心力衰竭的讲义二

1、心力衰竭的讲义二洋地黄(2)根据血清浓度来决定地高辛剂量，其合理性尚未被证实。地高辛能为多数心衰病人所耐受。长期使用目前常用的治疗剂量是否会对患者有不利的心血管作用，仍不清楚。 地高辛的禁忌证绝对禁忌证- 地高辛中毒相对禁忌证- 高度房室传导阻滞（未安起博器）- 心动过缓或病窦综合征（未安起博器）- PVC 和 VT- 显著的低血钾- W-P-W 综合征伴房颤拟交感胺儿茶酚胺-激动剂磷酸二酯酶抑制剂 氨力农 Enoximone米力农Piroximone非洋地黄类正性肌力药物 -受体激动剂的分类 1 激动剂增加心肌收缩力多巴酚丁胺DoxaminolXamoterolButopaminePrena

2、lterolTazolol 2 激动剂扩张动脉，降低全身血管阻力PirbuterolCarbuterolRimiterolFenoterolTretoquinolSalbutamolTerbutalineSalmefamolSoterenolQuinterenol混合多巴胺 多巴胺与多巴酚丁胺的作用受体 收缩性心率动脉血压.肾血灌注心律失常多巴胺 (g / Kg / min)多巴酚丁胺 51 + a+1+ 非洋地黄类正性肌力药物的评价可能增加病死率小剂量较安全仅用于顽固性心衰 不用于慢性心衰的治疗非洋地黄类正性肌力药物由于缺乏疗效方面的证据和对毒性作用的担心，故在心力衰竭的治疗中不推荐间歇静脉

3、输注正性肌力药物。长期静脉给予正性肌力药物治疗可增加患者死亡的危险。有些病人休息时心衰症状十分顽固，以至不能脱离持续静脉给予正性肌力药物的支持，此时长期静脉给药是值得的。 静脉扩张作用动静脉均扩张 钙拮抗剂 a-阻滞剂ACEIARB 钾通道激活剂硝普钠静脉为主硝酸酯吗导敏动脉为主敏乐定肼苯达嗪血管扩张剂的分类动脉扩张作用 1- 扩张静脉 前负荷2- 扩张冠状动脉 心肌灌注3- 扩张动脉 后负荷4- 其它肺充血心室大小室壁张力MVO2硝酸酯的血流动力学作用 心输出量 血压 20 mg / 8h4周100200300400运动时间, 秒5 -单硝酸异山梨酯 Jansen W et alMed We

4、lt 1982;33:1756硝酸酯对心功能的影响 治疗前首剂267384392*n=24 “ 长期给药过程中药物作用减小硝酸酯的耐受性 所有的硝酸酯均可产生耐受性 呈剂量依赖性 停药后24小时内消失 避免耐受性产生的方法 -使用最小的有效剂量 -建立不连续的血浆硝酸酯水平 硝酸酯的禁忌证对硝酸酯有过敏史低血压( 80 mmHg)AMI 伴有心室充盈压减低 妊娠早期慎用:缩窄性心包炎颅内高压肥厚型心肌病 硝酸酯的临床应用肺充血呼吸困难和阵发性夜间呼吸困难充血性心衰伴有心肌缺血急性充血性心衰和肺水肿: NTG s.l. 或 i.v. 血管紧张素 II 的作用肾素血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张

5、素 II ACE其它途径血管收缩增生作用血管扩张 抗增生作用AT1 AT2AT1 受体拮抗剂受体 血管收缩血管扩张 KininogenKallikrein灭活片段血管紧张素原血管紧张素 I肾素Kininase II抑制剂醛固酮交感神经血管加压素 前列腺素tPA血管紧张素 II缓激肽ACEI的作用机理A.C.E. 硝酸酯的禁忌证对硝酸酯有过敏史低血压( 80 mmHg)AMI 伴有心室充盈压减低 妊娠早期慎用:缩窄性心包炎颅内高压肥厚型心肌病 ACEI血流动力学作用扩张动脉和静脉- PCWP 和 LVEDP-外周血管阻力和血压-心输出量和运动能力不改变心率/心肌收缩力MVO2肾、冠脉和脑血流钠利

6、尿 ACEI对心衰治疗的益处 抑制心梗后的左室重构 减缓慢性心力衰竭的发展- 生存率- 住院率- 改善生活质量 与其它血管扩张剂相比，不产生神经激素 的激活作用或反射性心动过速。 无耐受性 7595不需增加其它治疗者的百分数(%)Quinapril Heart Failure TrialJACC 1993;22:1557ACEI改善症状（心功能）的作用继续 Quinapril治疗n=114停止 Quinapril，改用安慰剂n=110p0.001100908580周NYHA II-III1612621048182014 安慰剂依那普利12111098765死亡概率月0.10.800.20.30

