白血病概念和治疗方法

1、白血病概念和治疗方法Leukemia HistoryMeans “white blood” in GreekDiscovered by Dr. Alfred Velpeau in France, 1827Named by pathologist Rudolf Virchow in Germany, 1845概念白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻而停滞在细胞发育的不同阶段。白血病细胞在骨髓和其他造血组织中增生并浸润其他器官和组织，而正常造血受到抑制。临床以贫血、出血、发热、白血病细胞浸润为主要表现。 Phenotype of the disease L

2、evel of the organism lack of normal mature blood cells RBC: pallor, fatigue WBC: infection, fever platelets: bruising, bleeding presence of abnormal leukemic cells enlarged spleen, liver, lymph nodes 发病情况我国发病率约2.76/10万人口。急性：慢性=5.5：1分类(classification) 按自然病程及细胞的成熟度分类（一）急性白血病(acute leukemia)起病急、病情重、自然病

3、程一般在六个月以内。骨髓及外周血中主要为异常的原始细胞和早期幼稚细胞。（二）慢性白血病(chronic leukemia)起病缓、发展慢，病程一般一年以上，骨髓和外周血以较成熟的细胞占多数。按细胞类型分类 分为淋巴细胞型、粒细胞型、单核细胞型及一些少见类型，如红白血病、巨核细胞型、浆细胞型、嗜酸细胞型、嗜硷细胞型白血病等。病因辐射损伤 化学因素 病毒因素 遗传因素 Effect of age at exposure and temporal pattern of developing leukemia according to cell type (acute vs. chronic gran

4、ulocytic leukemia). ATB, at time of bomb. From Okada S, Hamilton HB, Egami N, et al., eds. A review of thirty years of Hiroshima and Nagasaki atomic bomb survivors. J Radiat Res 1975;16(suppl):1164. 病理生理 白血病是一种干细胞或克隆病，即由一个干细胞发生恶性变引起的疾病 白血病细胞增殖失控，分化成熟能力丧失。二次打击学说（Second-hit hypothesis） Multiple steps

5、are required for leukemic transformation 急性白血病Acute Leukemia形态学分型-法、美、英（FAB）合作组 急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia, ALL）可分为3个亚型：L1型，细胞分化较好，以小淋巴细胞为主，治疗反应较好；L2型，以大淋巴细胞为主，有大小不均，治疗反应相对较差；L3型，以大细胞为主，大小较一致，治疗缓解率很低。 L1型L3型3个亚型的比较急性髓性白血病acute myeloid leukemiaM0、M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7 M0急性髓细胞白血病微分化型 原始细胞类似淋巴

6、细胞，核仁明显，胞浆透明 MPO染色弱，电镜下MPO（+） CD13，CD33（+）；淋巴系抗原（-） M1即急性粒细胞白血病未分化型未分化原粒细胞占骨髓非幼红细胞90%POX（+）M2即急性粒细胞白血病部分分化型又分为2个亚型。原粒细胞占骨髓非幼红细胞30-89%单核细胞20%骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，占非幼红细胞的30，其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒.M3a为粗颗粒型，嗜苯胺兰颗粒粗大，密集甚或融合。M3b为细颗粒型，嗜苯胺兰颗粒密集而细小。M3即急性早幼粒细胞白血病依单核细胞形态不同，可包括下列四种亚型：M4a以原始和早幼粒细胞增生为主，原幼单和单核细胞占非红系细

7、胞的20；M4b以原幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞占非红系细胞的20；M4c原始细胞即具粒系，又具单核细胞系形态特征细胞30；M4Eo除上述特征外，有嗜酸颗粒粗大而园。着色较深的嗜酸性粒细胞，占530。M4即为粒单核细胞白血病M5 为急性单核细胞白血病M5a 未分化型，骨髓原始单核细胞占非系细胞的80。M5b 部分分化型，其骨髓中原始和幼稚单核细胞占非红系细胞的30，原单核细胞80。M6 红白血病骨髓幼红细胞50%非红系细胞中原始细胞占30%骨髓中幼红系细胞50，且常有形态学异常，骨髓非红系细胞中的原始粒细胞（或原始幼单核细胞）30，血片中原粒（或原单）细胞5，骨髓中非红系细胞中原粒细胞

