妊娠滋养细胞疾病分类、临床表现和治疗

1、妊娠滋养细胞疾病分类、临床表现和治疗妊娠滋养细胞疾病来自于胎盘滋养细胞的疾病，包括葡萄胎侵蚀性葡萄胎绒癌胎盘部位滋养细胞肿瘤流行病学研究近年来患病率呈下降趋势发达国家完全性葡萄胎的总体发生率 约为 1/1000次妊娠；部分性葡萄胎为3/1000次妊娠；绒癌约为1/50,000次妊娠；PSTT 1/100,000,约占GTD的1%前次妊娠为葡萄胎，再次发生葡萄胎的机率约为12%； 两次葡萄胎后，再次葡萄胎的机率增加至1520%第一节 葡萄胎Hydatidform mole,HM定义(Definition)妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生，是良性疾病，有时具有恶性倾向。分 类 完全性葡萄胎部分性葡萄胎病

2、 因(Etiology)可能与营养不良病毒感染有关，大部分疑与年龄与卵巢功能失调有关，即空卵受精学说-遗传学说。完全性葡萄胎(CHM): 核染色体均为父系来源,空卵受精(90%)或双精子受精(10%)部分性葡萄胎(PHM):核型为三倍体染色体为双亲来源的CHM(BiCHM):约占CHM的20%,包括家族性复发性葡萄胎(FRM)和一些散发病例遗传学研究指家族中两个或两个以上成员反复发生葡萄胎,包括CHM和PHM遗传学研究发现,FRM属于常染色体隐性遗传发病特点: 患者的姐妹患病,而母亲和女儿可不发病更换性伴侣后仍可再次发生患者成功妊娠率低,文献报道下次妊娠再发CHM的几率为75%,其次为PHM和

3、流产,足月分娩率更低,文献报道仅为5%恶变率：CHM约1520%，PHM为5%家族性复发性葡萄胎(FRM)FRM的遗传学研究病理（Pathology）病理：光电镜下完全葡萄胎有以下三个特点-绒毛间质水肿有空泡形成间质血管稀少滋养细胞不同程度增生临床表现 (Clinical finding)1 停经，98，平均 12.5 停经史，个别无停经史2 阴道出血98，特点，量不等，反复发作，有组织物排出3 腹痛，原因：1流产的先兆，子宫胀大2突然腹痛 穿孔 囊肿扭转4 妊高症：占10-20，以呕吐为多见临床表现 (Clinical finding)5 子宫异常增大，变软 特点：一昼夜子宫底可上升2-3指

4、 原因： a 葡萄胎迅速长大 b 宫内积血 c 绒毛产生大量E刺激肌层增厚6.卵巢黄素化囊肿7.腹痛8.甲状腺功能亢进临床表现 (Clinical finding) 恶变：5-10 预测恶变因素：1 年龄增大2 子宫迅速长大3 HCG含量越高4 二次清宫后仍有葡萄胎残留5 小葡萄为主6 葡萄胎排出后尿HCG持续诊 断(Diagnosis)症状，体征，病史HCG测定，受孕第6天开始分泌HCG40天上升60天达高峰4个月后开始下降超声检查胎心音测定流式细胞仪测定其他鉴别诊断流产 双胎 羊水过多治 疗(Therapy)治疗 清除葡萄胎-注意事项1 一经确诊，立即手术，采用 吸宫方法，吸管宜用大号（8

5、号）2 一次清宫难以排净，一周后可重复 孕周12 二次清宫3 术前、中、后的注意点 有关宫缩剂使用（术前） 术前备血，输液 刮出物分瓶送病检 术后用抗菌素治疗 关于合并症处理妊高症：心衰处理-利尿、降压、西地兰黄素囊肿：一般2-3月可自行消退，亦可B超下穿刺，如有扭转-手术大出血：子宫收缩剂，补液，必要时切子宫治疗 预防性子宫切除术指征 1 年龄40岁 2 临床有恶变倾向 3 HCG持续 4 难以随访治疗 预防性化疗指征： 5个方面1 40岁2 血HCG异常升高3 滋养细胞增生异常4 HCG下降不呈进行性5 可疑转移灶治疗 常用药物5-FU 25-28mg/Kg/日5-8天MTX 15-20m