7、.70.40.50.6p 0.001p 0.002CONSENSUSN Engl J Med 1987;316:1429ACEI 对生存率的影响43210 50403020100月0612p = 0.30241830364248依那普利n=2111安慰剂n=2117SOLVD (预防)N Engl J Med 1992;327:685%病死率ACEI 对生存率的影响n = 4228无心衰症状EF 35 50403020100月0612p = 0.0036%病死率241830364248依那普利n=1285安慰剂n=1284SOLVD (治疗)N Engl J M 1991;325:293ACE

8、I 对生存率的影响n = 2589CHF - NYHA II-III- EF 35 病死率%4SAVEN Engl J Med 1992;327:669年3020100123 安慰剂 卡托普利0n=1115n=1116p=0.019 -19%ACEI 对生存率的影响n = 2231AMI 后 3 - 16 天EF 4012.5 - 150 mg / day心梗后无症状性左室功能不全ACEI应用指征所有因左心室收缩功能不全 ( LVEF 35-40% )而导致心力衰竭者均应服用ACE-I，除非有禁忌症或不能耐受。LVEF低而无心力衰竭症状者使用ACE-I也能减少心力衰竭发生的危险。ACEI应用指

9、征适用于慢性心衰的长期治疗一般不用于急性心衰时使病情稳定的治疗(如收治于ICU中需静脉给予升压药的顽固性心衰病人)虽然临床试验提示所有的ACEI可能都对心力衰竭有好处，但建议使用那些经过大规模临床试验考核的ACEI及其目标剂量。 应用ACEI注意事项 副作用可出现于治疗早期，但通常 不影响 ACEI 的长期使用。治疗数周（月）后才有症状改善。即使治疗后症状无明显改善，但心衰发展的危险可减小。ACEI：禁用或慎用曾有致命性不良反应 血管性水肿 无尿性肾衰妊娠低血压 (SBP80mmHg)血肌酐水平明显升高 (3mg/dL)双测肾动脉狭窄高血钾（5.5mmol/L） ACEI的不良反应与其作用机理

10、有关- 低血压- 高血钾- 血管神经性水肿与其化学结构有关- 皮疹- 中性粒细胞减少 白细胞减少- 肠胃不适- 干咳- 肾功能不全- 味觉障碍- 蛋白尿ACEI在心力衰竭中的应用所有收缩功能障碍的心衰病人均应用，除非耐药、禁忌液体潴留病人应与利尿剂合用，左室收缩功能障碍无心衰症状者亦推 荐用告知病人 治疗早期可能发生副作用，但不妨碍长期用药 即刻不会见症状改善，除非已治疗几周、几月 ACEI会降低疾病进展危险，即使未见良好反应ACEI适于CHF的长期治疗。优先选用大规模研究中的ACEI并达靶剂量血管紧张素受体拮抗剂(ARB)对不能耐受ACEI(如血管性水肿或顽固性咳嗽)者，可选用ARB。同AC

11、EI一样，ARB也能产生低血压、肾功能恶化和高血钾。 醛固酮 Na+ 潴留 H2O 潴留 K+ 排出 Mg2+ 排出胶原堆积纤维化 - 心肌 - 血管螺旋内酯 水肿 心律失常醛固酮受体的竞争性拮抗剂（心肌、动脉壁、肾脏）醛固酮抑制剂RALES研究 1999年公布，目的是估计在常规用ACEI抗心衰基础加用安体舒通，采用随机双盲多中心对照研究。 1663例大于65岁的病人，NYHAIII-IV级，常规用ACEI、地高辛、利尿剂，EF35%，安体舒通25mg/ 日或安慰剂，研究2年，试验提前终止，因效果太好。死亡率 减少27% P0.002心源性死亡 31% P0.002心衰加住院 36% P 0.

12、002醛固酮受体拮抗剂螺内酯可能降低 IV 级心衰者病死率，重度心力衰竭患者可考虑使用该药。醛固酮参与心肌细胞外基质的重塑，长期服ACEI心衰患者，常出现醛固酮逃逸现象（醛固酮不能保证持续稳定降低），用抗醛固酮药可能改善心衰预后。 高血钾 重度肾功能不全 代谢性酸中毒 醛固酮抑制剂禁忌证心血管肾上腺素能受体 肾上腺素能受体调节心脏、 血管、支气管和胃肠道平滑肌 张力。 肾上腺素能受体 1和2肾上腺素能受体 1和2心血管肾上腺素能受体 刺激血管平滑肌1受体血管收缩。 刺激中枢神经系统2受体抑制蓝斑 反射弧外周血管扩张。 刺激1 受体心率增快, 心肌收缩 力增强。 刺激2 受体血管扩张, 支气管、

