生物药剂学教学课件：第一章 生物药剂学概述

1、生物药剂学 Biopharmaceutics1 概念生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物疗效之间的相互关系的科学。 第一节 概述2药物的体内过程药物能够通过不同给药途径进入体内，进入体内的药物一方面发挥对机体的影响，同时机体也不断地转运或改变着药物，药物最终将以不同形式离开机体。药理学生物药剂学3 概念生物药剂学是研究药物及其剂型的体内过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药物疗效之间的相互关系的科学。 4药物的体内过程 药物在体内转运和变化的基本过程包括吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢

2、(Metabolism)和排泄(Excretion)这一过程就称为药物的体内过程，也即ADME过程。5OraladministrationIntravenous injectionIntramuscular injectionSubcutaneous injectionGastrointestinaltractCirculatorysystemsTissuesMetabolicsitesDrugDrugDrugMetaboliteExCRETION6A D M E 过程Absorption：药物的吸收是指药物自给药部位进入体液循环的过程。Distribution：药物进入体循环后向各组织、器官

3、或者体液转运的过程称为分布；7A D M E 过程Metabolism：药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程称为代谢或生物转化（biotransformation）；Excretion：药物或其代谢产物排出体外的过程称为排泄。8药物的体内过程其中吸收、分布、排泄等三个过程统称为药物转运(transport)，而药物在体内依靠酶的作用发生化学变化成为新物质的过程称为转化或代谢(biotransformation or metabolism)。两种变化往往结合进行，即药物在体内转运的同时发生转化。9药物的体内过程药物的体内分布、代谢和排泄过程称为处置(di

4、sposition) ；代谢与排泄过程药物被清除，合称为消除(elimination)。药物一经服用，则吸收即开始，一经吸收进入血液循环，则分布、代谢和排泄即开始。 10生物药剂学研究的剂型因素 药物的某些化学性质 如同一药物的不同盐、复盐、酯、络合物或前体药物等；药物的化学形式和药物的化学稳定性等； 药物的某些物理性质 如粒径、晶型、溶解度、溶出速率等； 制剂的剂型及用药方法 制剂处方组成 如处方中其他药物的性质与用量，各种附加剂或辅料的性质与用量； 处方中药物的配伍及相互作用 制剂工艺过程、操作条件及贮存条件等。11生物药剂学研究的生物因素 种族差异 如兔、鼠、猫、狗和人的差异，及同一生物

5、如人的种族差异；性别差异；年龄差异；遗传差异 由遗传因素导致的个体差异；生理与病理因素所引起的差异等。121. 研究药物的理化性质与体内转运的关系药物理化性质包括：原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、溶剂化/或水合状态等，以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。生物药剂学的研究内容13因此，对原料药有关关键理化性质进行了解，原料药理化性质、生物学性质及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。生物药剂学的研究内容14Evaluation of factors affecting oral bioa

6、vailabilityEXAMPLE15同质异晶体不仅物理性质不同，生物利用度和生物活性也往往有明显的差异。无味氯霉素（氯霉素的棕榈酸酯）本身无效，在体内经酯酶水解，释放出氯霉素。型在水中的溶解度小，难被酯酶水解，为“非活性型”，型的溶解速率比型快得多，易被酯酶水解，为“活性型”，人服用后氯霉素的血药浓度型明显高于型。 EXAMPLE16多晶型药物的理化性质晶格能差异熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化 西米替丁不同晶型理化性质17晶型的意义难溶性药物制剂的晶型选择特别重要；混悬剂、乳剂、软膏剂中药物晶型选择不当，会造成活性成分不均匀分布，以致产生砂砾、沉淀、颗粒长大、剂型破坏等严重现象

7、，用不适当的晶型配制的醋酸可的松混悬液，可导致结块。 18生物药剂学研究的目的就是客观评价药剂质量合理的剂型设计、处方设计、给药途径及方法为临床合理用药提供科学依据保证临床用药的安全性及有效性2. 研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响19除药物的结构、理化性质外，制剂处方因素如：辅料的种类和用量；制剂工艺过程如压片力对药物崩解、溶出的影响；储存条件如湿度对固体制剂的影响等都影响到药物的疗效。203根据机体的生理功能设计控释制剂214研究微粒给药系统在血液循环中的命运22CellMicro-particles主动靶向制剂与靶细胞受体的结合Active target drug deli