6、g qd5KSM 7-1g/Kg/ qd 5-7天随访HCG测定 1次/周3次正常;1月1次/半年正常;半年1次/2年 2月1次/1年定期盆腔检查B超，必要时胸片，CT避孕2年预防 预防中出现以下情况应予以重视葡萄胎排出后HCG4-6W：可先是未下降正常水平、残留、葡萄胎排出后HCG8W后仍升高 、再次妊娠HCG一度下降后再升高 出现不规则阴道出血，子宫变大变软，黄素囊肿葡萄胎排出后卵巢功能是否恢复第二节 妊娠滋养细胞肿瘤 hCG升高的恶性肿瘤除了GTN，还有一些非GTN肿瘤，治疗方法及预后有极大不同，但有时候临床鉴别有困难Fisher（2002，2007）对临床诊断不明确的病例进行p57KI

7、P2基因检测和染色体倍型分析，成功鉴别出了GTN和非GTN病例遗传学诊断对于临床不典型病例的正确诊断尤其重要，比如特殊部位的肿瘤 ，或与前次妊娠间隔时间很长的病例，后者的预后往往较间隔期短的病例差。遗传学诊断根据HCG 亚型诊断 常规HCG-主要是合体滋养细胞分泌 高糖基化HCG-绒毛外细胞滋养细胞分泌 , -HCG 亚基-一种分子形式正常妊娠三种都有:停经4周高糖基化HCG 50%; 妊娠10周5%; 中晚期1%葡萄胎大约5%侵袭性葡萄胎30%35%绒癌 约100%PSTT 7%13%，但高糖基化-HCG 亚基比例高达60%，而其他GTN 10%生化诊断妊娠滋养细胞肿瘤特点- 有七个方面-同

8、种异体移植物：一部分来自父方 （精卵子结合）2 好发于生育年龄妇女，比其他肿瘤发生率低3 绝大多数发生在妊娠数周或数月（潜伏期短）4 病理形态与生物学形为不完全相平行妊娠滋养细胞肿瘤特点-有七个方面-5 肿瘤分泌HCG，能应用生物学方法测定，以作诊断、疗效判断，预后判断的标志物6 转移以血行为主，生物学形为难以捉摸7 对化疗敏感，可以根治，可以保留子宫与生育能力发病特点：60%继发于葡萄胎30%继发于流产10%继发于足月妊娠或异位妊娠葡萄胎清除后6个月发生-侵蚀性葡萄胎；1年及以上-绒癌发生于足月妊娠或异位妊娠绒癌病理镜检时有绒毛结构-侵蚀性葡萄胎，无则为绒癌绒癌绒癌临床表现(clinical

9、 finding)原发灶表现1、不规则阴道出血2、子宫复旧不全或不均匀增大3、卵巢黄素囊肿4、腹痛5、假孕症状继发灶表现常见为肺（80%）其次为阴道（30%）盆腔（20%）、脑肝（10%）诊断临床诊断1.葡萄胎、足月产或流产后阴道不规则出血2.HCG测定3.胸部X片4. CT或MRI5.超声检查组织学诊断侵入子宫肌层或子宫外转移灶切片中见绒毛痕迹者为侵蚀性葡萄胎仅见片状滋养细胞浸润及坏死出血无绒毛结构为绒癌临床分期治疗 1治疗原则：以化疗为主，手术为辅化疗方法：单一药物 MTX, 5-FU, Act-D联合药物 5FuKSM, EMA-CO如用药2个疗程不明显可以换药停药指征：临床无症状HCG

10、持续正常肺转移灶消失AgentRegimenMTX 周疗法3050 mg/m2 im每周1次，至hCG正常后3周MTX 5日疗法0.4 mg/kg (Max 25mg) iv或im qd * 5d每2周1次，至hCG正常后3周疗效优于MTX周疗和MTX间断持续方案MTX+四氢叶酸 8日疗法MTX 1mg/kg im，d1,3,5,7四氢叶酸15mg po，d2,4,6,8每2周1次，至hCG正常后6周MTX 间断持续疗法100 mg/m2，续以200 mg/m2 12 h静脉维持开始使用MTX后24小时起，四氢叶酸15mg po q12h*2d每2周1次，至hCG正常后3周Act-D 2周疗法