8、（或原幼单）20M7 巨核细胞白血病未分化型外周血有原巨核（小巨核）细胞；骨髓中原巨核细胞30，原巨核细胞由组化电镜或单克隆抗体证实；骨髓造血细胞少时往往干抽，活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增加。分化型骨随及外周血中以单园核和多园核病态巨核细胞为主。急性T淋巴细胞白血病细胞表型（TALL）组别免疫亚型表型特征 CD7CD5CD2CD1CyCD3SmCD3CD4CD8幼稚胸腺细胞型immature T-ALL+-/+-/+-/+-普通胸腺细胞型common T-ALL+-/+成熟胸腺细胞型 mature T-ALL+-+/-+/-/+急性非T淋巴细胞白血病细胞表型（non-T-ALL）组别免

9、疫亚型表型特征HLA-DRCD19CD10CD22CD20CyIgMSmIg无标志型急淋Null-ALL+-/+-普通型急淋common-ALL+-/+-/+-前B细胞型急淋pre-B-ALL+-B细胞型急淋BALL+/-+-+抗体HLADRCD34CD33CD13CD14CD15血型糖蛋白b/a/bM1+/-M2+/-+/-+-M3-+-+/-M4+/-+-M5+/-+-M6+/-+/-+/-+-M7+/-+/-+/-+急性髓性白血病免疫分型MICM分型MorphologyImmunotypeCytogeneticsMolecular biologyWHO 2008分型临床表现起病症状：贫血

10、(anemia)、出血(hemorrhage)、发热(fever)体征(physical signs) ：肝、脾、淋巴结肿大 ；骨及关节表现 ；其他浸润体征 中枢神经系统白血病 脑膜白血病见于ALL及儿童AML，是白血病复发的根源。诊断 ： 头痛、恶心、呕吐、脑膜刺激征、昏迷； 颅神经受损表现； CSF压力升高200mmH20； CSF生化及常规WBC10/uL或蛋白升高或糖下降； CSF病理找到白血病细胞 化验有其中之一即可诊断。实验室检查(laboratory features) 血象(blood smear) 白细胞多数在1050109L，少部分5109L或100109L。白细胞过高或过

11、低其预后较差。分类计数，表现为粒、淋或单核中的某一系细胞大量增殖，大部分为中间型幼稚细胞，少数为成熟细胞。如仅见原始细胞与成熟细胞，而无中间型细胞存在，称为“白血病裂孔现象”。如果周围血原始及幼稚细胞极少或缺如，称为“非白血性白血病”此类病人必须作骨髓穿刺检查方能确诊。骨髓象(bone marrow) 骨髓穿刺检查是诊断急性白血病的重要方法。骨髓涂片有核细胞大多数是增生明显活跃或极度活跃，也有少数为增生活跃或增生减低。增生的核细胞主要是原始细胞和早期幼稚细胞，白血病细胞（原粒始细胞型、原单幼单或原淋幼淋）20可诊断为急性白血病。骨髓象(bone marrow) 白血病细胞的形态一般与正常原始及

12、幼稚细胞不同，细胞大小相差甚大，胞浆少，胞核大，形态不规则，常有扭折、分叶、切迹或双核等。核染色质粗糙、核仁明显、数目多、核分裂象多见。骨髓象(bone marrow) 核浆发育不平衡，胞核发育往往落后于胞浆。胞浆内易见空泡，胞浆出现Auer小体是急性非淋白血病诊断的重要标记之一。骨髓中其他系列细胞减少，巨核细胞增生显著减少或缺如（除M7外），红系细胞增生明显抑制（降M6外）。 细胞化学(cytochemistry) 细胞化学染色 急粒急淋急单过氧化酶（POX）+-苏丹黑（SBB）+-非特异脂酶（NSE）-+(被NaF抑制)特异性脂酶（ASDCE）+-糖原（PAS）-+生化检查(biochem

