齐鲁医学呼吸系统PKPD-刘世霆

1、抗菌药物在呼吸系统的药代动力学和药效学南方医院药学部刘世霆2021/7/27 星期二1主要内容抗感染药物治疗的药代/药效要求药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制药物在肺内转运的影响因素代表性药物肺内的药代和药效2021/7/27 星期二2抗感染药物治疗的药代/药效要求抗菌药物的临床效果除了取决于其抗菌谱、抗菌活性外，还受到它的血浆浓度、到达感染组织的浓度及维持时间的影响。抗菌药物进入体内后必须穿透血-支气管屏障和血-肺屏障才能到达感染部位。2021/7/27 星期二3抗感染药物治疗的药代/药效要求2021/7/27 星期二4PK 研究机体对药物的作用PD 研究药物对机体的作用,剂量对药效的影响,

2、药物对临床疾病的效果PK/PD 将剂量时间浓度效应的关系联系在一起研究抗感染药物治疗的药代/药效要求2021/7/27 星期二5conceffecteffecttimetimeconcPharmacokineticsDoseConc.vs.timePK/PDDoseEffect.vs.timePharmacodynamicsConc. Effect抗感染药物治疗的药代/药效要求2021/7/27 星期二6 根据PK/PD参数的特点按杀菌活性分类第一类：时间依赖杀菌剂 -内酰胺类 (青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环、四环、万古霉素在 MIC4-5 倍时,杀菌率即处于饱和杀菌范围主

3、要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数抗感染药物治疗的药代/药效要求2021/7/27 星期二7第一类：时间依赖杀菌剂血药浓度高于 MIC 的时间是最主要参数给药间期并不需要都超过MICTMIC30-40% 起效TMIC 40-50% 保证有效的细菌清除抗感染药物治疗的药代/药效要求2021/7/27 星期二8有效的细菌清除：青霉素： TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50% 肺炎链球菌感染动物的模型头孢菌素青霉素Time above MIC (%)Bacteriologic Cure (%)抗感染药物治疗的药代/药效要求2021/7/27 星期二9抗感

4、染药物治疗的药代/药效要求第二类：浓度依赖杀菌药物有持续的后效应氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC/MIC(AUIC)、峰浓度(Cmax)/MIC是疗效相关的主要参数2021/7/27 星期二10Forrest研究发现，64例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中AUC0-24/MIC125时，疗效和细菌清除率为42%和26%,当AUC0-24/MIC125时，两者分别为80和82%，因此认为,AUC0-24/MIC为125时为抗肺炎链球菌的最低有效值抗感染药物治疗的药代/药效要求2021/7/27 星期二11 喹诺酮类属浓度依赖性抗菌

5、药,评价疗效的主要参数为Cmax/MIC、AUC/MIC,研究表明左氧氟沙星对革兰阴性菌24小时AUC/MIC应在100以上,Cmax/MIC达8-10较合适抗感染药物治疗的药代/药效要求2021/7/27 星期二12药物在肺内转运和穿透屏障的主要机制弥散 肺泡-毛细血管膜是双层的多孔生物膜。 抗菌药物依赖浓度梯度由血管腔经毛细血管孔进入肺间质和肺泡上皮村液（epithelial lining fluid,ELF）渗透 药物穿透非多孔膜的一种方法，通过毛细血管膜细胞转运，亦属被动过程，但受药物脂溶性的影响，脂溶性高的药物易于渗透。主动转运 是一种能量依赖的主动转运机制，在达到饱和状态即不再起作

6、用。大环内酯类、克林霉素为巨噬细胞摄取是通过这一过程实现的，而喹诺酮药物摄取可能部分通过 氨基酸运输系统。2021/7/27 星期二13药物在肺内转运的影响因素药物因素：脂溶性、蛋白结合率解剖因素：肺循环和支气管循环提供巨大的血管床表面积炎症因素：多数抗菌药物在炎症组织的穿透力提高，但喹诺酮、氯霉素、土霉素、多西环素、米诺环素、阿奇霉素则属非炎症依耐性。其他 ：呼吸道分泌物的H+、Ca2+、Mg2+等可使氨基糖苷类抗生素灭活。2021/7/27 星期二14代表性药物肺内的药代和药效阿奇霉素在肺内的药代和药效喹诺酮类药物在肺内的药代和药效美罗培南在肺内的药代和药效利奈唑胺在肺内的药代和药效202

