乳腺高风险病变的处置(共13页)

1、 5 高风险病变(bngbin)的处置简介(jin ji)尽管所有(suyu)女性都面临乳腺癌的风险，一个更高的风险与乳腺中出现一些特殊改变相关，这包括经乳腺活检证实的上皮不典型增生1，2和钼靶显示十分致密的乳腺组织3。如今这种状况主要被影像学所发现，并被影像引导下的空心针活检（CNB）所证实，掌握正确处置伴有高危乳腺病变女性的知识对于指导决定是需要手术切除，或密切监视，或者药物、手术的预防性介入是必要的。本章总结了和特殊高危病变相关的恶性危险因素，以及正确的监测和病变处置。在过去的25年的流行病学研究已经提供了基于乳腺癌相关风险而把乳腺良性病变分为三大类的信息，即：无增生改变、无不典型病变的

2、增生和不典型增生。这些分类的诊断率在过去的二十年发生了改变，是因为发现的方法从物理查体变化为更为敏感的影像学技术。同时大规模的关于乳腺癌风险和良性病变关系的队列研究显示不典型增生占所有良性活检病例的3-4%2，4，5，这包括了空心针活检技术之前的手术活检。连续的CNB显示了更高的不典型病变率，范围从56，7至14%7，8不等，CNB诊断不典型病变的增加，更突出了临床合理处置策略的需求。图5.1显示了最近系列研究报道的各类良性乳腺病变对于增加乳腺癌风险的机率。在本章，我们在三个方面考虑处理的策略：手术切除的需要，最佳的监测和预防性的介入。手术切除的决定经CNB诊断的高风险病变的手术切除(qich

3、)的依据来自于对于临近共存(gngcn)癌的漏诊可能性。因此(ync)手术切除的目标是去除临近组织的明显的恶性成分而不是去完整切除整个不典型的病变，但这大多数时间被完全切除，除非影像学显示很大范围的异常。一旦共存的恶性病变被切除，患者被建议进一步的监测、生活习惯的改变和像化学预防等降低风险的策略。表5.1显示了那些推荐手术切除的病变，同时显示了各种临床研究中描述的手术切除后增加的诊断率。一个病变后续风险诊断提升的范围从0-30%或更高。他们严格地分为三组，放射状疤痕和乳头状瘤在低的一边，不典型导管增生（ADH）在高的一边。小叶病变的位置依据是否他们分为不典型小叶增生（ALH）和小叶原位癌（LC

4、IS）或者合称小叶肿瘤（LN）而变化。认为这二者合并的依据是因为区分他们是量的变化，而不是性质的变化，因此可靠的从CNB标本区分他们是不能的。所有病变的提升率随影像学异常的大小（大病变更易被漏诊）9和取材针的大小（14G空心针有较高的漏诊率）10而变化。尽管表5.2中显示的提升率显得比一些小的系列研究特殊类型的边缘病变组织11，12更高，这些数据被系列的大小的和全部的不典型病变被包括的事实所加强，考虑到当基于CNB做出诊断的时候，相对的提升的可能性。另外，作者包含了没有进行切除手术的女性，对于只包含手术病例的研究来说这是一个偏斜的样本。尽管有许多尝试想去明确CNB诊断的不典型病变的特征，以期去

5、选择那些不需要手术活检的患者，但是仍没有明确的标准去定义那些提升风险足够低的不需要的手术的病变。但是，一些研究已经明确除了放射学病变的大小之外，年老的和不典型的体积（例如不典型的数目）与更高的提升风险相关。总体上，既往的研究使用14G CNB报告的提升率最高达50%13-15。最近的研究采用负压辅助的活检建议负压辅助CNB完整切除钙化灶的可以单纯观察，但是在目前这不是一个恰当的方法。总之，目前共识认为不典型(dinxng)导管增生（ADH、乳头状瘤、放射状疤痕(b hn)和圆柱状硬化病变(bngbin)）需要手术切除，仅仅一小部分的小病变而且被CNB完整切除可以暂时合理的观察而不用手术。但是，

6、关于小叶肿瘤、放射状疤痕和乳头状瘤，尤其是病灶小，已被CNB切除，放射影像无残余病变的手术切除是不明确的17-19。当地的放射学和病理学专业的专家应明确地引导个人从业者在他们的推荐中哪些患者仅仅观察是合理的。未来乳腺癌的风险几个大型队列研究明确了女性的乳腺癌风险和良性乳腺活检病史的关系，表5.3显示了可能的风险与三大类病变的关系，这些结果与下列结果相当一致：无增生的BBD给予了大约1.5倍（或1.0如果用引用的分类）的相对风险；没有不典型病变的增生带来了2.0倍的PR；不典型增生与一个3-5倍的乳腺癌发生风险有关。当作者把ADH从小叶病变中剔除后，小叶肿瘤似乎显示了一个比导管病变更高的相对风险