13、istry examination) 溶菌酶 尿酸 电解质及酸硷平衡 染色体检查(chromosomal examination) t(15,17) t(8;21) inv(16) t(9;22) t(4;11) 白血病常见染色体异常、受累基因和临床类型染色体异常受累基因常见类型t(8;21)(q22;q22)AML1-ETOM2t(15;17)(q22;q21)PML-RARM3t(11;17)(q23;q21)PLZF-RARM3inv16(p13;q22)CBF-MYH11M4Eot(16;16)(p13;q22)CBF-MYH11M4Eot(variable;11q23)MLLM4M5

14、t(8;14)(q24;q23)MYC-IgHL3t(9;22)(q34;q11)BCR-ABLCMLALLAML鉴别诊断 MDS的鉴别 (1) MDS突出表现为病态造血；(2) 原始细胞20%；(3) 骨髓活检显示ALIP（Abnormal Localization of Immature Precursor） ALIP即正常骨髓原始或早幼细胞位于骨内膜下，均匀分布，而MDS时，这些细胞可聚集成簇，且位于BM中央。ALIP可辅助诊断MDS，且与预后有关，有ALIP者预后差，易转为白血病。） 白血病可表现三系减少，见于非白血病性白血病，急性低增生性白血病（多见于老年人，进展缓慢，脏器不大，骨髓

15、增生减低）；胸骨压痛，肝、脾、淋巴结肿大；骨髓象明显区别：原始细胞30%；再障NAP升高。3.类白血病反应 有些类白血病反应的原始细胞或异形细胞比例较高，甚至达到急性白血病的诊断标准。细致进行形态学及细胞化学检查积极寻找致病原因作出鉴别 NAP4.传染性单核细胞增多症和传染性淋巴细胞增多 无贫血及血小板减少骨髓原始细胞和早期幼稚细胞不增高 Prognostic factors ALLage, initial white blood cell countfavorable: 1-10 years involvement of the CNS (unfavorable)blast cytogene

16、tics (translocations)favorableunfavorablet(12;21) TEL-AML1MLL gene rearrangementhyperdiploidyt(9;22) BCR-ABL Ph1early response to treatmentAMLblast cytogenetics (translocations)favorableunfavorablet(8;21) AML1-ETO-7t(15;17) PML-RARinv(16)CBFb-SMMHCearly response to treatmentPrognostic factors 治疗（Tre

17、atment）完全缓解标准（CR） 骨髓象：原始细胞5%，红系、巨核细胞正常。 血象：Hb100g/L(男)，或90g/L(女和儿童)，WBC正常，中性粒细胞绝对值1.5109/L，PLT100 109/L ，外周血白细胞分类中无白血病细胞。 相关的症状及体征消失。PR为12项未达标，NR为三项均未达标。 持续完全缓解(continual complete remission,CCR)：完全缓解之日,无白血病复发达3-5年以上长期存活(long-term survival):确诊日,5年或以上临床治愈(clinical cure)：停止化疗5年或无病生存(disease free surviv

18、al)达10年其他判断标准白血病的治疗方法化学疗法诱导分化疗法诱导凋亡疗法免疫治疗放射治疗造血干细胞移植基因治疗支持治疗细胞增殖周期与细胞分群细胞增殖周期是指细胞从一次分裂结束起到下一次分裂结束为止的一段时间。在一细胞周期中细胞发生了一系列变化，特别是DNA含量增加了一倍，并且平均分裂为与母细胞相同的两个子细胞。整个细胞增殖周期分为连续进行的四个时相（期） 。 （1）G1期：为DNA合成前期或分裂后期。此期为DNA复制作准备，包括DNA前体物、DNA聚合酶等的形成。（2）S期：DNA合成期。在G1期的准备下，此期进行DNA复制，使细胞原有的DNA含量增加1倍。（3）G2期：DNA合成期后期。此

