糖尿病肾病的诊断与治疗(北京)

1、 糖尿病肾病的诊断与防治全军内分泌专科中心全军内分泌代谢病重点实验室1糖尿病肾病 毛细血管间肾小球硬化症 Kimmelstiel-Wilson综合征 （1936年首次报道8例）2and Reduce Life Expectancy due to Cardio-Vascular Events By a Simple Screening for Microalbuminuria in People with Type 2 diabetes 2003 : Year of the Kidney for the IDF3糖尿病肾病包括:一. 感染性病变 1. 肾盂肾炎 2. 肾乳头坏死4二、血管性病变1

2、. 大血管病变 （1）肾动脉硬化 （2）肾小动脉硬化2. 微血管病变（肾小球硬化） （1）结节性硬化 （2）渗出性硬化 （3）弥漫性硬化5糖尿病肾病患病率和发病率6糖尿病病程（年）蛋白尿患病率（%）Type 2Type 1Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127糖尿病病程与蛋白尿患病率7Type 2Type 1蛋白尿病程（年）肾衰患病率（%）Ritz E, et al. NEJM 1999, 341: 1127蛋白尿病程与肾衰患病率8亚洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率印度36.3%日本26.2%南亚40% (男) 33% (女)中国42.9 % (MAPS)欧洲33

3、 % (男)19%( 女)9中国2型糖尿病高血压患者中微量白蛋白尿的患病率MicroAlbuminuria Prevalence Study (MAPS) in Hypertensive Typ2 Diabetic Patients in China- A Prevalence Study10MAPS研究目的：了解亚洲2型糖尿病高血压患者白蛋白尿和微量白蛋白尿的患病率评估临床血压控制水平记录相关的心血管危险因素,糖尿病控制情况和并发症11Final results on 6801 patients各国入选情况 12白蛋白尿和微量白蛋白尿检测情况-白蛋白2046* (83.01%)- 微量白蛋白

4、989 (40.11%)+微量白蛋白1057 (42.9%)AnalysedPopulation:n=2466+ 白蛋白419 (17%) From a baseline of 2466 patientsthat were screened with Nephur-7 & Micral-test*n=1 missing data (0.05%)13白蛋白尿和微量白蛋白尿检测结果中国2466例最终分析结果提示患病率情况:17.0 % 白蛋白尿 (16.2 - 17.7; 95% CI)42.9% 微量白蛋白尿 (41.9 - 43.9; 95% CI)14德安DEMAND全球性2型糖尿病患者微量

5、白蛋白尿筛查项目15Prevalence of Albuminuria(China n=5143)162型糖尿病中，尿白蛋白量为死亡的危险因子Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134.0.00.51.0510诊断后年数存活率尿白蛋白浓度 (g/mL) 1516-4041-2007/25/2022 7:41:58 PM17糖尿病肾病的严重性1. 糖尿病肾病患病率高 在美国和欧洲, 糖尿病是ESRD最常见的单一原因 DM的患病率（尤其T2DM）不断增加 DM患者的寿命更长 DM伴ESRD者更多地接受正式的ESRD治疗 美国糖尿病肾病发病率在过去10年增

6、加了150%, 新ESRD 病人中糖尿病肾病占40%2. 糖尿病肾病治疗费用高 1997年糖尿病肾病伴ESRD的费用超过156亿美元, 糖尿病 肾病透析费用约为51000美元，比非DM高12000美元。18慢性肾衰的主要病因70年代：1. 慢性肾炎2. 慢性间质性肾炎3. 糖尿病肾病4. 其它90年代：1. 糖尿病肾病(USA 40%)2. 高血压肾病(USA 33%)3. 慢性肾炎(USA 约10%) 4. 慢性间质性肾炎5. 缺血性肾病6. 其它：如囊性肾病 19糖尿病肾病的危险因素1.遗传 血管紧张素II 1型受体的染色体区 血管紧张素原基因 ACE I基因 钠/锂交换活性 钠/质子交换

