药代动力学12药代动力学与药效学动力学结合模型

1、药代动力学12第九章药代动力学与药效学动力学结合模型第九草药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述药代动力学(Pharmacokinetics, PK) 和药效动力学(Pharmacodynamics,PD)是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程，前者着重阐明机体对药物的作用，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程；后者描述药物 对机体的作用，即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程，后者更具有临床 实际意义。传统的药效动力学主要在离体的水平进行，此时药物的浓度和效应呈 现出一一对应的关系，根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数，如亲和力和内在活性等。但药物的作用在体内

2、受到诸多因素的影响，因而其在体内的动力学过程较为复杂。以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的，但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程，两者之间存在着必然的内在 联系。早期的临床药动学研究通过对7&疗药物的血药浓度的监测(TherapeuticDrug Monitoring, TDM来监测药物效应变化情况，其理论基础是药物的浓度 和效应呈现出一一对应的关系，这一关系是建立在体外研究的基础之上的，这里所说的浓度实际上是作用部位的浓度，但在临床研究中我们不可能直接测得作 用部位的药物浓度，因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。随着药代动力 学和药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在

3、体内的效应动力学过程极 为复杂，其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系，出现了许多按传统理 论无法解释白现象,如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值,药物效应的持续时问明显长于其在血浆中的滞留时间，有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药 效动力学研究中观察到的S形曲线，而是呈现出一个逆时针滞后环。 进一步研究 发现血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化，因而出现了上述的一些现象，所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物 效应的变化情况。针对上述问题 Sheiner等人于1979年首次提出了药动学和 药效学结合模型，并成功地运用这一模型解释了上述的现象。药动学和药效

4、力学结合模型（简称PK-PD模型），借助传统的药动学和药效学模型，通过效应室将两者有-198 -的结合起来，通过药动学和药效学结合模型揭示血药浓度和效应之间的内在联系，即药动学和药效学之间必然的内在联系，这将有助于我们了解药物在体 内作用部位的动力学特征，推论出产生效应的作用部位及药物在作用部位的浓度可定量地反应其与效应的关系，给出药物在体内的药效学参数，通过这些参 数进步了解药物的效应在体内动态变化的规律性，这可使我们认识到药物在体内的药动学和药效学过程的综合特性。第二节药效学模型.药效指标的选择给予机体一定剂量的药物后，药物可分布到全身各组织中，并与相应的作用部位结合，日匀终产生药理效应。

5、大多数药物在体内所产生的作用是直接和 可逆的,这种作用类型的主要特点有三：其一，一旦药物到达作用部位即可产生相的药理效应；其二，一旦药物从作用部位消除，其所产生相应的药理效应也随股在消失;其三，药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。效学和药动学结合研究中所研究的药物效应是直接和可逆的，因此所选择的 效应指标应具有上述的三个特点，此外所选择的效应指标还应具有可连续定量测定、效应指标变化对浓度相对敏感和可重复性等特点，如给药前后的血压变化、 心率变化、心脏电生理变化和尿量的变化等均可作为测定的效应指标。这样便于士H地研究药物在体内的效应动力学过程，阐明其效应在体内的动态变化规律性。.血

6、药浓度-效应曲线的类型Paalzow等人在研究体内血药浓度与效应之间的关系时发现,在体内血药浓度-效应曲线大致可分为三种类型：.血药浓度-效应的S形曲线血药浓度-效应曲线呈S形曲线，其形状与体外的量-效曲线的形状基本一 致，给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系，这表明效应室就在血液室,如图9-1所示。-199 -80% E20% EConcentration图9-1血药浓度-效应的S形曲线.血药浓度-效应的逆时针滞后曲线(counterclockwisehysteresis) 某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现出明显的逆时针滞后环，如图9-2所Concentration图9-2

7、血药浓度-效应的逆时针滞后曲线示。图中箭头表示时间的走向，从曲线可以看出，给药后每一时间点上的浓度 和效应不是严格的一一对应关系，效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值,这表 明效应室不在血液室，因而出现效应滞后于血药浓度的现象。.血药浓度-效应的顺时针曲线(clockwisehysteresis)某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现出明显的顺时针环，如图9-3所示。图中箭头表示时间的走向，从曲线可看出给药后每一时间点上的浓度和效应也Concentration-200 -EffectEffectEffect图9-3血药浓度-效应的顺时针曲线不是严格的一一对应关系，与血药浓度上升期相比，下降期内同样的血