11、1.25 mg/m2 (Max 2 mg) iv qd * 5d每2周1次，至hCG正常后3周Act-D 5日疗法0.5 mg qd * 5 d每2周1次，至hCG正常后6周通常用于对MTX不敏感或MTX毒性反应的病例，不作首选低危性滋养细胞肿瘤单药方案(WHO预后评分6分，无论有无转移)影响缓解率的因素分析MTXAct-D缓解例数/总数（%）缓解例数/总数（%）年龄10293039405939/66 （57.6）16/31 （51.6）3/10 （30.0） 37/55 （67.3）33/41 （80.5）6/13 （46.1）FIGO评分01245638/54 （70.4）18/45 （4

12、0.0）1/8 （12.5）41/51 （80.4）31/49 （63.3）4/9 （44.4）治疗前hCG值（mIU/mL） 505099.9 100 50001/3 (33.3)2/3 (66.7)54/101 (53.5)37/54 (68.5)20/53 (37.7)3/3 (100.0)3/5 (60.0)70/101 (69.3)42/52 (80.8)34/57 (59.7)GOG分类PHMCHM绒癌不确定9/17 （52.9）47/81 （58.0）0/7 （0.0）1/2 （50）9/12 （75.0）66/94 （70.2）1/3 （33.3）0FIGO评分及病理04，葡萄

13、胎56，或绒癌56/96 （58.3）1/11 （9.1）71/97 （73.2）5/12 （41.7）胸片异常/正常2/6 （33.3）9/12 （75.0）高危性和耐药性GTN的治疗高危患者以联合化疗为主，结合手术等其他治疗方法首选EMA-CO方案，或以5-Fu为主的联合方案停药指征： 1. 症状体征消失 2. 转移灶消失 3. 血HCG测定，每周一次，连续3次正常 之后再巩固23个化疗疗程后可停止化疗 FIGO 妇科肿瘤委员会推荐3个疗程耐药患者需及时调整化疗方案，GTN的耐药多属于非交叉耐药二线方案如：EMA-EP (VP-16, MTX, Act-D/VP-16, DDP)，FAEV

14、 (VCR, 5-Fu, Act-D, VP16)，TE/TP等治疗有效率约5070%46高危或单药耐药病例EMA-CO联合方案Seckl MJ. Lancet. 2010 Aug.该方案可使患者5年生存率达75%90%。依托泊苷 放线菌素D 甲氨喋呤 四氢叶酸 长春新碱环磷酰胺 依托泊苷 放线菌素D 47TP/TE方案治疗复发或难治病例优点：副反应小，容易耐受地塞米松西咪替丁扑尔敏紫杉醇甘露醇顺铂VP-16水化Seckl MJ. Lancet. 2010 Aug.GTN的手术治疗对于低危患者，无需保留生育功能者，化疗同时行子宫切除术可缩短化疗疗程，减少化疗总剂量对于耐药或复发的低危病例，子宫

15、切除术可避免进行多药联合化疗，改善预后，降低复发率对于耐药的高危病例，手术并不能避免再次化疗，也不能改善预后，可能是由于子宫外病灶的存在 PSTT：通常对化疗不敏感，单纯子宫切除可达到约2/3的治愈率，但对于广泛转移病例效果有限子宫病灶切除适用于：1. 24小时尿HCG定量35岁、末次妊娠为非葡萄胎、有生殖道或肺部以外转移，术前血hCG高水平者，手术意义不大49约占GTD的1%，起源于胎盘种植部位的中间型滋养细胞最早是由Kurman报道，称之为“trophoblastic psedotumor滋养细胞假瘤”。后来发现该病的恶性潜能，遂改名PSTT文献报道发病年龄1962岁，平均30岁可继发于正常妊娠、自然流产、异位妊娠、葡萄胎PSTT-概述50临床表现不典型：异常阴道出血、贫血；或闭经，子宫增大转移症状：主要是肺部转移血HCG：中间型滋养细胞合成hCG的量较小，hCG仅轻度升高或正常hCG水平低而肿瘤体积大，往往提示为PSTT超声检查：子宫肌层不均质肿块，无回声或高回声，边界轮廓不清Doppler超声显示肿块内部不规则血流信号，阻力指数低病理诊断：金标准PSTT-诊断51影像学诊断位于子宫后壁的PSTT52手术治疗为首选治疗方法标准治疗：全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫年轻患者可保留卵巢有强烈生育要求者，可行局部病灶切除+子宫