药理学课件：第39章 内酰胺类抗生素

1、分类、作用机制和耐药机制1青霉素类2头孢菌素3第三十九章 -内酰胺类抗生素 -内酰胺酶抑制药及其复方制剂5其他-内酰胺类抗生素4青霉素类头孢菌素窄谱耐酶广谱抗铜绿假单胞菌抗G菌第一代 头孢拉定、头孢氨苄第二代 头孢呋辛、头孢克洛第三代 头孢哌酮、头孢噻肟、头孢克肟第四代 头孢匹罗一、-内酰胺抗生素的分类第一节、分类、抗菌作用机制和耐药机制其他-内酰胺类 碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环-内酰胺类-内酰胺酶抑制药-内酰胺类抗生素的复方制剂棒酸和舒巴坦类一、-内酰胺抗生素的分类PBPS-内酰胺类抗生素二、抗菌作用机制1.与 (PBPs) ，抑制粘肽合成酶，阻碍粘肽合成2.激活细菌自溶酶+粘肽

2、三、细菌的耐药机理产生水解酶（-内酰胺酶）等，使之水解。 酶与药物迅速、牢固结合(陷阱或牵制机制) 药物停留在胞膜外间隙，不能作用于靶位PBPs。 胞壁和外膜通透性改变 G菌的外膜对某些-内酰胺类抗生素不易通过， 产生非特异性低水平耐药增强药物的外排青霉素结合蛋白的改变 缺乏自溶酶本类抗生素的抗菌作用特点 对哺乳动物低毒作用于繁殖期一般对革兰氏阳性细菌作用强时间依赖性抗菌药物（ -内酰胺类）抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。 时间依赖性抗菌

3、药物 评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为 timeMIC 超过MIC浓度维持时间占给药间隔间的百分率 用timeMIC%表示 40%-50%可达满意杀菌效果 60%-70%杀菌效果很满意窄谱青霉素青霉素G（掌握）耐酶青霉素（掌握）广谱青霉素（掌握）抗铜绿假单孢菌广谱青霉素（熟悉）抗G-杆菌青霉素（了解）第二节 青霉素类抗生素 一、窄谱青霉素【来源及化学】 （了解）1、来源青霉菌培养液中提取青霉素X青霉素F青霉素G青霉素K收率最高性质稳定2、化学化学性质 酸、碱、热、氧化剂易使其分 解，降解产物具有抗原性化学结构基本结构：6-APA青霉素G （penicillin G）易被胃酸和消化酶破坏，

4、通常采用注射给药分布广泛，但房水及脑脊液中含量低。 注意:炎症时药物较易进入，可达有效治疗浓度。以原形经近曲小管主动分泌。 与丙磺舒合用可使青霉素作用时间延长。制型短效制剂：临床多用长效制剂： 普鲁卡因青霉素（双效西林） 苄星青霉素（长效西林）。 【体内过程】（熟悉）仅用于轻症或预防【抗菌作用】（掌握）抗菌谱（窄）破伤风、白喉、产气荚膜、乳酸杆菌大多数G +球菌G+杆菌链球菌 敏感的金黄色葡萄球菌其它G+菌少数G菌G球菌-脑膜炎奈瑟菌少数G杆菌(流感 /副流感/百日咳杆菌)溶血性链球菌草绿色链球菌肺炎链球菌螺旋体：钩端、梅毒、回归热放线菌：牛放线菌抗菌活性杀菌抗菌作用特点对繁殖期细菌效果好，对

5、静止期细菌无效【临床应用】（掌握）1.各种敏感的G+球菌感染的首选药如链球菌感染性疾病肺炎脑膜炎心内膜炎败血症2.G+杆菌感染的首选药青霉素G抗毒血清3.G球菌感染的首选药如脑膜炎奈瑟菌流行性脑脊髓膜炎注意：大剂量，静脉给药4.螺旋体、放线菌感染的首选药如螺旋体感染出血热梅毒雅司回归热放线菌感染放线菌病【不良反应】 （掌握）发生率：是各种抗生素中最高的原因：可能是青霉素的降解产物引起临床表现：药疹、皮炎、血清病、过敏性休克1. 过敏反应过敏反应的防治措施过敏反应的防治措施询问病史用药史过敏史家族史避免滥用局部应用饥饿时用准备抢救药物Adr抢救设备皮试初次用药更换批号及制剂用药间隔3天溶液现配(