8、药浓 度所对应的效应明显减弱，这表明该药物在体内可能出现了快速耐受性。.药效学模型传统的药效学模型是在离体实验的基础上建立的，主要研究作用部位的药物浓度与效应之间的关系，但在体内一般无法直接测得作用部位的药物浓度而传统的药效学模型无法直接用于体内药效动力学研究但可利用作用部位的药物浓度与血药浓度的内在联系，间接地建立血药浓度与效应的关系，这样就 可以借助传统的药效学模型进行体内药效动力学研究。目前常用的药效学模型主要有以下几种：.线性模型(linear model)如药物的效应与浓度之间呈直线关系，则可用线性模型来描述两者之间的关系，具表达式为：ESC+E (9-1)0上式中E为效应强度,C为

9、药物浓度,S为直线斜率，E为给药前的基础效应 如0无基础效应，E可以从方程中删去，此模型的参数可以通过简单的线性回归 求得，0它能预报给药前的基础效应是否为零，但不能预报药物的日匀大效应。.对数线性模型lg-linear model它是线性模型的另一种形式，其特征为药物效应强度与对数浓度或对数效应强度与对数浓度之间呈直线关系：ESlogC+I (9-2)logESlogC+I (9-3)式中I为无生理意义的一种经验的常数，该模型日匀大优点在于能够预报的 大效应的20%80%d句的药物效应强度，但不能预报药物的基础效应和日匀大效应，此上述两种模型应用于药效动力学时存在明显的局限性，主要适合于药物

10、的效应在其日匀大效应的20%80脸间时的药效动力学研究。.E 模型 E modelE模型是一种常用的模型，具特点是可预报的大效应：E CE (9-4)EC + C50-201 -式中E为药物产生的日匀大效应，EC为产生50%日匀大效应时的药物 浓度。此模50型适用于药物效应随浓度呈抛物线递增的情形，如图9-4所示。Concentration图9-4 E浓度-效应曲线4.S 形 E 模型(sigmoid E model)Hill模型是一种的为常用的模型，具特点是可预报的大效应： sE CE (9-5)EC + C50式中s为影响曲线斜率的一种陡度参数，当si时,简化为E模型；当s小于 1时，曲线

11、较为平坦；当s大于1时，曲线变陡，且更趋向S形，同时日匀大效应增 大。药物效应随浓度呈S形曲线，如图9-5所示。E50% EECConcentration50图9-5 S形E浓度-效应曲线第三节药动学与药效学结合模型(Combined pharmacokinetic and pharmacodynamic model)-202 -EffectEffect一.药动学与药效学结合模型的理论基础人们在研究血药浓度和效应的过程中发现，血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系，即效应峰值明显滞后于血药浓度的峰值(如狄高辛的血药 浓度峰值和效应峰值相差可达几小时)，若以效应对浓度作图可得到一条逆时针滞后环

12、曲线，而非一条抛物线或S形曲线，这一现象在静注给药时尤为明显，这 就提示我们血药浓度的经时过程和药物效应的经时过程不是简单的一一对应的平行关系。根据这一现象,Sheiner等人提出血药浓度与作用部位的药物浓度之 间存在一个平衡过程，这是造成效应的变化滞后于血药浓度的变化的主要原因之Sheiner等人在传统的房室模型中引入一个效应室，作为药动学和药效学的 桥梁，把经典的药动学模型和药效学模型有机地结合起来，建立了药动学和药效学 结合模型，简称PK-PD模型，其图9-6所示。图9-6药动学和药效学结合模型示意图假设效应室E以一级过程与中央室相联接，药物按一级过程由中央室向效应室转运，其转运速率常数

13、为k ,X和X分别为中央室和效应室的药量,k为药 eo1e 1 e物从效应室消除的一级速率常数,V和V分别为中央室和效应室的分布容 积。因1 e为体外的药效试验表明仅需很微量的药物就足以产生足够强度的药理效应，此外药物需由血液运送至作用部位方能发挥作用，因此假设效应室与中央室相连也是可以理解的。基于上述的原因Sheiner进一步提出与中央室的药量相比效应 室中的药量甚微，故由效应室转运回中央室的药量可以忽略不计。另外当药物在体 内达到动态平衡时由中央室向效应室的清除率应等于由效应室向外的消除率,可用下-203 -式表小:K V k V (9-6)1e 1 eoe二、效应室的归属在PK-PD模型