7、1/7/27 星期二15阿奇霉素在肺内的药代和药效Azithromycin was widely distributed within the lower respiratory tract and sustained levels of the drug were detectable at the last sampling time in lung tissue. Doubling the dose of the antibiotic resulted in a proportional increase in lung area under the curve (AUC, 1245.4

8、 versus 2514.2 h x mg/kg) and peak tissue concentration (Cmax, 8.93 2.05 versus 18.6 2.20 mg/kg). The pharmacodynamic parameter AUC/MIC for susceptible and intermediate strains of Streptococcus pneumoniae (MICs 0.5 and 2 mg/L, respectively) increased after administration of the 1000 mg schedule comp

9、ared with 500 mg (AUC/MIC0.5 2414 versus 1144 and AUC/MIC2 2112 versus 814.1 h x mg/kg, respectively) in pulmonary tissue. 2021/7/27 星期二16Pharmacokinetic parameters of azithromycin in plasma of 48 patients Each value is the mean S.D. of 24 patients. aP MIC0.5 (h)48204102204T MIC2 (h) 150198Cmaxand T

10、max are the mean S.D. of four patients. aP 0.05 compared with azithromycin 500 mg once daily for 3 days. bPharmacodynamic parameters are calculated on the basis of the MIC for azithromycin-susceptible (0.5 mg/L) or -intermediate (2 mg/L) S. pneumoniae. 2021/7/27 星期二18喹诺酮类药物在肺内的药动和药效Oral administrati

11、on of moxifloxacin （ MXF）, 400 mg, levofloxacin （ LEVO）, 500 mg daily for five doses, BAL and venipuncture were completed at 4, 8, 12, or 24 h following the dministration of the last dose. 2021/7/27 星期二19Steady-State MXF and LEVO Concentrations in the Plasma, pulmonary epithelial lining fluid (ELF),

12、 and alveolar macrophage (AM)*AgentSample Collection Time After Last Dose, hSubjects, No.Concentrations, g/mLPlasmaELFAMMXF443.23 0.8811.66 11.8647.67 47.56842.21 0.597.80 5.08123.25 126.361241.68 0.5310.52 3.6626.21 19.422440.78 0.395.71 6.2832.76 16.48LEVO445.08 2.3115.23 4.5328.50 30.02834.37 .71

13、10.18 6.7426.14 15.731244.60 4.586.85 4.3628.25 12.62441.52 1.422.94 1.748.17 6.10* Values given as mean SD, unless otherwise indicated. Three subjects. One subject was excluded due to insufficient data on the cell differential. 2021/7/27 星期二20Pharmacodynamic Profile (AUC/MIC) of S pneumoniae for MF

14、X and LEVO in Plasma and ELF*MatrixAUC/MIC RatioMFXLEVOPlasma16687ELF831180* MIC90 values of S pneumoniae for each agent were obtained from US surveillance studies: MXF, 0.25 g/mL; LEVO, 1 g/mL. 2021/7/27 星期二21喹诺酮类药物在肺内的药动和药效The intrapulmonary concentrations of MXF, LEV were superior to those obtain

15、ed in the plasma. The AM concentrations of all agents studied were more than adequate relative to the minimum concentration required to inhibit 90% of the organism population (MIC90) of the common intracellular pathogens (100 125可能具有较好疗效理想的抗菌作用利奈唑胺对金葡菌利奈唑胺对肺炎链球菌 215 107.5研究表明THEKLI GEE，et al, ANTIMI

16、CROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-18462021/7/27 星期二36利奈唑胺与常用PK/PD数据 Cmax/MIC的比值，与防止细菌突变发生耐药（目前的研究主要来源于氟喹诺酮类和氨基糖苷类的研究，内酰胺类药物少）有关Cmax/MIC出现耐药的几率 810 低研究表明利奈唑胺 9.1THEKLI GEE，et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-18462021/7/27 星期二37利奈唑胺与常用PK/PD数据TMIC小鼠大腿模型的研究显示，药物浓度在

17、血浆中的浓度高于细菌MIC的时间与疗效有关，其目标值是给药间隔的40%本研究显示，利奈唑胺的TMIC至少为12h超过了每日2次给药的时间间隔THEKLI GEE，et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-18462021/7/27 星期二38利奈唑胺与常用PK/PD数据本研究显示，血浆和ELF利奈唑胺的TMIC至少为24h超过了每日2次给药的时间间隔THEKLI GEE，et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2001,45(6),1843-18462021/7/2