6、过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)药物观察 30min2. 赫氏反应(治疗矛盾)定义 青霉素在治疗梅毒、雅司、钩端螺旋体病、鼠咬热或炭疽等感染性疾病时，在开始用药后的68h，则出现严重的全身不适、寒颤、高热、咽痛、胁痛、心跳加速等，严重者可危及生命。原因：可能病原菌被杀死后释放的有毒物质。预防：从小剂量开始。【不良反应】 （掌握） 局部 局部疼痛、红肿、硬结 。 周围神经炎 鞘内注射：可致青霉素脑病或神经刺激症状。 大剂量：水、电解质平衡紊乱，尤其肾功能减退者。 大剂量或静脉注射太快：直接刺激大脑皮层。3.其它不良反应青霉素 (penicillin V)特点：耐酸，不耐酶轻度敏感菌感染、恢复期

7、的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。二、耐酶青霉素 P387对金葡菌具有特殊耐药性，少用1.只能注射-甲氧西林（新青）2.注射和口服苯唑西林(新青，oxacillin )萘夫西林(新青 nafcillin)氯唑西林( cloxacillin )双氯西林( dicloxacillin )氟氯西林( flucloxacillin )既耐酸，又耐酶。抗菌谱青霉素，但抗菌活性青霉素G共同特点强不良反应 胃肠道反应、交叉过敏应用：耐青霉素G的金葡球菌感染三、广谱青霉素G菌和G菌均有效对铜绿假单孢菌无效。2、代表药-氨苄西林和羟氨苄西林1、共同特点对G菌及螺旋体的作用青霉素G对G菌作用庆大霉素耐酸，但不耐

8、酶G菌G菌，但对粪链球菌作用青霉素G氨苄西林 G菌：伤寒、副伤寒b、百日咳、大肠、痢疾杆菌主要用于敏感菌所致的各种感染不良反应：交叉过敏；胃肠反应；二重感染复方制剂-氨唑西林（ 1氨苄西林：1氯唑西林）长期大量应用广谱抗菌药，使敏感菌受到抑制，不敏感菌(如真菌等) 乘机在体内生长繁殖所造成的继发感染 阿莫西林只能口服 抗菌谱及活性氨苄西林相似肺炎球菌肠球菌沙门菌属幽门螺杆菌作用氨苄西林对复方制剂（与氟氯西林按11组成）- 新灭菌不良反应：胃肠道反应；过敏反应。应用：敏感菌所致的呼吸道、尿道、胆道等感染 慢性活动性胃炎和消化性溃疡对肺炎球菌下呼吸道感染对伤寒、副伤寒b伤寒效果较好四、抗铜绿假单胞

9、菌广谱青霉素1、共同特点既不耐酸也不耐酶。广谱且对绿脓杆菌作用较强。2 、代表药 羧苄西林、哌拉西林等羧苄西林抗菌谱氨苄西林相似 对G菌氨苄西林 对G菌作用较强，尤其对铜绿假单孢菌有特效 对耐氨苄西林的大肠埃希菌仍有效。铜绿假单孢菌感染大肠杆菌及变形杆菌感染应用单用羧苄西林易产生耐药性注意羧苄西林+庆大霉素，不宜混于同一空针内使用对铜绿假单孢菌导致的脑膜炎无效（羧苄西林+庆大霉素）抗菌谱羧苄西林，对厌氧菌有效对G菌羧苄西林 对G菌、铜绿假单孢菌羧苄西林脑脊液中药物浓度高.可用于敏感菌所致的各种感染。不良反应：过敏反应；以腹泻为主的胃肠道反应哌拉西林对G杆菌作用强，对绿脓杆菌无效， 对G+ 菌作

