第四十七章抗恶性肿瘤药物2011

1、第四十七章抗恶性肿瘤药物2011肿瘤分类 良性肿瘤: 恶性肿瘤：生长: 膨胀式、慢； 浸润式、快；分界： 有膜包绕，清楚； 不清楚；分化： 好； 差；转移性： 不易转移； 易转移；复发性： 不易； 易；危害性： 通常较小。 大。肿瘤治疗“四模式”： 手术治疗、放疗、化疗、生物疗法。目前：有的肿瘤可以治愈，如：儿童急性白血病，何杰金病；有的可改善，如：乳腺癌；多数缺乏有效药物，：如：常见实体瘤。 主要原因：肿瘤耐药；药物毒性大。任务：研发高效、低毒抗肿瘤药。第一节 概 述药物分类:(一).根据化学结构和来源烷化剂抗代谢物抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药杂类(二).根据药物作用周期或时相特异性:1.细胞周

2、期非特异性:烷化剂2.细胞周期特异性:抗代谢药,长春碱类(三).抗恶性肿瘤药物按作用机制分类（5类）1. 干扰核酸生物合成的药物：（1）抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌 呤、硫鸟嘌呤等。（2）抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到 抗瘤作用，如氟尿嘧啶。（3）抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨 蝶呤。（4）核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。（5）DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。2. 破坏DNA结构和功能的药物：如烷化剂、丝裂霉 素、顺铂等可与DNA交叉联结；博来霉素靠产生 自由基破坏DNA结构；TOPO I，II抑制剂。3. 嵌入DNA中干扰RNA转录的药物：如放线菌素类、 柔红霉

3、素、阿霉素等。4. 影响蛋白质合成的药物：如门冬酰胺酶、紫杉 醇、秋水仙碱、长春碱类等。5. 影响体内激素平衡的药物：如雌激素、孕激素、 雄激素和肾上腺皮质激素如糖皮质激素等。 肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系 细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止，称为一个细胞增殖周期。细胞周期可分为以下四期：（1）合成前期(G1期)（2）DNA合成期（S期）（3）有丝分裂前期（G2期）（4）分裂期（M期）（一）肿瘤细胞增殖周期 按照肿瘤细胞生长繁殖的特点，可分为增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群。1. 增殖细胞群： 指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。它们在

4、全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(growth fraction, GF)。 GF值大，肿瘤生长快，对药物较敏感； GF值小，肿瘤生长较慢，对药物较不敏感。2. 非增殖细胞群（G0期）：此期细胞对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感的细胞被杀死后，G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源。3. 无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。（二）肿瘤细胞增殖与细胞毒性抗肿瘤药物治疗的关系 根据增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，可将抗恶性肿瘤药分为二类：1. 周期特异性药物（CCSA）：（1）S 期特异性药物：如甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿 嘧啶

5、、阿糖胞苷等（2）M 期特异性药物：如长春碱、长春新碱、秋水 仙碱、鬼臼毒素等（3）G2 期和 M 期特异性药物：如紫杉醇2. 周期非特异性药物（CCNSA）：对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用。（1）烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝 脲类、甲酰溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素：如更生霉素、阿霉素、柔红 霉素、丝裂霉素等。（3）其他：如顺铂、强的松等。（三）非细胞毒性抗肿瘤药：激素拮抗药单克隆抗体蛋白酪氨酸激酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂MAPK信号转导通路抑制等抗恶性肿瘤药合理应用1、目的：提高疗效，降低毒性，延缓耐药性产生2、用药原则：（1）依细胞增殖动力学规律： 实体瘤:G0细胞多

6、，先用CCNSA，再用CCSA。 GF大的肿瘤:先用CCSA，再用CCNSA。 反复应用。（2）联合用药：作用机制不同的药物合用。毒性不同的药物合用。（3）根据抗瘤谱不同用药。（4）给药方法：大剂量间隙用药。第二节 常用抗肿瘤药物一、干扰核酸生物合成的药物（一）二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（methotrexate, MTX） 甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶有高亲和力，可竞争性地与二氢叶酸还原酶结合，阻止FH2还原成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。主要作用于细胞周期S期。 甲氨喋呤methotrexate MTX临床应用：儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对绒膜癌也有较好疗效。不良反应

7、：主要是骨髓抑制，表现为白细胞减少，血小板减少；胃肠道上皮毒性，表现为口腔炎、胃炎、腹泻和便血。（二）胸嘧啶核苷酸合成抑制剂氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU） 氟尿嘧啶在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）,与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。主作用S期。 临床应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于非手术恶性肿瘤的姑息治疗。 不良反应主要为对骨髓和胃肠道的毒性。（三）嘌呤核苷酸合成抑制剂巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 巯嘌呤在体内受次黄嘌呤核苷焦磷酸酶催化变成6-巯基嘌呤苷酸（TIMP）后

8、才有活性。TIMP可抑制肌苷酸转变腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。主影响S期。 临床上主要用于治疗白血病。对绒毛膜上皮癌有一定疗效。 主要毒性为骨髓抑制。6-MP（四）核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxyurea） 羟基脲可破坏组成核苷酸还原酶活性中心的酪氨酰游离基而起到抑制该酶的作用，从而抑制DNA合成。作用于S期。 使瘤细胞集中于G1期，作为同步化药物。 主要治疗粒细胞白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多等。 不良反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应。（五）DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷（cytarabine , Ara-C）在体内先转化为5-磷酸核苷酸，然后与核苷酸激酶反