18、7 星期二39利奈唑胺在肺组织内的药代动力学2021/7/27 星期二40背景治疗社区和医院获得性肺炎，以及MRSA，VRE等耐药菌所致感染 临床应用 5.5 ht1/2100% 生物利用度 1521g/mlCmax 1.01.5 hTmax 对各种革兰阳性菌，包括葡萄球菌属、肺炎链球菌和肠球菌属的敏感株和耐药株有抗菌活性 抗菌谱 起抗菌通过在翻译的早期阶段抑制蛋白质的合成作用 作用机制 2021/7/27 星期二41材料与方法 前瞻性、非盲研究志愿者：25例利奈唑胺 600/12h给药5剂后4h给药5剂后8h给药5剂后12h给药5剂后24h给药5剂后48h血浆和肺组织的稳态浓度分组John

19、E. Conte, et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2002, 46(5)147514802021/7/27 星期二42材料与方法支气管镜和BAL,采用标准方法，标本离心后，细胞与上清液分别冷冻保存血标本,给药前后及完成支气管镜、BAL后标本处理,分离血清，冷冻保存利奈唑胺分析a.血浆中，利奈唑胺浓度分析：HPLC；b. BAL和细胞悬液中利奈唑胺浓度分析：HPLC联合三重四极杆质谱；c. ELF体积定量与ELF和AC中利奈唑胺浓度测定：采用尿素法定量后换算浓度 统计John E. Conte, et al, ANTIMICROBIA

20、L AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2002, 46(5)147514802021/7/27 星期二43表2. 血浆、ELF和AC中利奈唑胺的浓度John E. Conte, et al, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2002, 46(5)14751480血浆浓度(ug/ml)48小时24小时12小时8小时4小时给药后采样时间3.504.222.383.534.15ELF/血浆浓度0.70.8 7.66.024.313.331.433.064.333.1ELF(ug/ml)0.20.21.80.610.22.3 8.93.21

21、5.54.9 平均浓度*口服斯沃600mg，每12小时一次， 共给药5剂2021/7/27 星期二44Linezolid concentrations in plasma， pulmonary epithelial lining fluid (ELF), and pulmonary alveolar cells (AC) aBAL sampling time (h)Concn in plasma 12 h afterthe fourth dose (g/ml)bConcn (g/ml) at the indicated BAL sampling time in:PlasmaACELFc47.3

22、 4.9 (2.314.2)15.5 4.9 (8.922)2.2 0.6 (1.73.1)64.3 33.1 (43.2123)d87.0 2.6 (4.210.6)8.9 3.2 (5.113)1.5 2.0 (0.55.0)31.4 33.0 (8.389.2)127.6 1.7 (6.09.6)e10.2 2.3 (6.812.6)1.4 1.3 (0.53.6)24.3 13.3 (10.245.9)247.6 1.1 (6.29.1)1.8 0.6 (0.92.4)0.2 0.1 (00.3)7.6 6.0 (1.517)486.0 3.3 (2.810.4)0.2 0.2 (0.

23、020.5)BLQf0.7 0.8 (02)a Data are means SD; ranges are given in parentheses.b There were no significant differences among the plasma linezolid concentrations at 12 h after the fourth dose (P 0.05).c ELF drug concentrations at 4, 8, 12, and 24 h were significantly greater than AC drug concentrations a

24、t the same times (P 0.05).d Concentrations in ELF at 4 h were significantly greater than those at 8, 12, 24, and 48 h (P 0.05).e n4.f BLQ, below level of quantitation.2021/7/27 星期二45图1.行气管镜时，血浆内的利奈唑胺浓度金葡菌的MIC90肠球菌属的MIC90肺炎链球菌的MIC90实测浓度计算浓度给药间隔利奈唑胺浓度2021/7/27 星期二46图2. ELF内利奈唑胺浓度金葡菌的MIC90肠球菌属的MIC90肺炎链球菌的MIC90实测浓度计算浓度利奈唑胺浓度给药间隔2021/7/27 星期二47斯沃在肺上皮细胞衬液中具有较高浓度Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.给药后时间(小时)肺上皮衬液浓度血浆浓度平均浓度(ug/mL)金葡菌MIC904ug/mL斯沃在肺上皮衬液浓度远高于金黄色葡萄球菌MIC90一项由25名健康志愿者参加的前瞻性、开放性研究，给予斯沃6