14、中效应室的归属是一个关键问题，因为它是联结PK模型和PD模型的桥梁,PK与PD的转换是通过效应室而实现的，它的归属直接关系 到PK-PD模型的解析的正确与否。因此在进行 PK-PD模型时首先要确定效应 室归属。目前判别效应室的归属大致有以下几种方法：.Wagner 法Wagner法的理论基础就是药物所产生的效应变化与其在作用部位的药量的变化应是平行的关系。其方法就是分别将各室内药量的经时变化规律与效应 的经时变化规律进行比较，以两者的变化情况是否同步来判别效应室的归属。如 效应的经时变化与某一室内药量的变化是平行的，则说明其效应室就在该室之.Gibaldi 法Gibaldi法的理论基础是药物所

15、产生的效应与其在作用部位的药量应是一一对应的关系。该法是通过观察多剂量给药后各室中产生同一强度的效应所需 的药量是否相同来判别效应室的归属。若为效应室则产生相同的效应所需的药量 应是相同的，与给药剂量无关；若产生相同的效应所需的药量是不同的，则说明该 室不是效应室。.Paalzow 法Paalzow法是通过作图的方法来确定效应室的归属。如血药浓度与效应曲线呈现S形曲线，则说明血药浓度和效应是严格的一一对应关系，这提示效应 室就在血7室；如血药浓度-效应曲线呈现出明显的逆时针滞后环，则说明血药浓 度和效应不是严格的对应关系，这提示效应室不在血液室，因而出现效应滞后血药浓度的现象。.Sheiner

16、 法Sheiner在血药浓度与效应之间的关系时首次提出了一个全新的概念，即效应室,他认为有必要在原PK模型中增设一个效应室，应把效应室看成一个 独立的房室，而不是归属在哪一个房室中，效应室与中央室按一级过程相连。三、一房室PK-PD模型-204 - 1.静注给药的PK-PD模型按一房室模型处置的药物静脉注射给药 的PK-PD模型如图9-7所示。K 1e X X E o KK eo图9-7 一房室静注给药的PK-PD模型图 根据上述模型可以得到下列微分方程： dX ek Xk X(9-7) 1e eo e dt dX?kX (9-8) dt经拉氏变换得 sXe k Xk X (9-9) 1e e

17、o esXX ?kX(9-10) 0经整理得到X 0X (9-11) s + K kX kX 11ee0X(9-12) e sk+sk sk+ eo eo 经拉氏逆变换得到效应室中药量变化的函数表达式:kt ?kteo kX ee 10 e C+ (9-12) eVk ?k k ?k eeo eo当体内的药物达到动态平衡后，由9-6式可以得到kt ?kt eokXee eo 0 C+ (9-13)Vkk kkeo eo2.血管外给药的PK-PD模型按一房室模型处置的药物经血管外给药的PK-PD模型如图9-8所示K Ka 1eX XE aKKeo- 205 -图9-8 一房室血管外给药的PK-P

18、D模型图 根据上述模型可以得到下列微分方程： dXek Xk X(9-14) 1e eo e dtdX (9-15) ? kX kX aa dtdXa?kXa (9-16) a dt经拉氏变换得到sXe k Xk X (9-17) 1e eo e (9-18) sX? k X kX aasXFX ?k X(9-19) a 0 a a 经整理得到 kX 1eX (9-20) e sk + eo FXkX 0aaX (9-21) sk + FX 0X (9-22) a s + k a 故效应室的药量的拉氏变换kFXk10eaXe (9-23)sk+sksk+eo a经拉氏逆变换得到效应室中药量变化

19、的函数表达式:kt kt k taeokFXkee eeo 0 aCe+ +(9-24)Vk?kkkk?kkkk?kk?k1 eo a eo a a a eo eo3.静脉滴注给药的PK-PD模型按一房室模型处置的药物静脉滴注给药的PK-PD模型如图9-9所示K1eX EK0KKeo图9-9 一房室静脉滴注给药的PK-PD真型图-206 -根据上述模型可以得到下列微分方程：dX ?kkX 9-250dtdXe k Xk X9-261e eo edt经拉氏变换得到k0 sX?k X9-27s sXe k Xk X9-281e eo e经整理得到k0 X 9-29 e ss +k kX1e X 9

