络活喜说明书及药代动力学区别

1、络活喜说明书及药代动力学区别目的了解使用络活喜的适应症及禁忌领会使用络活喜的注意事项面对医生可能的挑战信心十足【药理毒理】 本品抗高血压作用的机制是直接松弛血管平滑肌。缓解心绞痛的确切机制还未完全肯定，但它可以扩张外周小动脉和冠状动脉，减少总外周血管阻力，解除冠状动脉痉挛，降低心脏的后负荷，减少心脏能量消耗和对氧的需求，从而缓解心绞痛。 【药代动力学】 本品口服吸收良好，且不受摄入食物的影响给药后612小时血药浓度达至高峰，绝对生物利用度约为6480本品终末消除半衰期约为3550小时，每日一次，连续给药78天后血药浓度达至稳态本品通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物，以10的原药和60的代谢物由尿

2、液排出 【适应症】1. 高血压。可单独使用本品治疗也可与其它抗高血压药物合用。 2. 慢性稳定性心绞痛及变异型心绞痛。可单独使用本品治疗也可与其它抗心绞痛药物合用。 指南首次明确提出当 - 受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂（ 类推荐，证据水平A）合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物（类推荐，证据水平B）不一定在其他药物无效后使用或加用中华心血管病杂志2007年3月第35卷第三期【用法与用量】 治疗高血压的初始剂量为5mg每日一次，最大剂量为10mg每日一次。虚弱或老年患者、伴有肝功能不全患者初始剂量为每日一次；此剂量也可为原使用其它抗高血压药物治疗需加

3、用本品治疗的剂量。 剂量调整应根据患者个体反应进行。一般的剂量调整应在7-14天后开始进行。 治疗心绞痛的初始剂量为5-10mg，每日一次老年及肝功能不全的患者建议使用较低剂量治疗大多数人的有效剂量为10mg/日【注意事项】 警告：极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用钙拮抗剂治疗或增加剂量时，出现心绞痛频率增加、时间延长和/或程度加重，或发生急性心肌梗塞，其作用机制目前尚不清楚。 因本品的扩血管作用是逐渐产生的，服用本品后发生急性低血压的情况罕有报道。然而在严重的主动脉狭窄患者，当与其它外周血管扩张剂合用时，应引起注意。 心衰患者的使用：充血性心衰患者使用钙拮抗剂应谨慎

4、。在对非缺血引起心衰的病人（NYHA IIIIV级）进行的长期、安慰剂对照研究（PRAISE2）中，心衰加重的发生率与安慰剂相比无明显差异。 肝功能受损病人的使用：与其它所有钙拮抗剂相同，本品的半衰期在肝功能受损时延长，但尚未确定本品在这类患者中的推荐剂量。因此，这类患者使用本品应谨慎。 肾功能衰竭病人的使用：氨氯地平的血药浓度改变与肾功能损害程度无相关性，因此，可以采用正常剂量。本品不能被透析。 【注意事项】【禁忌】 对二氢吡啶类药物或本品中任何成分过敏的病人禁用。 【孕妇及哺乳期妇女用药】对孕妇用药缺乏相应的研究资料，但根据动物试验结果，本品只在非常必要时方可用于孕妇。尚不知本品能否通过乳

5、汁分泌，服药的哺乳期妇女应中止哺乳。【儿童用药】 6至17岁儿童高血压患者应用本品的推荐剂量为至5mg，每日一次。尚无儿童患者每日应用本品5mg以上剂量的研究。 尚无本品对6岁以下儿童患者的血压影响资料。 【老年患者用药】本品血药浓度的达峰时间在老年和年轻患者中是相似的。因此，老年患者可用正常剂量。特殊病人用药【不良反应】 水肿面部潮红疲劳眩晕，头痛腹痛，恶心心悸嗜睡【药物过量】 现有资料提示，严重过量能导致外周血管过度扩张并可能引起反射性心动过速。有出现显著而持久的全身性低血压及致命性休克的报道。 【药物相互作用】 本品与下列药物的合用是安全的：噻嗪类利尿剂、-肾上腺素能受体阻滞剂, -肾上