7、，但是这个结果在目前不认为是严谨的，因为研究的数目很小5，20。虽然如此，在小叶病变在更多的MRI和更敏感的数字化钼靶使用下而更高的检出率的情况下，当他们在被不正常的放大和微钙化区域被发现时，相对于经典的检查小叶肿瘤常常单纯的偶尔被发现，这是一个潜在的重要区别。一个(y )乳腺癌形成模型研究建议不典型上皮增生(zngshng)是低级别导管和小叶恶性肿瘤类型(lixng)的风险标记21，22。这种观点通过研究不典型上皮病变和相关癌症的克隆以及这两种病变的组织学关系明确地表现出来。这种观点也被有良性乳腺活检史的女性的随访数据所支持，显示随后的癌症大多数是雌激素受体阳体肿瘤。特殊的高风险病变放射状疤

8、痕放射状疤痕通常被分为一种增生性病变，尽管它与局部ADH有关，它通常被认为是一种钼靶结构上的扭曲，伴放射状毛刺和中心透亮，使之单独从影像上很难和浸润癌鉴别。除非病变很小且被CNB切除，手术切除是推荐的，如果不典型存在，手术切除总是要做的。和没有不典型的放射状疤痕相关的未来的风险通常反映了没有不典型的增生病变（PDWA）23，24的风险，尽管至少一个研究显示无不典型的放射状疤痕对乳腺癌没有明显的影响25。乳头状病变乳头状瘤包含由纤维血管组织中心支持的增生导管上皮，质脆易产生自发乳头出血而产生临床表现26。当乳头状瘤位于外周的终末导管-小叶单位周围时常常是多发的，被称为乳头状瘤病，更易于表现出放射

9、学上的异常。当有乳头溢液时，导管造影用于明确此象限全面的病变，或者，乳管镜用来明确病变的准确位置或切除以明确诊断和消除症状。放射影像学检查发现的无症状的乳头状病变与DCIS相关度范围从10-20%27，28。但当有不典型发生时，提升率与ADH相似27，29。因此，所有的通过CNB明确的乳头状病变通常推荐手术切除以去除伴有的恶性肿瘤。尽管近来CNB诊断的所有乳头状瘤需要手术切除已被质疑19，安全的观察的标准仍有待被界定。中央型、实性的乳头状瘤和增生(zngshng)性病变一样，带来了一个(y )适中的乳腺癌风险(fngxin)的增加；外周的尤其是多发的乳头状瘤与随后的乳腺癌风险的增加30有关，这

10、与不典型的体积有直接关系。如果最终切除病理检查没有不典型病变，不需要立即的后续的治疗是允许的。但是，相关的不典型病变的发现会产生关于药物预防作为风险降低策略和进一步监测问题的讨论。扁平上皮不典型（FEA）这些以前标记为“粘附”DCIS的病变的最佳临床处置仍然是不清楚的，因为描述这些病变的术语的变化，次要的原因是因为在这个模式下研究的有限的病例数量31。FEA常与DCIS及一些种类的浸润乳腺癌相关，尤其是管状癌32，33。一些小的研究中单纯FEA的提高率等与ADH相同33或略低34,35。在最近的一系列研究中，33个经CNB诊断的单纯FEA没有一个是提高的，相对应的，当FEA和ADH共同出现时，

11、3/10病例有提高，这使得作者得出结论，单纯FEA与一个小放射影像学目标相关时，手术切除不是必须的34。但是，FEA常常混在ADH36中，这些病例行为和ADH相似。FEA诊断后的乳腺癌风险一定程度上也不一定与一小部分人相关，但看起来是增加的37。因此好像FEA代表了一个进展缓慢的、不确定的低级别导管癌发展过程21，延伸的随访研究建议需要有后续的癌症风险增加来证实此组的长期风险。除非这些研究结束，CNB诊断的FEA的标准处置还是手术。当FEA在切除标本中占绝大多数时或在手术切除边缘发现时，再次的切除不是必要的，因为设有证据可以直接发展成癌。因为它在许多患者中与ADH的密切关系，推荐的药物预防和最

12、佳监测与ADH相同，直到有更好的数据可以得到。不典型导管(dogun)增生ADH已经被大量(dling)研究关于其进展(jnzhn)为恶性过程，所以相比其他高风险病变，其处置的争议少了几分，手术切除被广泛推荐，因为提高率是可靠的20%或更高7。但是随着大CNB的广泛使用，有一组数据显示小病变（小于6mm）和少于3个ADH的一组女性可以安全地观察即可38，39。但是，与该领域的其他工作一样，这些建议是基于回顾性分析并且在他们在实践中执行前需要被验证。正如表5.3所示2，5，40，ADH的女性随后癌症的RR增加了3-4倍。关于ADH和随后的恶性肿瘤风险关系的重大研究结果被Vanderbilt大学的