7、2.血糖控制不良3.血压控制不良4.吸咽（T1DM, T2DM) （对血管内皮细胞有损伤作用）20 病理生理改变早期：1. 肾脏体积增大约30%2. 肾小球滤过率增高20%-40%3. 肾血浆流量和滤过分数也大多增高4. 控制不良时尿白蛋白排出增多患病2-5年后肾小球毛细血管基底膜增 厚系膜区大量基底膜基质增加21 晚期：1.结节性肾小球硬化（Kimmelstiel-Wilson)结节呈圆形，椭圆形或锥形，直径为20-200毫微米，内含透明物质，PAS染色阳性，可累及数个肾小球。222.渗出性肾小球硬化 （包囊内小滴）由球蛋白，粘多糖和白蛋白等特质积蓄在肾小球毛细血管外周，形成新月体，同时也可

8、积蓄在球囊内，使囊腔呈纺锤形，毛细管襻陷闭。233.弥漫性肾小球硬化一般较轻，但病变范围广泛，使血管系膜以至整个肾小球基底膜增厚，电镜检查可发现血管系膜中有基膜样物质可以与结节性硬化同时存在。242526临床表现GFR增高 确诊时已存在，并一直持续到出现蛋白尿,GFR增高是肾小球滤过过度，可能加速糖尿病肾病的发生和发展 机制：血糖升高，酮体增多；CH，胰高糖素，前列腺素水平增高；饮食中蛋白质过高272. 蛋白尿为糖尿病肾病最重要的表现早期为微量白蛋白尿 （microalbuminuria),尿白蛋白排出量在20-200ug/分钟（30-300mg/24h）临床糖尿病肾病 尿白蛋白排出量200u

9、g/分钟（300mg/24h）28787例正常的UAE结果中度数为 5.20 ug/min范围 1.13-87.1 ug/min 10 ug/min 65910-14 7015-19 2420-200 34 (4.32%)90%可信限上限：13.2 ug/min92.6%29微量白蛋白尿预测肾病30微量白蛋白尿可作为糖尿病肾病的危险预测因子313233蛋白尿肾单位丢失高蛋白直接导致肾脏损伤34GFR-loss ml/min/year per 1,73 mPeterson, Ann Intern Med (1995) 123: 754-10-8-6-4-20蛋白尿3g蛋白尿升高肾功能恶化35微量

10、白蛋白尿是心血管死亡事件的强有力的预测因子心血管死亡事件的5年风险预测:吸烟 2.82型糖尿病3.7冠心病3.6微量白蛋白尿3.3363. 肾病综合征约占10%，尿蛋白3g/24h，血清蛋白降低，浮肿，预后差，二年生存率50%左右。4. 高血压是晚期表现，但在早期就出现升高趋势，高血压可加速肾病的发展。375. 肾功能衰竭 出现蛋白尿后GFR呈进行性下降，每月下降1ml/分钟。 年轻患者多死于尿毒症，老年患者多死于冠心病。38 一旦出现临床蛋白尿，绝大多数患者的肾功能逐渐减退，最终出现肾功能不全。而在肾衰进展过程中，尿蛋白排泄量并不减少，与肾病综合征同时存在，患者常合并贫血、营养不良，内科治疗

11、非常困难。 39 6.其它表现糖尿病视网膜病变（95%以上）神经病变（外周神经和植物神经）心血管病变坏疽40诊 断主要依据蛋白尿，除外其它原因：泌尿系感染，DKA，心力衰竭，肾小球肾炎，肾动脉硬化。肾穿刺活检，必要时。T1DM，T2DM 有区别。41糖尿病肾病不同阶段的主要特点阶段主 要 特 点发生时间一期二期三期四期五期早期肾肥厚功能过高无症状期，尿白蛋白排出正常，但存在肾小球病变（如基底膜增厚）肾病危险阶段，特点是持续性并不断增加尿白蛋白排出（微量白蛋白尿），但无临床蛋白尿伴有临床蛋白尿的糖尿病肾病末期肾衰确诊时患糖尿病数年后，持续数十年典型者在患糖尿病7年以上典型的在糖尿病后15-18年