6、腺素能受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、长效硝酸酯类药物、舌下含服硝酸甘油、非甾体类抗炎药、抗生素和口服降糖药。 用人血浆进行的体外研究数据显示本品不影响地高辛、苯妥英钠、华法林或吲哚美辛的血浆蛋白结合率。在以下研究中，氨氯地平与其它药物同时应用时，氨氯地平或其它药物的药代动力学均无明显变化。西咪替丁/葡萄柚汁/西地那非/阿托伐他汀/地高辛华发令/环孢菌素包装【规格】 5mg。【贮藏】 遮光、密封保存。【包装】 铝塑水泡眼包装，7片/盒。【有效期】 五年从药代动力学看络活喜与其他钙拮抗剂的区别 预防脑卒中效果最佳 在各类患者群可以有效控制血压高钠摄入不影响降压疗效对嗜酒患者仍有显著的降压作用

7、不受非甾体抗炎药的影响可安全用于妊娠高血压 不干扰其它心血管危险因素控制血脂、血糖 没有绝对的禁忌症（尤其氨氯地平） 可与多数其它类药物合用长效CCB控制心血管危险的贡献钙拮抗剂的分代 类别第一代 第二代新活性成分新活性成分 或新剂型二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平贝尼地平络活喜(动脉 心脏)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平硫氮卓酮类地尔硫卓地尔硫卓SR(动脉 = 心脏)苯烷基胺维拉帕米维拉帕米 SR(动脉 24h，无需缓释或控释制剂更为一致的临床效应 （预测性）起效和缓，交感反射活性极低参考文献：Toyo-oka T,Nayle

8、r WG,1996.氨氯地平的分子结构：药代学和细胞膜相互作用的基础+逐步起效作用时间持久生物利用度高抗氧化效应Endothelial activity阻滞 oxLDL的合成Amlodipine Structure良好的药代动力学特点充分的细胞膜保护作用Receptor Binding Model for Charged AmlodipineExtracellular SpaceIntracellular Space氨氯地平络活喜的长效由其本身分子结构决定苯磺酸氨氯地平的化学结构络活喜与细胞膜的作用受电荷平衡影响参考文献：Data on file.CH3OOONH2CIOH3COH3CNH C

9、6H6O3S受体络活喜分子络活喜的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。细胞膜脂质双分子层受体动力学示意图参考文献：Nayler WG et al,1991.起效和缓络活喜作用消失缓慢AA清洗6小时后50%以上仍与受体结合 受体络活喜受体复合物完全结合约需小时高亲和力ARR氨氯地平可以通过一种新发现的AT相关受体刺激NO释放Modified from Mason RP, Marche P, Hintze TH. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:2155.络活喜的抗动脉粥样硬化作用与NO的

10、关系Journal of Cardiovascular Pharmacology. 39(2):208-214, 2002R-络活喜(右旋）：降压作用弱 (仅为S异构体1/1000)但可促内皮释放NOS-络活喜（左旋）：降压作用强，但无促释NO作用氨氯地平预防心梗作用更好的可能机制氨氯地平属第三代钙拮抗剂，不但和L型钙离子通道的1亚单位结合，而且和地尔硫卓受体结合，有抑制交感神经作用，不明显增加心率氨氯地平本身的长效作用硝苯地平增加心率的作用胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平控释剂型吸收的影响Jan A. Staessen,et al. Hypertens Res 2005; 28: 385407

11、氨氯地平刺激人体心脏微血管生成NO: 与Ramiprilat的比较Zhang et al. Am J Cardiol. 1999;84:27L-33L.*亚硝酸盐的改变 (pmol/mg)浓度 (log)1007550250氨氯地平*-10 M-9 M-8 M-7 M-6 M-5 M*Ramiprilat*p 50%Zannad F et al. Am J Hypertens 1996; 9:633-643.平均T/P比值：67% 络活喜的高T/P值是其固有的长半衰期（35-50小时）所决定的100%患者T/P比值50%络活喜的血压控制平稳时间(小时)参考文献：Meredith PA et a