20、-30 esk + eo故效应室的药量的拉氏变换 kk10 e X 9-31 e ss+ ks k eo经拉氏逆变换得到效应室中药量变化的函数表达式kk kk kT kt kT k t eo00 eo eo eoCe ? 1 e+ 1?e e (9-32) eVk kk Vkk k 11 eo eo eo四、二房室PK-PD模型1、静注给药的PK-PD模型二房室模型静注给药的 PK-PD模型的模型如图 9-10所示。图9-10二房室静注给药的PK-PD模型图根据上述模型可以得到下列微分方程： dX ek Xk X(9-33) 1e 1 eo e dtdX1k Xk Xk X (9-34)21

21、2 12 1 10 1 dt-207 -dX2 (9-35) ? kX k X 12 1 21 2dt经拉氏变换得到sX k Xk X (9-36)e1e 1 eo esXX k Xk Xk X(9-37)1 0 21 2 12 1 10 1sX k Xk X(9-38)2 12 1 21 2经整理得到k X1e 1X (9-39)es + seoX s + k0 21X (9-40)1s + s s + BX k0 12X (9-41)221故效应室的药量的拉氏变换 k X s + k 1e 0 21X (9-42) eS + aS+ 0S + k eo 经拉氏逆变换得到效应室药量变化的函数

22、表达式：kX kk a B k ?k ?kteo 0 21at 210t 21 eoeo Ce+ e+ e eVk?a B?a aBkB ak0k 1 eo eo eo eo (9-43)2,血管外给药的PK-PD模型二房室模型药物血管外给药的 PK-PD模型如图9-11所示。图9-11二房 室血管外给药的PK-PD模型图根据上述模型，效应室中药量变化的函数表达式为：-208 - kkFX kk kkFXk a ?kteo a 021 a eo a 021 ?atCe+ e eVk a B kk?k V k? a B ? a k? a 11 aaeoa a eo (9-44) kkFX k B

23、 kkFXk k 0 t ?kt eo a 021 eo a 0 21 eo eo +eeVk0 a B k? B Vk?k a ?k B ?k11 a eo a eo eo eo3.静脉滴注给药的PK-PD模型二房室模型药物静脉滴注给药的 PK-PD模型如图9-12所示。图9-12 房室血管外给药的PK-PD模型图根据上述模型，效应室中药量变化的函数表达式为：kk k ?k kkk B?aTt ? a” B*t eo021 a eo021 Ce ? 1 e+ 1?e e eVk a B ?kk V B a ? B k? B11 aeo a eo(9-45) kk k ?k kT k t eo

24、021 eoeo eo +? 1eeVk a B kkeo eo eo五.药动学和药效学参数的估算方法及其意义.药动学和药效学参数的估算方法药动学参数的估算方法与传统的 PK模型相同,首先将C-T数据输入计算机,选择适当的PK模型，经计算机拟合即可求得有关的药动学系数，再将求得的 药动学参数代入Ce,然后将E-T数据输入计算机，选择适当的PD模型，经计算 机拟合后即可求得有关的药效学参数 E、EC S和k。50、eo.药效学参数的估算方法及其意义.E :为药物的日匀大效应。用以反映药物的内在活性。.EC :为产生50%日匀大效应时所需要的浓度，其单位为浓度单位。用50以反映药物的与作用部位的亲

25、和力。.s:为陡度参数，决定效应曲线的斜率或陡度，无单位。当s小于1时，曲线较为平坦；当s大于1时，曲线变陡，且更趋向S形，同时日匀大效应增大。.k :为药物从效应室中的消除速率常数，单位为时间的倒数。用以eo-209 -反映药物从效应室中消除的速率。表示当 k a时，无明显的滞后现eo象；当B k a时,在消除相时药物从效应室中的消除与其在血浆中eo的消除相平行；kB时，药物在效应室中的滞留时间长于其在血浆eo中的滞留时间。第四节药动学与药效学结合模型的应用一.药物的药动学与药效学结合研究1.味喃苯胺酸的药动学与药效学结合模型iv 味喃苯胺酸后，血药浓度呈现双指数衰减，其利尿效应峰值明显滞后

