帕金森病模型

1、帕金森病模型对帕金森病发病机制及治疗方法的研究依赖于成功的帕金森病模型的建立。采用的模型如下：利血平模型利血平能不可逆地封闭单胺类物质的运输，影响细胞内囊泡的单胺再循环，故而于 世纪年代被用于制作大鼠模型。当喷齿类动物注射利血平后，由于囊泡内摄取的多巴 胺、轻色胺和去甲肾上腺被封闭，在胞质内被降解，快速降低单胺水平，导致肌肉僵硬 等的症状。甲基苯丙胺模型与利血平一样，甲基苯丙胺作用于多巴胺神经末梢，使多巴胺水平明显下降，而对黑质多巴胺能神经元胞体的影响很小。有报道称对多巴胺能神经元的毒性作用由过氧化亚碓酸盐的产生介导，这种毒性作用能够被抗氧化剂所 阻断。该模型的不足主要是没有出现组织病理学改变

2、。轻多巴胺模型轻多巴胺，不能透过血脑屏障，只有直接脑内给药才能造成中枢神经系统多巴胺能神经元损伤。注入黑质区内的能选择性引起多巴胺能 神经元的死亡。注入纹状体内的先被神经末梢摄取，再通过逆轴突转运至黑质的 细胞体，也引起多巴胺能神经元的死亡。但此过程呈慢性渐进性改变，类似人体内的病 程可用以建立早、中期模型。鱼藤酮模型天然有机杀虫剂鱼藤酮容易透过血脑屏障，能抑制线粒体呼吸链复合物的活性，选择性引起黑质和纹状体多巴胺能神经元变性死亡。根据等的方法制备鱼藤酮大鼠昆明理工大学博士学位论文模型，将渗透微菜埋于大鼠背部皮下，再从其下颂角静脉插管与微栗相连，每日灌注鱼藤酮，连用周，大表现为身体屈曲，运动减

3、少，有时伴有强直，震颤和自 发的旋转行为。百草枯模型百草枯，是一种除草剂，其结构与的活性代谢物相似，被认为是可能的危险因素。可以速度缓慢地穿过血脑屏障。小鼠注射后引起黑质和纹状 体多巴胺能神经元的减少，继而出现随意运动的减少。模型能通过血脑屏障，在星形胶质细胞中单胺氧化酶的作用下转变为它的活性形式，被多巴胺转运体摄人多巴胺能神经元，从而特异性地对多巴胺能神经元产生毒性作用。的毒性作用被认为是抑制线粒体复 合物的活性产生氧化应激的作用机制说明线粒体功能障碍在典型发病中起重 要作用。此外，导致的产生，而是引起多巴胺能神经元凋亡的原因之一。损毁模型是研究使用最普遍的动物模型。通常经皮下、腹腔、静脉或

4、肌内注射给药。除以上模型外，还有基因敲除模型、转基因模型、免疫损伤模型、拟胆碱药物模型和 机械损伤模型等。目前还没有一种完全符合理想标准的模型，但总的来说，小鼠模型是目前最为重要、应用最广的动物模型。如何在动物、药物和给药方法等选择中找 到较适合的结合点，较全面地反映病因及发病机理、病理特点，是建立好的动物模型的关键。内质网中存在一系列分子伴侣。其中葡萄糖调节蛋白免疫球蛋白重链结合蛋白与热休克蛋白具有高度的同源性，被认为是家族的成员之一的功能之一就是参与蛋白质的折叠与 转运。正常生理状态下，与内质网上的三个跨膜感受蛋白结合。当细胞处于应激状态时，就从这三个跨膜感受蛋白上 脱落下来，通过其端多肽

5、结合域与错误折叠和未折叠蛋白以非共价键形式短暂地结合， 在其它的内质网分子伴侣如蛋白质二硫键异构酶等的协助下，促进蛋白质的正确折叠和装配，然后分离，并协助蛋白质跨内质网膜转运至目的位 置硫氧还蛋白，被等人首次在大肠杆菌中发现。它能够作为核糖核脊酸还原酶电子供体，对大肠杆菌内复制起着重要作用。年，教授首次在人体内发现并克隆了其蛋白片段。在哺乳动物细胞中，主要有两种异构体即和。是一个具有二硫键还原活性且分子量为的小分子蛋白。具有三个保守的脯氨酸，其中一个定位在其活性位点序列即中，而位和位的两个半胱氨酸残基通过二硫键和琉基之问的转变，使具有氧化还原活性I。作用：就是一个重要的抗氧化蛋白，它可以保护抵

6、抗各种应激引起的细胞死亡。由于可 以保护由氧化应激引起的各种损伤，因此各种理化刺激均可以诱导的表达，包括病毒感染，促细胞分裂剂， 线照射，过氧化氢和缺血再灌注。天然代谢产物或内分泌物质包括氯高铁血红素，雌 激素，前列腺素，萝卜硫素，和也可以诱导的表达和分泌。的启动子区存在很多应激反应兀件，包括氧化应激反应兀件、抗氧化反应元件、反应元件、外源性化学物质反应兀件以及特异蛋白。通过启动区的还能被来自于食用植物中的芳香族不饱和酸所诱导，表明在应对氧化应激引起的细胞死亡中起保护作用。敲除的小鼠在胚胎发展早期是致死的，而转基因小鼠与野生型小鼠相比更能抵抗氧 化应激并且可以延长寿命，这些都表明对细胞和组织的

7、存活来说是一个重要的分子。硫氧还蛋白的定位分类在植物、酵母、细菌和动物体内广泛分布，尤其在神经细胞与轴突中有高水平的存在。根据表达部位不同，可将分为、与。主要定位在胞质中但可以转运到细胞核内并且在某些情况下可以被分泌到胞外，主要定位在线粒体中，而则是在睾丸精子细胞内特异表达。硫氧还蛋白的生物功能由于可以作为其它蛋白质二硫键还原酶，因此它具有多种生物学功能例如抗氧化、抗胁迫功能，抑制细胞调亡，调节转录因子以及免疫反应等，另外它也在细胞生长 和存活中发挥重要作用图。还与多种疾病密切相关，例如阿尔茨海默病、帕金森病和癌症等。随着对研究的深入，与疾病的关系越来越受到重视，并逐渐成为开发药物的祀分子。CRP78是内质网特异的分子伴侣。当细胞内有大量未折叠蛋白和错误折叠蛋白积 累时，从内