12、l, Clin Cardiol,1994.170160150140130105100959085807501234567891011122448安慰剂络活喜平均动态血压(mm Hg)收缩压舒张压T/P=67%硝苯地平控释片72%患者T/P比值50%72%患者T/P比值50%T/P比值：收缩压：46-91%舒张压：41-78%1.Zancheth A Journal of Hypertension 1994;12(Suppl8):S97-S106.2.硝苯地平控释片USPI络活喜即使在漏服后24小时的降压T/P值仍50%0-24小时T/P值24-48小时T/P值收缩压舒张压收缩压舒张压络活喜68

13、%67%55%53%依那普利49%49%10%19%硝苯地平缓释片48%46%19%14%参考文献：Donnelly R. et al 1993; Meredith PA et al. 1993.钙拮抗剂缓释剂型漏服会造成血压控制作用的消失每组N=10舒张压90mmHg的病人(%)参考文献：Anderson A, et al. 1993; Chung M, et al. 1987氨氯地平漏服后继续平稳控制血压mmHg17016015014013012011010090807060 7 6 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3

14、4 5 6 7AMPMAM时间动态血压安慰剂氨氯地平氨氯地平漏服后收缩压舒张压参考文献：Rafael Hernandez-Hernandez,1996.络活喜可以：安全用于肾功能不全的病人各种程度肾功能不全不会对络活喜的药代动力学产生影响肾功能衰竭的患者无需调整剂量肾透析的病人无需调整剂量与ACE抑制剂不同，络活喜用于肾病患者不需调整剂量或监测肾功能 不受透析影响 在肾损害时不会升高血钾 不会加重肾功能损害 肾功能损害时不需要减量 治疗前或治疗中无须监测肾功能 ACE抑制剂依那普利、卡托普利，赖诺普利络活喜参考文献：Manufacturers Data Sheets And Summaries

15、 Of Product Characteristics络活喜具有高度的血管选择性对心脏功能无不良影响心肌收缩力房室传导窦房结功能心率维拉帕米地尔硫卓硝苯地平络活喜参考文献：Purcell, 1989络活喜用于老年患者同样显示了良好的安全性可能与络活喜有关的副作用年轻病人（65岁）N=1507老年病人（75岁）N=349水 肿4.9%6.2%6.6%头 痛4.3%4.2%4.9%潮 红2.0%3.4%2.6%头 晕2.1%2.7%2.6%心 悸0.9%1.0%1.4%参考文献：Data on file络活喜长期治疗的患者依从性好* P=0.01N=114N=119N=121N=117N=126四

16、年后坚持服用最初指定药物的病人百分率参考文献：Neaton, et al. 1993起效和缓使络活喜副作用发生率显著低于非洛地平缓释片4121212510140246810121416头痛头晕潮红水肿氨氯地平(N=61)非洛地平缓释片(N=57)* 参考文献：Hoegholm A, et al. 1995络活喜无已知药物间相互作用报导药物相互作用络活喜无硝苯地平西米替丁,替尼丁,地高辛拉西地平西米替丁非洛地平西米替丁,苯妥英纳，卡马西平,苯巴比妥地尔硫卓地高辛,西米替丁,卡马西平,苯巴比妥维拉帕米西米替丁,替尼丁,地高辛参考文献：Product Data Sheet络活喜-美国FDA唯一批准可

17、安全用于合并心衰的高血压患者的CCB参考文献：Packer M, et al. N Engl J Med. 1996; 335:1107-14络活喜 可以信赖的长效CCB络活喜硝苯地平控释片非洛地平缓释片被FDA批准可用于心衰患者 *100%病人T/P比值大于50% 可以涵盖偶尔漏服无已知药物之间相互作用可以掰开服药，方便调整剂量Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 1107-1114Hamada T et al. J Hypertens. 1998 Jan;16(1):111-118 Meredth P A J.1993 Zancheth A, 1994phys