13、 子宫和胃肠道平滑肌松弛，肾素释放。 交感神经系统长期激活的不良作用1. 心肌细胞功能障碍和死亡2. 心肌缺血3. 心律失常4. 心率增快5. 血浆去甲肾上腺素水平较高者， 远期病死率更高。 CNS 交感传出冲动增加 心脏交感活性 肾脏血管交感活性b1受体b2受体a1受体心肌肥厚 +死亡,扩张, 缺血 + 心律失常血管收缩钠潴留-肾上腺素能受体阻滞剂的有益作用 1 受体的密度 抑制儿茶酚胺的心脏毒性 神经激素的活性 心率抗高血压和抗心绞痛作用抗心律失常作用抗氧化作用抗增生作用用于心衰治疗的阻滞剂的不同特点*抗氧化作用, 抗内皮素作用，抗增生作用 b1阻滞 b2阻滞 a1阻滞 ISA 其它作用*

14、 卡维地洛+ +- +美多心安+ -比索洛尔+ -Bucindolol+ -?-受体阻滞剂的分类 选择性阻断1受体： 美多心安 比索洛尔 非选择性阻断1和2受体 普萘洛尔 bucindolol 阻断1和2受体和1受体 卡维地洛交感神经活性b1受体b2受体a1受体心脏毒性美多心安普萘洛尔卡维地罗 阻滞剂治疗心衰临床试验对临床症状和心功能的作用卡维地洛，美多心安，比索洛尔，bucindolol。安慰剂对照。常规治疗基础上加用阻滞剂,对患者症状和临床状况产生有益的长期作用,左室射血分数提高。中重度症状的心衰病人治疗后临床症状、NYHA分级均有显著改善，运动耐量改善不显著。轻度症状的心衰病人治疗后症状

15、加重者减少 MDC 美多心安 383 1218月 死亡或心脏移植的需要减少34 试验名称 药 物 病例数 时间 结果 CIBIS II 比索洛尔 2647 16月 死亡减少34,心衰住院减少32， 试验提前终止。 RESOLVD 美多心安 426 24周 死亡减少54,对住院需求无影响CIBIS I 比索洛尔 641 23月 死亡减少20,心衰住院减少34 MERIT-HF 美多心安 3991 620月 死亡减少35, 试验提前终止。 阻滞剂治疗心衰临床试验对病死率和住院需求的作用：美多心安和比索洛尔 住院原因住院病人 安慰剂阻滞剂相对危险减少MDC与心衰有关的住院 37%28%24%CIBI

16、S I与心衰有关的住院 28%19%32%ANZ所有原因住院58%48%23%US Carvedilol所有原因住院因心衰住院27% 9%19% 6%29%38%CIBIS II所有原因住院因心衰住院39%18%33%12%20%36%MERIT?-阻滞剂对慢性心衰病人住院需求的影响试验名称阻滞剂对病死率的影响事件数 优势比和95 可信限试验名称病例数阻滞剂%安慰剂%MDC38311.911.1CIBIS64116.620.9ANZ4159.712.5Carvedilol US10942.47.100.51.01.52.0CIBIS II263911.817.2RESOLVD7693.78.1

17、MERIT-HF39917.211.0阻滞剂更好安慰剂更好 美国卡维地洛 366 7月 心衰临床进展减少48，心衰研究组 总死亡减少77 试验名称 病例数 时间 结果 PRECISE 278 6.58月 死亡或住院减少39, 心血管原因住院减少46， 美澳大利亚/新 415 19月 心衰临床进展减少26，西兰试验 住院需求减少23。 MOCHA 345 6.58月 死亡或住院减少49,总死亡减少73 阻滞剂治疗心衰临床试验对病死率和心衰进展、住院需求的作用：卡维地洛对重度心衰(NYHA VI)患者病死率的作用事件数 优势比和95%可信限病人组病例数阻滞剂%安慰剂%00.51.01.52.0所有

18、病人(OR = 0.66, 95% CI 0.610.71, 2p=0.0005)63128.512.8阻滞剂更好安慰剂 更好NYHA IV 病人(OR = 0.71, 95% CI 0.530.96, 2p=0.03) 65517.521.3各种阻滞剂对慢性心衰病死率作用的差别（Meta 分析）152100.10.20.5比索洛尔卡维地洛Bucindolol美多心安l合计阻滞剂更好安慰剂更好Cleland et al (1999)各种阻滞剂的差别（直接比较的临床研究）GilbertM / C 无差别 无差别 - Non- (1996) (21 / 23) contemporaneousMet

