-CN RCOOH + NH3四、结合反应1、葡萄糖醛酸结合 哺乳

8、类动物最重要的结合反应2、硫酸结合 形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。3、甘氨酸结合 羧酸甘氨酸 结合物4、乙酰化 凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可发生此反应。需乙酰化酶参与5、甲基结合酚、胺、巯基化合物 甲基化 极性小、水溶性2022/7/2424目 录第一节 概 述第二节 药物代谢酶和代谢部位第三节 药物代谢反应的类型第四节 影响药物代谢的因素第五节 药物代谢和制剂设计第四节 影响药物代谢的因素一、给药途径对药物代谢的影响原因：与药物代谢酶在体内的分布以及局 部器官和组织的血流量有关。其中 “首过效应”是导致药物体内代谢差异 的主要原因。例1：普萘洛尔例2：丙咪嗪 代谢 去甲

9、基丙咪嗪 腹腔注射：大鼠脑中二者含量相等 皮下或肌注：只有原药异丙肾上腺素 iv：约1/3剂量被代谢； po：无效二、给药剂量和剂型对药物代谢的影响1、剂量对代谢的影响 机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量。代谢存在饱和现象。注意：剂量过大时出现中毒反应口服不同剂量阿司匹林后原形药和甘氨酸结合物的血浆浓度2、剂型对代谢的影响 对口服后要在胃肠道中代谢的药物影响大口服不同剂型水杨酰胺1 g 后硫酸结合物的尿中排泄量剂 型硫酸结合物 (剂量%)溶液剂29.7混悬剂31.8颗粒剂73.0三、药物的光学异构特性对药物代谢的影响原因：体内的酶及药物受体具有立体选择性，导致不同异构

10、体显示明显的代谢差异。四、酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响酶抑制：使药物代谢被减慢的现象。酶诱导：使药物代谢被促进的现象。注意：重复给药和合并用药后，药物对代 谢酶的抑制和促进作用。酶抑制剂(inhibitor)：使代谢减慢的物质。酶诱导剂(inducer)：使代谢加快的物质。 某些药物的代谢被另外一些药物所抑制。抑制代谢的物质称为抑制剂。如：SKF-525A、氯霉素等。 SKF-525A能延长巴比妥、苯丙胺氨基比林、镇痛药的作用时间。 氯霉素能够抑制肝微粒体酶的活性，肌注可延长环己烯巴比妥的催眠作用，可抑制苯妥英钠、甲苯磺丁脲的代谢。(一) 酶抑制作用不可逆抑制剂+P450活性部位结合阻止其

11、与O结合而失活药物：乙炔雌二醇、炔诺酮、安体舒通等可逆药物：-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯注意：药物的毒副作用可能增加。例1：苯妥英钠可促进苯妥英钠、华法林、氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢。例2：左旋多巴不能同VitB6合用，原因？注意：酶诱导可导致药物临床疗效降低，产生耐受性。(二) 酶诱导作用某些药物的代谢被另外一些药物所促进，促进代谢的物质称为诱导剂。如：苯巴比妥、保泰松、氨基比林、苯妥英钠等，多数情况下可使药物的药理作用减弱。苯巴比妥可促进其本身和巴比妥类中环已烯巴比妥的代谢，连续用药可影响预期疗效的获得。保泰松连续用药，发现副作用消失，疗效也随之下降。五、生理因素对药物代谢的影响(一)

12、 年龄胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏(第I相的酶量仅为成人的20% 40%，第II相酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。老年人：血流量，肝肾功能，致使药物代谢 。(二) 性别 雌雄大鼠对某些药物的反应性有显著差异，一般，雄性大鼠的代谢活性比雌性高。 其他动物代谢活性的性别差异报道很少。巴比妥酸钠(三) 种族和个体差异药物代谢的遗传多态性例：异烟肼：白种人常出现多发性神经炎，亚洲人少见。 原因：不同种族的人肝中N-乙酰转移 酶的活性存在差异(四) 饮 食1、糖、蛋白质和脂肪的影响 磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性2、金属元素的影响 钙、磷、锌等缺乏

13、细胞色素P450减少，缺铁，代谢增加3、维生素的影响 仅在严重缺乏时才表现出2022/7/2439目 录第一节 概 述第二节 药物代谢酶和代谢部位第三节 药物代谢反应的类型第四节 影响药物代谢的因素第五节 药物代谢和制剂设计第五节 药物代谢和制剂设计一、前体药物类制剂的设计前体药物 活性成分 产生疗效例： FT-207 (喃氟啶，脂溶性) 5-FU FD1 (双喃氟啶，脂溶性)代谢例：氢化可的松琥珀酸钠 (增大水溶性)； 红霉素硬脂酸酯(减少胃酸分泌)； 倍氟美松戊酸酯 (增加皮肤透过)； 丙酸睾丸酮 (延长作用时间)二、药物代谢的饱和现象和制剂设计原理：通过增大给药剂量或利用某种制剂 技术，造成代谢部位局部高浓度， 使药酶饱和来降低代谢速度，增加 药物的吸收量。例：左旋多巴左旋多巴肠溶性泡腾片左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的药动学参数 (n=6)* p 0.05三、药酶抑制剂与制剂设计例1：左旋多巴+脱羧酶抑制剂复方片剂脱羧酶抑制剂： 甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼例2：阿莫西林/克拉维酸钾 四、药物代谢和剂型