9、应形成二磷酸和三磷酸核苷酸，后者的积聚可强力抑制许多细胞的DNA合成。S期。可为治疗急性髓细胞性白血病首选药物，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效。不良反应为骨髓抑制。二、破坏DNA结构和功能的药物（一）烷化剂 烷化剂化学活性高，可产生带正电的碳离子中间体，很快与细胞中许多具有亲核作用物质形成共价键，即可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能，使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。为细胞周期非特异性抗肿瘤药 缺点:对肿瘤细胞和正常细胞的选择性不高，人体生长较快的组织如骨髓、淋巴组织等均受到抑制，同时降低病人免疫力。另外还能引起恶心、呕吐等不良反应氮芥

10、类 氮芥（mustine）主要用于淋巴病和霍奇金病。不良反应：急性反应为消化道反应，严重的为骨髓抑制。局部刺激性大，接触皮肤和粘膜可致组织发泡、糜烂和坏死。环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）抗瘤谱广. 对恶性淋巴瘤效果好.2、破坏DNA的抗生素：丝裂霉素 CBladder3、顺铂cisplatin特点：抗瘤谱广，对乏氧瘤有效。主治：非精原细胞性睾丸瘤。毒性：消化道，骨髓抑制，周围神经炎，耳肾毒.顺铂卡铂:活性较强,毒性低较.治疗:小细胞肺癌等.卡铂在肿瘤细胞中,拓扑异构酶含量及活性远高于正常体细胞。4、拓扑异构酶抑制剂：（-）拓扑异构酶I：喜树碱类(CCNSA);（-）拓扑异

11、构酶II：鬼臼毒素类(CCNSA):依托泊苷,替尼泊苷。相 关 药 物喜树碱类属 CCNSA，但对S期作用更强。应用：胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急慢性粒细胞性白血病等。毒性：泌尿系统、骨髓抑制、脱发等。Sinopodophyllumhexandrum(Royle)Ying西藏鬼臼鬼臼毒素类抑制微管聚合或（-）拓扑异构酶II应用：肺癌、睾丸瘤等。毒性：骨髓抑制、消化道反应等。（三）嵌入DNA中干扰转录的药物1、放线菌素D： 属CCNSA，但对G1期作用较强。用于：绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、肾及神经母细胞瘤等。2、蒽环类抗生素： 阿霉素、柔红霉素用于：白血病。（四）干扰有丝分裂、影响蛋白合成

12、的药物1、（-）微管蛋白活性：A、(-)有丝分裂。长春碱、长春新碱:与纺缍丝微管蛋白结合，使蛋白变性，影响微管装配及纺缍丝形成。Tubulin PolymersMICROTUBULESMITOTIC SPINDLEComposed of Microtubules and associated proteinsNeeded for cellular division硫酸长春新碱用于：儿童急性淋巴细胞白血病B、阻止微管聚合：碳长春碱C、阻止微管解聚：紫杉醇 微管 +多肽，处于动态平衡。 紫杉醇防止解聚，稳定微管，打破平衡。 TAXOL Anti-cancer agentPacific Yew Tr

13、eeOvarianTesticularLungBreast0紫杉醇高三尖杉酯碱homoharringtonine三尖杉酯碱harringtonine2、干扰核蛋白体功能：（-）蛋白合成起始阶段。细胞周期非特异性药。急性粒细胞性白血病。治：白血病三尖杉3、影响氨基酸供应：L-门冬酰胺酶使血清中的门冬酰胺水解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺 对急性淋巴细胞白血病的疗效最好。对急性粒细胞型白血病、急性单核细胞白血病、恶性淋巴瘤也有一定疗效。细胞毒性抗肿瘤药的存在问题和应用原则一、毒性反应:近期毒性:共有毒性:发生早。骨髓、消化道、毛囊等特有毒性：发生晚。心、肝、肾远期毒性:第二原发肿瘤，不育，致畸等二、耐药

14、性天然耐药性获得性耐药性多药耐药性（MDR）： 特点：亲脂性；被动扩散；由P-gp，多药耐药性相关蛋白等介导三、应用原则：1、招募作用(recruitment)2、同步化作用(synchronization)3、从作用机制考虑： 作用于不同环节的药物合用4、从毒性考虑 减少毒性的重叠 降低药物的毒性5、从抗瘤谱考虑 胃肠道癌：5-Fu，丝裂霉素C 鳞癌：博来霉素，甲氨蝶呤等 肉瘤和骨肉瘤：Cys，多柔比星 脑瘤：亚硝脲类，羟基脲给药方法 一般均采用机体能耐受的最大剂量给药，特别是对早期、健康的肿瘤病人。大剂量间歇疗法往往比小剂量连续给药法效果好。非细胞毒性类抗肿瘤药一、影响体内激素平衡的药物

15、如雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素等。二、单克隆抗体曲妥珠单抗：anti-HER2治疗：Her-2过表达的转移性乳癌。单用或与紫杉醇联用。利妥昔单抗：anti-CD20治疗：复发或耐药的B细胞型非霍奇金淋巴瘤三、信号转导抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼四、细胞分化诱导剂：维A酸;维胺酯;维胺酸;五、细胞凋亡诱导剂六、新生血管生成抑制剂等三氧化二砷(AS2O3): 70年代,我国首先用于治疗急性早幼粒细胞白血病2000年9月25日作为治疗急性早幼粒细胞白血病的新药通过FDA的审批诱导细胞分化、阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、影响端粒-端粒酶系统、抑制血管生成.可能机制血管生成抑制药“阿瓦斯丁”() 美国第