26、于血药浓度峰值(如图9-13所示)，提示其作用部位不在血液。可采用二房室静注 给药的PK-PD模型(见图9-10)通过效应室将血药浓度与效应联系起来。血浆与效应室中味喃苯胺酸浓度 C和Ce可分别用下列两式描述：XK a ? XK? B a B t021 021Ce+ e (9-46)VV a B? a BccKX Ka KXK0 a tt 0eo 021 eo 0 21Ce+ eeVK Pa? a VK a ? 0 ? 0ccoooo (9-47)KX K ?K?Kteo 021 eoeo+ eVK a B Kceo eo味喃苯胺酸的利尿作用直接与其在效应室中的浓度有关，可用Hill达：sEE

27、 C0 e EE (9-48)0S sEC + C50 e iv味喃苯胺酸后，其血药浓度和效应随时间变化的情况见图-210 - 1.0200.8150.6100.45日匀方程表9-13。0.210 20 30 40 50 60时间min图9-13静注味喃苯胺酸后血药浓度-时间-效应曲线iv给药后，味喃苯胺酸的血药浓度与效应之间呈现出典型的逆时针滞后曲线，如图9-14所示。通过PK-PD真型分析求得iv味喃苯胺酸的药动学和药 效学1.0120.80.60.40.21.0340.80.60.40.22 4 6 8 10 12 142 4 6 8 10 12 14血药浓度 n g/ml图9-14静注

28、味喃苯胺酸后血药浓度-效应曲线参数,见表9-1。表9-1静注味喃苯胺酸的药动学和药效学参数Parameter 1 2 3 4 Mean SD-1a/min 0.1440.1630.2700.1870.191 0.055-1B/min 0.0270 0.0318 0.0256 0.0144 0.0247 0.007-1 K /min 0.0414 0.0642 0.0536 0.0320 0.0478 0.01421V/L/kg 0.1090.1650.0730.1010.112 0.039c -1K /min 0.1000.1100.1590.1510.131 0.029eo TOC o 1-

29、5 h z EC / 仙 g/ml 2.78 2.89 4.28 4.23 3.5 0.850 S 2.48 2.94 1.69 1.74 2.2 0.6E /ml/min 7.0 5.6 6.6 6.7 6.5 0.6该研究采用PK-PD模型综合分析味喃苯胺酸的浓度-时间-效应三者之间的 关系，通过对其药动学和药效学参数分析，阐明味喃苯胺酸的体内命运及其 利尿作用的动力学特性。-211 - 日匀大利尿作用百分数 血药浓度 n g/ml大利尿作用百分数2.乙酰普鲁卡因胺的药动学-药效学结合模型分析 家兔静脉推注或输注乙酰普鲁卡因胺（NAPA）后，血药浓度呈现双指数衰 减，其QT延长作用峰值明显

30、滞后于血药浓度峰值（见图9-15和图9-16）,采用二房室PK-PD模型通过效应室将血药浓度与效应联系起来，进而分析效应随血药浓度变化的规律性。20901060530260 120 180 240 300时间min图9-15静注乙酰普鲁卡因胺后血药浓度-时间-效应曲线9080207010 60505403020210日匀60 120 180 240 300 360 420时间min 图9-16静脉输注乙酰普鲁卡因胺后血药浓度-时间-效应曲线静脉注射和静脉输注NAP弟，血浆中NAP脓度变化可分别用下列两式描述XK a ? XK? B021 a 021 B tCe+ e (9-49)VV a B?

31、 a B ccKKa KK B a Tt a B ?T ? 0 t 021 0 21Ce ? 1 e+ 1?e e (9-50)VV a 0 a 0 a 0cc效应室中NAPAft度变化可分别用下列两式描述KX Ka KXK0eo 021 att eo 0 210Ce+ e eVK Pa? a VK a ? 0 ? 0cc00 oo(9-51)KX K ?K?Kt eo 021 eo eo + eVK a B K ceo eo-212 -血药浓度以g/ml血药浓度以g/ml大QT间期延长百分数日匀大QT问期延长百分数a B TTKKKea 0 1 K?1?e a tt 00 eo 21 21C