13、Dupont和Page所发表4。他们验证了377个不典型增生（3.6%，共10542标本），其中的2.6%为ADH和1.6%为ALH（女性）。根据一个中位随诊时间17年（范围1.4-24.3）的分析，150例ADH女性中18个后来成为浸润癌，未来发展成乳腺癌的RR是4.4倍于普通人群，绝对风险为10%，大约一半的癌症发生于同侧乳腺，大多数（14/18）在不典型活检后10年内发生。大约4倍的增加风险和同侧的后发癌症在Mayo clinic更多的近来的队列研究中再次被发现2，见图5.2。但是，10年后风险的减弱没有被复制，可能的是数十年内风险仍然提高。Vanderbilt的数据显示一个不典型组织学

14、和一代亲属乳癌家族史之间的相互作用，比一般人群增加了9倍的RR，15年时绝对风险达20%41。但是，随后的发现，相同数量的队列研究没有显示与家族史有任何相互作用 2。不管其他的风险方面的特点，有良性乳腺活检史并且显示不典型增生的女性，应该用统计学模型进行风险评估，大多数会去咨询关于医学的风险减低的标准，大部分将接受这个（见化学预防后的讨论部分）。小叶(xioy)肿瘤名词(mng c)“小叶肿瘤(zhngli)”通常指ALH和LCIS二者，因为二者的区别是量化而不是质的不同，一个重要的标准是TDLU所占的部分42，43。ALH中，50%小叶中充满小叶肿瘤细胞，而所有小叶都充满瘤细胞的是LCIS。

15、尽管在可获取的手术活检标本的队列研究中LCIS显示比ALH更高的乳腺癌风险40，44，在穿刺活检材料中的区别比CNB更不可靠，这给了小叶肿瘤是一个更有功能的小叶这一概念一定的可信度45。明显地，LCIS发生率上升了，尤其在绝经后女性中46，尽管原因未明，影像技术敏感性的增加是发挥了作用的。像其他高风险病变一样，对小叶肿瘤，临床医生和患者面对的第一个决定就是是否需要切除。文献仍然不清晰，直到最近，大量研究显示CNB后的手术切除中恶性诊断的变化是很大的，在一系列789例LN病变48中，范围从与影像学一致的单纯LN47的低于5%（3/68）到ALH的19%和LCIS的33%。引以注目的，开始时分母大

16、的人群，和基于CNB划分LN的研究显示最高的提升率7，49，50，例如，Brem等一个32420人群的CNB，发现了LN278例（0.99%）,其中164例（59%）接受了手术切除，病理证实38例癌（23%）50。与诊断为LCIS的病变（25%，17/67）和ALH（22%，21/97）的提高率相似。当CNB病变是包块时比微钙化时提高率更明显。用CNB时比负压装置时（P0.01），得到更少的样本（P0.0001），因此，尽管小的单个的研究也许显示一个CNB诊断的LN的低的转换率，大规模的设计严谨的大量人群的研究显示了一致的更高的提高率。安全地观察的关键似乎是偶然发现的LN；无放射学残留病变；相

17、关的ADH或多形性LCIS缺失和一丝不苟的对于放射学-病理学和两方面可得到高水平专业关系的专注。如果碰到此情况，尽管支持手术活检的证据是空白，密切的随访是需要考虑的。考虑(kol)到乳腺癌的风险，ALH持续被认为有几分(j fn)独立于LCIS，因为大的队列研究(ynji)使用了旧的手术活检的数据。在Vanderbilt和Mayo队列研究中，诊断为ALH的患者乳腺癌的RR和ADH是相同的。因此这些病变被视为一类2，4，大约4倍的风险增加。相应地，小规模的把LN从ADH分离出去的研究显示更高的LN RR，范围是5-8倍5，20，NHS分析显示，绝经与否分层显示ALH在绝经前女性中比绝经后女性有明

18、显强化的与乳腺癌风险的关系（OR=9.6,95% CI 3.3-27.8 VS OR=3.7,95% CI, 1.3-10.2）20。Page等研究了ALH患者继发乳腺癌的文献，总体发生癌RR是3.1（95% CI，2.3-4.3 p0.0001）。252个女性的回顾中，50个中68%发生了同侧的浸润癌，24%发生在对侧乳腺，另一个女性为双侧癌。LCIS的乳腺癌风险通常认为比ALH高44，年度风险常引用的是1%，尽管近年Memorial Sloan Kettering肿瘤中心建议在本地区2-3%的年度风险52，继发浸润癌有导管也有小叶癌组织类型。与ALH有相同的偏性分布，像ALH一样LCIS也