10、用弱本类药物为抑菌药与其它作用于PBPs的药合用可增强疗效。代表药注射用药：美西林、替美西林。口服用药：匹美西林。五、抗G杆菌青霉素 窄谱第三节 头孢菌素天然头孢菌素水解7-氨基头孢烷酸（7-ACA）3和7位接上不同侧链半合成的头孢菌素毒性大、抗菌作用弱，未用于临床依据合成时间 抗菌特点第一代第二代第三代第四代1.共同特点（掌握）抗菌谱广杀菌力强。对-内酰胺酶较稳定过敏反应少。第一代 第二代 第三代 第四代G+ 菌G菌厌氧菌G+ 、G菌厌氧菌铜绿假单孢菌G+ 菌G菌G+ GG+ 第一代G第一代同第三代，对第三代耐药菌仍有效抗菌谱G+ 第二代G第二代G+ 和G作用均强抗菌活性对-内酰胺酶稳定性稳

11、定较稳定高稳定最稳定肾毒性 较大 较小 基本无毒 无毒 血脑屏障 不透过 不透过 易透过 易透过代表药 头孢噻吩 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢匹罗 头孢唑啉 头孢孟多 头孢他啶 头孢吡肟2、各代药物的特点（见表）抗菌活性 G+菌 G菌内酰胺酶稳定性肾毒性血脑屏障骨组织头孢菌素类 第一代 第二代 第三代 第四代抗菌谱 增 强均强减 弱增 加易透过易穿透骨膜部分厌氧菌 厌氧菌 同三代 铜绿假单孢菌 耐药菌 头孢菌素的特点第一代第二代第三代第四代代表药口服头孢氨苄头孢克洛头孢克肟注射头孢拉定头孢呋辛头孢孟多头孢噻肟头孢他定头孢哌酮头孢匹罗4、代表药头孢他定是目前临床用于抗铜绿假单孢菌作用最强的抗生素。第

12、一代：主要用于耐青霉素G金葡菌感染。第二代：主要用于敏感菌所致的肺炎、胆道感染 和其他组织器官感染。第三代尿路感染危及生命的败血症脑膜炎（包括新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致 成人脑膜炎）骨髓炎肺炎等第四代：用于治疗第三代头孢耐药的细菌感染。5、临床应用summery对铜绿假单孢菌有效 抗铜绿假单孢菌的青霉素 第三代头孢菌素 第四代头孢菌素可透过血脑屏障或脑脊液能达有效浓度 青霉素G 哌拉西林 第三、四代头孢对耐青霉素的金葡菌感染有效 头孢菌素 耐酶青霉素可穿透骨膜，进入骨组织 第三、四代头孢【药物相互作用】双硫仑样反应 双硫仑能抑制乙醛脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受反应而用于戒酒。含硫甲

13、基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫仑的功能。 头孢类的基本母核硫甲基四氮唑头孢替安、头孢孟多、头孢甲肟、头孢哌酮，头孢匹胺，拉氧头孢、头孢美唑、头孢米诺第四节 其它内酰胺类 碳青霉烯类：亚胺培南-西司他丁、美罗培南、帕尼培南-倍他米隆头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢单环类：氨曲南一、碳青霉烯类20世纪80年代,美国Merck公司分离出第1个碳青霉烯抗生素-硫霉素结构修饰亚胺培南,但单独应用在体内易受肾脱氢肽酶(DHP-1)的降解,尚需与DHP-1抑制剂西司他丁联合应用1993年, 帕尼培南在日本上世（倍他米隆）1年后美罗培南上市,是第1个可单独应用的碳青霉烯类抗

14、生素, 对DHP-1稳定,并有一定的抗生素后效应2002年 比阿培南、厄他培南上市2005年 多利培南上市碳青霉烯类共同特点为抗菌谱极广，抗菌作用强，对革兰阳性与阴性菌、需氧菌与厌氧菌均具有良好作用。对非典型病原菌无效！为适用于多重耐药或产内酰胺酶的菌株引起的严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染是产ESBLs（超广谱内酰胺酶）菌株和产AmpC（ 内酰胺酶）菌株感染疗效最佳的品种。 27 RCTs：美罗培南临床应答略好于亚胺培南(RR 1.04, 95% CI: 1.01, 1.06)22 RCTs：细菌学应答美罗培南略好于亚胺培南(RR 1.05, 95% CI: 1.0