32、e+ e eVK a B a a 0 a ?0 K?0ceo eo(9-52)kT eoKK?1e?kt 21 eoeo+ e Ka B ?K -K eo eo eoNAPA的延长QTc利尿作用直接与其在效应室中的浓度有关，可用下列方程 表达： sEE ?C0 eE (9-53) ssEC +C50 e静脉推注或输注乙酰普鲁卡因胺(NAPA)后,其血药浓度-效应曲线分别见图9-17和图9-18,其血药浓度与效应室浓度关系见图 9-19和9-20。90603036 9 1215 18 2124血药浓度g n /ml图9-17静注乙酰普鲁卡因胺后血药浓度-时间-效应曲线90807060504030

33、20日匀1023 4 5 6 7 8 9 1011血药浓度g n /ml图9-18静脉输注乙酰普鲁卡因胺后血药浓度-时间-效应曲线-213 -日匀大QT间期延长百分数大QT问期延长百分数20105260 120 180 240 300时间min图9-19静注乙酰普鲁卡因胺后血药与效应室浓度的关系105260 120 180 240 300 360 420时间min图9-20静脉输注乙酰普鲁卡因胺后血药与效应室浓度的关系静 脉推注或输注乙酰普鲁卡因胺（NAPA）后，其药动学和药效学参数见表9-2。表9-2静脉推注或输注乙酰普鲁卡因胺的药动学和药效学参数Parameter Intravenous

34、infusion Intravenous administration1 *a min 0.178 0.0025 0.135 0.028 -1B min 0.00592 0.00033 0.00601 0.00061 *K min 0.109 0.021 0.0782 0.021 121K min 0.05610.0043 0.04500.0084211K min 0.001890.0024 0.01790.002410V L/kg 0.751 0.070 0.805 0.147 c -1 *K min 0.0182 0.007 0.061 0.017eoEC g/ml 6.31 0.71 6

35、.21 1.7450S 2.26 0.93 2.19 0.39*E ms 120 13.2 53.6 2.5 * *P0.05, P0.01-214 -血浆或效应室药物浓度 a g/ml血浆或效应室药物浓度仙g/ml该研究采用PK-PD模型综合分析乙酰普鲁卡因胺浓度-时间-效应 三者之间的关系，揭示了 NAPA在血浆及效应室中浓度变化的内在联系，并进一步阐 明了NAPA在作用部位的动力学特性。同时对不同给药方式对药动学和药效学参 数的影响进行了比较分析。二.药物及其活性代谢物的药动学与药效学结合研究1.普鲁卡因胺及其代谢物的药物动力学和药效学结合模型分析普鲁卡因胺在体内可以形成活性代谢物乙酰普

36、鲁卡因胺，后者也具有抗心律失常活性。采用PK-PD模型同时研究普鲁卡因胺（PA）及其活性代谢物乙酰普鲁卡因胺NAPA勺药动学和药效学。静脉注射PA后，原药PA及其形成的活性 代谢物NAPA勺药动学可按图9-21所示的模型描述，其中部分PAW原形排出， 其速率常数为k ;另一部分PA经乙酰化后转变为NAPA共转化速率常数为k ,13然后从其中央室消除，其速率常数为k o30图9-21普鲁卡因胺及其代谢物乙酰普鲁卡因胺的药动学模型PA的转化速率常数为k ,可采用统计矩方法按下式估算：k (9-54) 13MRT +MRTDM iv iv根据上述模型，给出1室中PA和3室中NAPA&度的函数表达式分

37、别为XK aXK B a B t021 021 Ce+ e (9-55) 1VV a B? a B ccKX Ka Ka 0 KXK?K? 0 a tt 013 0 21 43 13 0 21 43Ce+ e3VV 0a?Y?a6?a a?BY?B&?B33(9-56)KX K ? T K ? T KXK6 K6?Ttt 513 0 21 43 13 0 21 43 +eeVV aB?Y? 丫 6? 丫 口606丫633静注PA后,PA及其代谢物NAPA勺PK-PD模型见图9-22。根据-215 -图9-22普鲁卡因胺及其代谢物乙酰普鲁卡因胺的PK-PD模型上述模型可以得到PA及NAPAfe其