8、veryCellMicro-particles主动靶向23245研究新的给药途径和给药方法25各种经皮给药制剂26微针技术动物实验同样显示化合物经皮运输的大增，包括低聚核苷酸，胰岛素，去氨加压素和人类生长激素。微针装置对于疫苗给药，包括蛋白质和DNA有特别意义。新的经皮给药系统27Macroflux 是一种新兴的透皮给药技术 具有长约 200m的钛制微针头， 可以穿透角质层表皮层 (50-150 m)真皮层 角质层 (10-15 m)携带药物微针头28Macroflux 系统用于控释贴剂的使用和药物输送 贴置后贴片安装器通过安装器贴置Macroflux 片: 加压贴片支撑环携带药物的Macro

9、flux 贴片296研究中药制剂的溶出度和生物利用度特别对于难溶性药物和中药制剂，改进药物溶出速率与提高生物利用度，对于提高药物的疗效至关重要。也是中药现代化的必经之路。30片剂溶出仪31片剂溶出仪327研究生物药剂学的研究方法志愿者筛选 8 名健康志愿者，男女各半志愿者于试验前一日10时禁食，于次日晨8时空腹口服药物于服药前和药后0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8, 12和24h抽取肘静脉血4mL，离心分离血浆，冷冻保存采用LC-MS/MS 法测定人血浆中药物及主要代谢物的经时血浓度，并计算药代动力学参数 服药血样采集测定血药浓度人体药动学研究举例 33Mi

10、llipore插入式培养皿示意图CACO细胞用于预测药物的口服吸收341.在新药的合成和筛选中,需要考虑体内的转运和转化因素2.在新药的安全性评价中,药动学研究可以为毒性实验设计提供依据3.在新药的制剂研究中,剂型设计的合理性需要生物药剂学研究进行评价4.在新药临床前和临床试验中,需要进行动物或人体药动学研究(二) 在新药开发中的作用35生物药剂学的地位和作用生物药剂学与相关学科的关系生物药剂学作为一门药剂学分支学科，与药剂学有密切的关系。药剂学的发展需要生物药剂学研究做基础，生物药剂学研究为药物处方筛选、工艺设计及保证制剂质量提供依据；同时药剂学的发展向生物药剂学提出新的要求。36生物药剂学

11、与相关学科的关系生物药剂学与药物动力学关系密切，药物动力学研究药物体内过程的量变规律，为生物药剂学提供理论基础与研究手段。37生物药剂学与相关学科的关系生物药剂学作为一门体内的药剂学，它与医药学中其它一些学科，如药理学、生物化学有密切的联系，在内容上互相渗透、互相被充、共同研究药物及其它生理有效物质与机体的关系。 38（一）生物药剂学的分类系统-BCSBiopharmaceutics classification system生物药剂学的发展39Distribution of Drugs on the Market vs. Small Molecule NMEs40生物药剂学的发展（二）药物的

12、吸收预测有研究表明在新药开发过程中有40的化合物由于生物药剂学与药物动力学性质不适而在进一步的研究中被淘汰；由于研究所有化合物的生物活性费用大，在临床阶段以前预测其生物活性可节约经费；41生物药剂学的发展(1) The rule of five研究表明当化合物的理化性质满足下列任意两项时,就会呈现较差的吸收性质:分子量500,氢键供体数5,氢键受体数10,油水分配系数logP5(2)定量构效关系与定量构动关系(3)线形溶剂化能量方程法 是一种研究药物定量结构与保留活性关系、预测色谱系统中药物保留指数的重要工具。42（三）分子生物药剂学分子生物药剂学是生物药剂学的新领域。在分子和细胞水平上研究剂

13、型因素对药物作用的影响。1 药物与生物膜和生物大分子的相互作用43膜的流动镶嵌模型 44Plasma membrane and its surface sturctures生物膜结构与膜转运途径45Fig. Three different modes of endocytosis possible.462.辅料与载体结构对药物生物转运的影响给药系统（drug delivery systems）研究是现代药剂学的重要研究内容。47辅料的影响Conventional PreparationsNovel Microparticles48辅料的影响Consist of Conventional Pre

14、parationsConsist of Microparticles 49不同的材料构成的微粒有不同的结构，这种不同对药物吸收及药效的发挥有重要作用。研究不同载体的性质及载体与药物相互作用对药物吸收及药效的影响是给药系统研究中至关重要的问题。503. 药物的细胞内靶向靶向制剂亦称靶向给药系统（trageting drug delivery system,TDDS）是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。研究靶向制剂的靶向手段和寻靶方法离不开分子生物药剂学的研究。51Targeted drug delivery systems5253544.根据药物的分子结构预测药物的吸收借助计算机辅助和功能强大的模拟软件，可以通过计算来预测药物的生物药剂学分类，从而预测药物的吸收55基因治疗中最关键的技术就是基因的输送或传递AdministrationBiodistributionCellular transport5. 基因给药56HighloadingControlledbiodistribution CelluartargetedEndosome escape2. 理想基因载体的必备条件57DNA-protamine complex encapsuled Nanopar