19、被认为是一个风险提高而不是直接发展为浸润性疾病53，尽管那个前提在多形性特征病变中是有争议的，就像下面讨论的。多形性LCIS（PLCIS）是最近描述的实体，不粘附是其特征，还有中心坏死(hui s)和钙化，这二者在LCIS很少见54，55。以细胞学特征(tzhng)与DCIS鉴别(jinbi)很困难，但是e-钙粘素阳性的特点可轻易用免疫组化确立55。PLCIS的提高率比经典的分型要高，确诊后推荐切除17。PLCIS的治疗与DCIS相同。切缘干净的完整切除通常被认可，但是当这种情况的长期结果未得到时，关于最佳治疗没有共识存在。同样地，PLCIS乳腺肿瘤切除术后的治疗的作用也不清楚，因为缺乏PLC

20、IS长期行为的知识。BRCA突变携带者中的高风险病变研究比较了BRCA突变妇女预防性乳腺切除标本和尸检乳腺切除标本中组织病理学病变的患病率，2组经年龄和种族配对，2组没有已知的肿瘤易感因素，结果显示在这些人群中，高危病变也促进了癌的发生56。Kauff等比较了24例良性、癌前、癌病变的患病率和48例对照标本，结果证明了的优势比为12.7（95%可信区间 3.1-52.4 p20%患癌风险（通过一个主要依靠乳腺家族史的模型进行评估）。高风险病变诊断后的监测仍然是每年一次的钼靶，尽管数字化钼靶显得好像对于年轻女性和致密乳腺者有一定优势。预防医学预防在第8章完整介绍了，但在这儿值得提到的是不典型增生

21、和LCIS的女性在NSABP-1试验中使用TAM治疗好像得到了尤其大的好处。参与者总数的6%有LCIS，试验显示本组风险降低66%（RR 0.44,95%CI 0.16-1.06）。对于有不典型增生的女性，风险降低更多，RR为0.14(95% CI 0.03-0.47)62。这些推断没有统计学差异，因为这些患者亚组数量很小的乳腺癌事件，但是二组间方向一致，如果合并倾向于有统计学差异，其他的TAM试验没有显示这个特点。NSABP的P-2试验(shyn)（研究TAM和雷洛昔芬或STAR）延续自P-1，入选(rxun)标准和P-1试验(shyn)相同，但是因为雷洛昔芬缺乏在绝经前女性中的安全性数据，

22、严格要求是绝经后女性，19767例参与者中，3000例有LCIS或不典型增生史。本试验8年结果显示了雷洛昔芬相对于TAM的劣势，在LCIS女性中不明显（RR 1.13,95%CI 6.76-1.69），但在不典型增生女性中很显著（RR 1.48 95%CI 1.06-2.09）。因此TAM在高风险病变女性中比高危人群中有更大的获益，在子宫切除术后的绝经后妇女中，也许优于雷洛昔芬。最近Goss等研究使用AI依西美坦作为高危女性的乳腺癌初级（主要）预防64。4560例入选者中8%入选时已知有LCIS、ADH或ALH史。全部人群的风险降低被观察到，RR为0.35(95%CI 0.18-0.70)，而

23、对于已有高风险病变的女性RR为0.36（95% CI 0.11-1.12）。因此没有显示出对于高风险病变女性更好的优势，至少这个研究的早期报道中有总共43例乳腺癌发生。乳腺癌医学预防策略实施的是另一方面是已经有了近期的异常钼靶，乳腺活检提示不典型结果的女性更易接受像TAM药物使用的65建议。因此给高风险病变女性提供关于化学预防药物风险获益平衡的知识，强调那些对她们可能更大的获益是有价值的。最近关于上皮不典型到低级别和恶性的进化过程的路径支持这种策略21，22。外科手术预防(yfng)最根本(gnbn)的高风险女性预防方法就是降低(jingd)风险的双侧乳房切除术（BRRM）。前瞻性的长期有效的

24、数据在此方面是不足的，最大的报道是Mayo的回顾性分析66。639例妇女在BRRM后30年的结果报道了，对照分为高风险和低风险乳腺癌组的她们和她们未接受手术的姐妹们。在BRRM女性中乳腺癌发生率总体90%相对降低，绝对风险降低高风险患者组为16.1%，中风险组为7.9%。至于生存率，观察到绝对风险降低2.4-4%。Hamm等进一步研究了需要预防乳癌事件和乳癌相关死亡的女性数目67。尽管结果按照病人的特殊乳癌风险进行了分析，总体结果是没有BRCA突变的女性大多数不能从预防性手术中获益，尽管增加了个人的乳腺癌风险。特别指出，6个高风险女性去预防性手术可以预防一个乳癌发生，25个高风险女性预防性切除可以预防一个乳癌相关死亡。对于中风险的女性，分别是13和