19、raM / C C 更好 无差别 - Lower HR(1998)(60 / 60) with C Di LenardaM / C C 更好 无差别 - ?Selection (1999)(16 / 14) bias KukinM / C 无差别 无差别 无差别 Hard to disprove(1999) (30 v/37) null hypothesis 作者 药物 结果 研究的局限性 左室功能运动耐量氧化应激M美多心安l; C=卡维地洛l; 阻滞剂的应用指征所有由左心室收缩功能不全（LVEF 35 40%）所致的、病情稳定的 NYHA II级或III级心力衰竭病人均应服用一种阻滞剂，除非

20、存在禁忌证或对此类药物不能耐受。阻滞剂适用于慢性心衰的长期治疗。通常与利尿剂和 ACEI 合用。阻滞剂的应用指征有关阻滞剂对病情不稳定的心衰或NYHA IV 级病人的疗效，有待更多资料的积累。不用于急性心衰治疗(如收于ICU中需静脉给予升压药的顽固性心衰病人)。阻滞剂:使用注意副作用可出现于治疗早期，但通常不影响阻滞剂的长期使用。可在治疗2-3月后才有症状的改善。即使患者的症状在治疗后无明显改善，但心衰发展的危险可减小。 -阻滞剂的禁忌证低血压: SBP 100 mmHg心动过缓: HR 50 次/分临床病情不稳定慢支，支气管哮喘重度慢性肾衰起始剂量和维持剂量卡维地洛的剂量调整相隔至少 24

21、周25 mg bid12.5 mg bid6.25 mg bid3.125 mg bid 阻滞剂作用的时间过程0临床得益临床恶化123456789101112月阻滞剂在临床心衰中如何应用1.治疗心衰中阻滞剂的作用 所有左室收缩功能障碍稳定级心衰，除非不耐受或禁忌，2.用阻滞剂病人选择：改善症状及临床状态稳定的级心衰 LVEF35-40%。支气管痉挛、心动过缓(60次/分)或AVB，不宜用。急性心衰失代偿不宜起初用阻滞剂。 亦不推荐用于近期或级心衰、急性危重病人 （住监护或需静脉治疗）3.接受治疗者应告以早期可能发生副作用但不妨碍长期应用，早期可能不见症状改善，23个月后症状改善，即使症状改善不

22、明显，减少疾病进展的危险。4. 阻滞剂起始量和维持量 小量开始(如 Carvedilol 3.125mg Bid, Bisoprolol 1.25mg Q.D. 或 Metoprolol(缓释)12.5mg Q.D. 剂量逐渐增至最大耐受剂量。 开始治疗前，心衰标准治疗（ACEI，利尿剂或加洋地黄）剂量稳定2-4周。 监测BP、心率、液体潴留。80-90病人可耐受达到靶剂量，不能耐受最大剂量者亦可小剂量维持。 CARVEDILOL 25mg Bid比6.25mg Bid更有效，小量亦改善EF,死亡住院危险。 达靶量维持不难。临床改善至少2-3个月。长期治疗减少心衰恶化，轻中度恶化尽量用利尿剂及

23、ACEI，突然停药，急剧恶化，应避免。阻滞剂在临床心衰中如何应用（续）5. 阻滞剂治疗的不良反应 低血压，尤其阻滞1受体卡维地洛过量血管扩张常无症状 心动过缓及传导阻滞增量时发生可达5106. 阻滞剂选择 选择性与非选择性临床试验都有益，阻滞程度对心脏、循环、交感神经影响不一。多个受体阻滞优于单个受体阻滞。 阻滞剂预防及治疗有效而安全，但需选择病人，认识治疗益处，副作用及处理。起始量、维持量、递增到靶剂量都需经验。阻滞剂在临床心衰中如何应用（续） 阻滞剂对症状的作用（症状轻度） 试验名称 药物 症状/自我感觉 LVEF运动耐量 ANZ 卡维地洛 中性 中性 Colucci 卡维地洛 改善 中性 RESOLVD 美多心安 - 中性 用于治疗心力衰竭的药物利尿剂 改善症状降低病死率预防充血性心衰是?血管扩张剂是?地高辛是=很小正性肌力药是 病死率?阻滞剂是是是ACEI是是是神经激素控制否是否否是是 治疗正常无症状性LV EF 40%症状性心衰NYHA II正性肌力药物特殊治疗心脏移植症状性心衰NYHA - IV症状性心衰NYHA - III二级预防减少体力活动ACEI利尿剂神经激素抑制剂 地高