38、各自效应室中浓度的函数表达式分别为KX Ka K XK B a tt 0 eo 021 eo 021 Ce+ e eVK Pa? a VK a ? 0 ? 011oooo (9-57)KX K ?K?Kt eo 021 eo eo + eVK a B Keo eoKkX K a a K K KXK? 0 K?B eo,m 13 0 21 43 风、tt eo,m 13 0 21 43 Ce+ e em ,VK Ba?Y?a6?a?aVa?BY?6 B?0K ?0eo m 3 eo,mKKX K ?T K ? T KKXK6 K ? 6eo,m 13 0 21 43 eo,m 13 0 21 4

39、3?Tt ? 6t+ e eVK ocB?y?y6?y?yVK 口0?6?6丫？6?6eo m3, eo mKkX KKK K?kteo,1 m 3 0 21 eo,m 43 eo,meo,m+ e 9-58VK a B Kt?K5 ?Keom eom, eom, eom,由于PA及NAPA匀有延长QTc的作用，因此iv PA后,QTc的延长为两者共同 作用的结果，假设其总效应为E,则T E E + E9-59T PA NAPA静注PA后，血浆中PA和NAPA的药-时曲线见图9-23,其药动学参数见表9-3。-216 - 2520105210 60 120 240 280 300时间min图9

40、-23静注PA和NAPA后血浆中PA和NAPA的药-时曲线。O 静注PA后的PA;( )静注PA后的NAPA;(?)静注NAPA后的NAPA表9-3 静注PA和NAPA的药动学参数PA NAPAParameters Mean SD Parameters Mean SD-1 -1a min 0.200.04 丫 min 0.135 0.028120t min 3.6 0.9 t min1/2 a 1/2 丫1 -1P min 0.0152 0.0020t min46 5 t min 1171/2 B 1/2 丫1 -1k min 0.02713 341 -1k min 0.01610 431 -

41、1k min 0.1012 301k mi n 0.07121 3V L/kg 1.5 0.55.3 1.1T min 0.0060 0.00115+ 0.014 k min 0.078 +0.0210.006 k min 0.045 0.0080.04 k min 0.0179 0.00240.02 V L/kg 0.800.151静注PA后,PA及NAPA勺效应均明显滞后于血药浓度变化逆时针滞后环见图9-24,从其效应-时间曲线（见图9-25）,呈现出典型的可以看出，给药min后E和E相当，表明给药120 min后的效应主要由其活性代谢物 NAPAT NAPA生。这与其药动学结果是相一致的

42、，因为此时血浆中的 NAPA浓度远远高于PA浓度（见图9-23）。静注给药后PA及NAPA勺药效学参数见表9-4。-217 -+ + + +血药浓度 n g/mlA60402002 4 6 8 10 1240B3020100 23 4 5 6 血药浓度g n /ml图9-24静注PA后血浆中PA和NAPA浓度-效应曲线。APA;BNAPA O 实测值；（f）拟合值 40 30 20 100 60 120 180 240 300时间min图9-25静注PA后PA和NAPA的效应-时间曲线 O实测总效 应；（?）拟合总效应；（）拟合的NAPA效应表9-4静注PA和NAPA的药效学参数PA NAPA

43、ParametersMean SD Parameters Mean SD -1 -1 k min 0.023 0.0005 K min 0.0610.017eo eo,m -1 -1C 50min 3.6 0.9C min 6.2 1.7e e,mS 3.91.1 S 2.20.4mE ms 37 10 E ms 53.6 2.5 ,m通过PA及其活性代谢物NAPA的PK-PD研究，分析了两者对总效应的各自贡献。即静注PA后，前期的QTc延长作用由PA和NAPA共同产生，后期-218 -日匀大QT问期延长百分数QT问期延长msQTc延长作用主要由活性代谢物 NAPA产生,故其QTc延 长作用的持续时间明显长于原形药物 PA在血浆中的滞留时间。同时对 PA及其活性代谢物 NAPA 的药动学和药效学参数进行比较分析，分别阐明了两者药动学和药效学特性。三.药物的药动学和药效学相互作用研究目前联合用药已成为临床常用的治疗手段，以期达到提高疗效或减少不良反应的目的。然而，当两种或两种以上的药物联合使用时常常会出现药物间的 相互作用，这种相互作用包括药动学相互作用和药效学相互