19、期DNA复制已完成，但蛋白质、RNA仍在进行合成。（4）M期：为有丝分裂期。在此期中合成已降到最低水平，染色体形成并纵裂为二，平分给两个子细胞。细胞分群增殖细胞群:或称周期中细胞。此群细胞处在不断增殖、分裂之中，在肿瘤组织中此群细胞数量较多，使肿瘤不断增大。这部分细胞在整个细胞群中的比例称为生长比率（growth fraction，GF）。GF高的肿瘤瘤体倍增时间（doubling time，DT）较短，对抗癌药的敏感性亦较高，是化疗药物较易杀灭的细胞群。G0期细胞群:属于后备细胞，以备再进行增殖之用。对于正常细胞来说，这部分细胞是应该受保护的细胞。对于肿瘤细胞来说，这部分细胞又是肿瘤复发的根

20、源。此群细胞对抗癌药物敏感性低，因此也是化疗药物不易杀灭的细胞群。无增殖能力细胞群:多是已分化成熟的细胞，如骨骼细胞、神经细胞等，在肿瘤中这部分细胞很少，对化疗意义不大。化疗原则 早期足量联合间歇个体化髓外白血病的防治 早期与足量 任何肿瘤发现越早，治疗效果越好，与肿瘤细胞负荷量大小有关。某些药在一定剂量范围内，剂量增加1倍，白血病细胞杀伤率增加10倍。即在剂量允许范围内，药物剂量越大，疗效越好。 联合 是化疗的重要进展之一，其具体意义为 a. CCSA与CCNSA联合； b. 作用于不同周期的药物联合； c. 通过联合，减轻药物毒副作用，增加疗效。 细胞周期G0、G1、S、G2、M 化疗药物

21、分类（按细胞周期分类）烷化剂抗代谢类抗生素类植物类杂类激素免疫增强剂常用联合方案 ALL：VP VDP VLP VLDP VMP VAP AML：DA DAE HAD HOAP HA等急性髓性白血病DA3+7 方案 DNR 40-60mg/m2 1st-3th Ara-C 100-200mg/m2 1st-7th急性淋巴细胞白血病VDLP方案 VCR 2mg/m2 weekly DNR 30-60mg/m2 1st-3th L-ASP 500IU /m2 .d 10d Pred 40mg/m2 .d 标准诱导缓解方案间歇与反复治疗 白血病细胞周期较正常长，以此为依据，每次化疗710天，可使各个

22、细胞周期的白血病细胞充分杀灭，间歇12周，正常细胞周期短，恢复充分，再反复进行化疗，即可使白血病细胞越来越少，正常细胞越来越多，直至恢复正常。白血病诊断时，体内细胞达成1010-13，CR时为108-9，此时体内仍有大量白血病细胞，因而需反复巩固强化治疗，维持缓解，防止复发，延长存活期。 具体化疗过程 诱导缓解治疗缓解后治疗巩固治疗维持治疗强化治疗：早期和后期 急性早幼粒白血病（M3）的治疗 M3临床特征 ：DIC, 出血倾向（72-94%）诱导分化剂的应用 小剂量化疗：Ara-C及Har 全反式维甲酸(ATRA) 1,25(OH)2D3 亚砷酸注射液联合治疗方案：ATRA+砷剂+化疗 DIC的治疗治疗原发病新鲜血浆+小剂量肝素 ATRA-应用指征：初治、对化疗耐药或用化疗取得CR后复发 的APL患者。 用法：ATRA 45mg/m2.d 毒副反应：维甲酸综合征 皮肤黏膜 CNS毒性 其他 CR后的治疗：化疗、BMT/PBSCT全反式维甲酸(ATRA)在体内及体外诱导急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞分化，是抗恶性疾病分化治疗中的第一次成功实践APL具有特异性的染色体易位，即t(15:17)，该易位导致PML基因和维甲酸受体a(RARa)基因发生融合并进一步表达PML-RARa融合蛋白。PML-RARa对ATRA反应基因产生转录性抑制，该抑制和APL的分化阻滞有关。ATR