12、典型的在患糖尿病后26年以上42不考虑糖尿病肾病的现象无白蛋白尿糖尿病病程40mg/日）临床蛋白尿（300mg/日）糖尿病神经病变70.3% 56% 60 54% 64%结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管和神经并发症的发生和进展。55EDIC结论： 青少年早期强化治疗期间得到的益处，可以持续到研究结束后至少4年， 早期良好血糖控制有后续作用。56UKPDS控制血糖研究:强化控制血糖组：FBS 110mg/dl常规组：饮食控制，如果有症状或FBS270mg/dL， 加降糖药物 结果 强化组 常规组 HbA1c 7.0% 7.9% FBS 7.3 9.0mmol/LUKPDS57UKP

13、DS结果:控制血糖 强化治疗组总的糖尿病相关终点心肌梗塞微血管病变终点白内障摘除视网膜病变进展微量白蛋白尿 12% 16% 25% 24% 21% 33%UKPDS58UKPDS强化组与常规组比较微血管病变激光治疗微量白蛋白尿血清肌酐增加1倍 25% 29% 24%（at 9 year） 33% (at 12 year) 30% (at 15 year) 60% (at 9 year) 74% (at 12 year)UKPDS59以上资料清楚地表明：良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展糖尿病治疗需要强化控制血糖UKPDS60三项研究强化组血糖，HbA1c结果 HbA1c FBS

14、MBS DCCT 7.2 7.0 8.6 UKPDS 7.0 7.3 Kumamoto 7.1 7.0 8.761成人糖尿病控制血糖的标准ADA. Diabetes Care,2003,26(Suppl 1):S33622型糖尿病的血糖控制标准(亚太地区2002)1. 血浆葡萄糖 2根据各国各地区人群的正常范围来定 3老年糖尿病病人应控制在：空腹血糖7.8，餐后血糖11.1mmol/L 4妊娠糖尿病餐后2小时血糖应控制在6.7mmolL以下6364 Type 2 Diabetes Practical Targets and Treatment-Asian-Pacific Type 2 Diab

15、etes Policy GroupFourth edition(2005,10 Bangkok)65Table 2： Recommended targets for glycemic control*Value applies to a DCCT-aligned assayTreatment goals and strategies must be tailored to the patient,with consideration given to individual risk factors66Table 6： targets for control and thresholds for

16、 interventionparametertargetHbA1c6.5%*BP130/80mmHgTotal cholesterol4.5mmol/L(174mg/dl)LDL- cholesterol2.5mmol/L(97mg/dl)HDL-cholesterol1.0mmol/L(39mg/dl)triglycerides1.5mmol/L(133mg/dl)Urinary albumin: creatinine2.5mg/mmol(22mg/g)-men3.5mg/mmol(31mg/g)-womenExercise150min/week*value applies to a DCC

17、T-aligned assay67糖尿病肾病的降血压治疗 68糖尿病伴高血压的治疗：行为治疗包括：运动、降低体重，戒烟， 低盐饮食，适量饮酒69T1DM伴临床糖尿病肾病的早期研究 10年累积死亡率有效降血压治疗 18%（n=45） 既往文献报告 50 - 77%（n=472） Parving, et al7071一项典型的前瞻性研究9例有白蛋白尿T1DM病人降压治疗前：MAP, UAE, GFR(0.94ml/分/月)降压药物（倍他乐克，肼苯哒嗪，速尿或噻嗪类）parving72731148人随机分组严格控制（150/85） 一般控制（180105） (758) (390)Captopril

18、(400) Atenolol(358)25-50mg2/日 50-100mg/日每3-4个月随诊一次如控制达不到标准酌情加用： 速尿 20-40mg 2/日 缓释心痛定 10-40mg 2/日 甲基多巴 250-500mg 2/日 哌唑嗪 1-5mg 3/日UKPDS74UKPDS: 控制血压的结果所有微血管病变 37% ( p=0.0092 ) 视网膜病变进展（2级以上） 34% （ p=0.004 ) 视力恶化 47% （ p=0.004 ) 微量白蛋白尿（50mg/L） 29% （ p=0.009 ) 临床肾病（300mg/L） 39% （ p=0.006 ) 严格控制血压组144/82