15、1, 1.08)对死亡率的影响没有统计学差异18 RCTs：美罗培南不良反应少于亚胺培南（RR 0.87, 95% CI: 0.77, 0.97) Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections27 RCTs were included in the review. The total number of participants was not reported, but was more than 3,802.使用碳青酶稀类抗生

16、素导致抽搐、癫痫发作的原因是由于此类抗生素能够与氨基丁酸(GAGB)受体相互作用。 大多发生在应用泰能剂量不当或选择不当的适应症。 超过推荐剂量； 相对于肾功能状况或体重而言，应用剂量过大 病人在接受泰能治疗前已经存在CNS疾病二、三、头霉素和氧头孢烯类头霉素类：头孢美唑 头孢米诺 头孢西丁氧头孢烯类：拉氧头孢 氟氧头孢对脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌具良好的抗菌活性；对内酰胺酶非常稳定；适用于腹部外科、妇产科、口腔科等的革兰阴性需氧菌与厌氧菌的混合感染。抗菌作用与二代头孢相似抗菌作用与三代头孢相似头孢美唑与头孢西丁相似，抗菌作用稍强，血药浓度稍高，但难以透入脑脊液，不用于中枢神经系统感染。单环类

17、的主要品种为氨曲南，其抗菌谱窄，对G-菌（包括绿脓杆菌）有良好抗菌作用，对G+菌和各种厌氧菌敏感性差。对酶稳定，可透过血脑屏障，毒性低。对青霉素无交叉过敏性，对青霉素或头孢菌素过敏者可慎用该品。四、单环类-内酰胺类第五节 内酰胺酶抑制药及其复方制剂 一、内酰胺酶抑制药： 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦（三唑巴坦）-内酰胺酶抑制剂特点它高度特异性，只攻击-内酰胺酶对人体细胞无毒性使酶灭活是自杀型、不可逆的1分子酶抑制剂与1分子酶组成1蛋白复合物克拉维酸几乎无增效作用，他唑巴坦、舒巴坦有一定的增效作用哌拉西林/他唑巴坦的体外活性较哌拉西林提高2-4倍头孢哌酮/舒巴坦较单用头孢哌酮提高0-2 倍左右 不

18、动杆菌对舒巴坦敏感二、-内酰胺类抗生素的复方制剂分类复方制剂抗菌药辅助药给药途径广谱青霉素+-内酰胺酶抑制药优立新氨苄西林舒巴坦Im,iv奥格门汀，安灭菌阿莫西林克拉维酸po抗铜绿假单胞菌广谱青霉素+-内酰胺酶抑制药特治星哌拉西林他唑巴坦iv替门汀，特美汀替卡西林克拉维酸Im,iv第三代头孢菌素+-内酰胺酶抑制药舒普森头孢哌酮舒巴坦Im,iv新治菌头孢噻肟舒巴坦Im,iv碳青霉烯+肾脱氢肽酶抑制剂泰能亚胺培南西司他丁ivI,m碳青霉烯类+氨基酸衍生物克贝宁帕尼培南倍他米隆Im,iv广谱青霉素+耐酶青霉素氨唑西林，白梦仙氨苄西林氯唑西林po凯力达阿莫西林双氯西林po新灭菌氨苄西林氟氯西林Im,iv超广谱-内酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamases,ESBLs)是由质粒介导的能水解含氧亚氨基的-内酰胺类抗生素,并可被-内酰胺酶抑制剂(如克拉维酸)抑制的一类-内酰胺酶。 产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一在我国,产ESBLs细菌主要为肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌华西医院ESBLs分离率（2005-2008年）细菌一旦确认为产ESBLs，应报告对所有青