19、 (多下降10/5 ) 一般控制血压 154/87 严格控制血压对微血管病变的益处UKPDS75延缓T2DM肾病进展的建议干 预目 标血压RAS抑制纠正血脂异常血糖控制1.130/80 （ 2.125/75）尿蛋白排出率0.3g/24hLDL-ch100mg/dl(2.6mmol/L)HbA1c7%其他措施：戒烟，降体重，运动，降低蛋白和盐的摄入量，适量饮酒NEJM 2002； 346： 114576血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 II非ACE途径AT1受体AT2受体肾素ACE缓激肽无活性片断醛固酮MR肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）非肾素途径77AT1 受体AT2 受体 血管收

20、缩 醛固酮 水钠潴留 刺激生长 对抗凋亡 促进纤维化 促进血栓形成 促氧化作用AT1和AT2受体不同的介导作用血管舒张 促氧化作用 抑制生长 促进凋亡? 纤维化? 血栓形成? 氧化还原作用78RAAS阻断血管紧张素原血管紧张素 I血管紧张素 II非肾素途径AT1受体AT2受体肾素ACE缓激肽无活性片断xxx醛固酮MRxACEI非ACE途径血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）79ACEI治疗糖尿病肾病阻断AT-I转化为AT-II解除AT-II的后效应：Ald，钠潴留，儿茶酚胺，血管舒张缓激肽降解被阻断：血管内皮舒张因子NO和舒血管性前列腺素的合成增加 降压机制：80 ACEI在糖尿病患者使用的优点

21、减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生或发展增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢阻止肾内AT-II生成，扩张出球小动脉，降低肾小球内 动脉压，改善肾血流动力学ACEI抑制AT-II，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如 TGF-，PDGF（与肾病有关）抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电 荷丢失，减低膜通透性，减少UAE不影响性功能和自主神经功能81ACEIACEI: Serum Cr 3mg/dl,血钾mmol/L治疗中：r上升50%主要指标：尿总蛋白，尿白蛋白下降82血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）主要拮抗AT-II的AT1受体AT1的主要病理生理作用： 交感神经兴奋，血

22、管收缩 促进Ald分泌，钠潴留83ACEI和ARB联合治疗84非DM肾脏病变ACEI与ARB联用的临床试验病 人设 计治疗时间结 果非DM CRD（n=11）IgA肾病（n=8）CRD（n=60）CRD（n=108） 观 察 观 察 随机交叉 随机交叉 缬沙坦缬沙坦+苯那普利ACEI 12W联用 4W氯沙坦50mg12W联用4WACEI或ARB剂量加倍4WACEI 3月,联用3月5周（联用4周）MAP6mmHg尿蛋白30%各组血压相似ACEI尿蛋白39%ARB尿蛋白 27%联用尿蛋白73%剂量加倍，无进一步益处联用BP6/3mmHg联用尿蛋白更多联用血压下降更多联用尿蛋白下降更多85AECI和

23、ARB联合治疗糖尿病肾病的临床试验病人设计治疗时间结 果T2DM(n=199)MAU+HTT1DM已用ACEI(n=21)T1DM已用ACEI(n=18)CRD伴蛋白尿(n=16,12DM)前瞻随机，单用或联合坎地沙坦16mg/d赖诺普利20g/d随机交叉加依贝沙坦300mg/日随机交叉加坎地沙坦8mg/d随机交叉赖诺普利40mg/d土氯沙坦50mg/d12周单用12周单用或联用2月2月3月（赖诺普利）1月联用/安慰剂 BP，尿白蛋白 联用组更明显BP8/5mmHg尿白蛋白37%SBP10mmHg尿白蛋白25%BP与尿蛋白与联用组无差别但联用组尿TGF-1 1. BMJ 2000; 321:

24、1440 2. Am Soc Nephrol 2001; 12: 148A 3. Diabetes Care 2002; 25: 954. Kidney Int 2001; 59: 2282. 5. Am J Kidney Dis 2002: 39: 48686一项ACEI和ARB联合治疗设 计：双盲、随机研究对象：18例T2DM 有高血压、伴肾病，均用ACEI分 组：原用降压药+安慰剂 原用降压药+坎地沙坦(8mg/日）随 访：2个月结 果：加坎地沙坦后 UAE25%(17641334mg/日） （P=0.036） 收缩压10mmHg（148138） （P=0.045）结 论：RAS的双重阻

25、断能降低T2DM伴肾病患 者的UAE和血压Rossing et al. Diabetes Care 2002; 25: 9587多种药物联用（综合强化治疗）一组病人联用ACEI、ARB、利尿剂，非二氢吡啶类钙拮抗剂和他汀类，结合血糖强化治疗。结果病情缓解：尿蛋白减少、GFR速度1ml/分/1.73m2 /年 Ruggenenti P,et al. Lancet,2001,357:160188降压治疗原则 首选ACEI和或ARB配合小剂量利尿剂治疗，即肌酐清除率25ml/min(血肌酐3mg/dl)时需用袢利尿剂，轻度排钠利尿可提高ACEI及ARB的降压疗效，但必须注意勿导致脱水。ACEI和或A

26、RB可用到最大推荐剂量。若此基础治疗不能使血压达标，则应再配伍下列降压药物：钙通道阻滞剂（CCB），包括双氢吡啶类或非双氢吡啶类CCB；如仍效差，心率快者加受体阻断剂或及受体阻断剂，心率慢者改非双氢吡啶类CCB为双氢吡啶类CCB；如降压还不满意，最后加受体阻断剂 89Steno-2 研究试验设计开放性对照平行试验，有160例有微量白蛋白尿的2型白人糖尿病患者参与患者随机分组，接受全科医师的常规治疗或Steno糖尿病中心的强化治疗常规治疗组强化治疗组终点事件检查微血管病变大血管病变4 年8 年808016090强化治疗组的干预措施饮食干预：脂肪摄入量小于总热量的30；饱和脂肪酸小于总热量的10运

27、动干预：30分钟轻中度运动，每周5次鼓励患者及家属戒烟所有患者使用相当于50mg bid开博通剂量的ACEI或相当于50mg bid 络沙坦剂量的ARB所有患者使用阿司匹林（除非有禁忌证）当HbA1c6.5%, 使用口服药当口服药使用至极量而HbA1c7.0%，开始使用胰岛素91第8年生化危险因素糖化血红蛋白 (分别为9.0和 7.9%)收缩压 (分别为146和 131 mm Hg)舒张压 (分别为78和 73 mm Hg)总胆固醇 (分别为5.6和 4.1 mmol/l)LDL-Ch (分别为3.3和 2.1 mmol/l)甘油三酯 (分别为3.0和 1.7 mmol/l)尿白蛋白 (分别为

28、126和 26 mg/24h)92STENO-2* Composite endpoint = CV death and amputation (with either therapy), and relative risk for organ damage (with intensive therapy)Primary composite endpoint* (%)Follow-up (months)6050403020100P = 0.00701224364860728496Conventional treatmentIntensive treatmentGaede P et al. N E

29、ngl J Med 2003; 348: 38393.808072787074716663615919134144505963IntensiveConventionalNumber at riskP=0.00793微血管并发症肾病视网膜病变自主神经病变周围神经病变比数比0.390.420.371.09强化治疗较好常规治疗较好8年累计发病率94 蛋白摄入限制 T1DM临床肾病随机研究显示，限制蛋白质 (0.6-0.8g/kg/天)和磷（500-1000mg/天）摄入能延缓GFR下降速率、降低血压、稳定肾功能。 目前无T2DM限制蛋白摄入的研究 Zeller K,et al.NEJM,1991,324:7895饮食治疗对DMNP的影响（1）35例DMNP的基线值* 低蛋白组：蛋白摄入量0.6g/kg/d,磷500-1000mg/d，钠2g/d 对照组：蛋白摄入量1g/kg/d，磷1000mg/d Zeller