156_非离子型X线造影剂碘佛醇的合成研究

1、非离子型X线造影剂碘佛醇的合成研究邹霈，罗世能，谢敏浩，刘娅灵，何拥军江苏省原子医学研究所，江苏无锡214063摘要：目的 研究非离子型X线造影剂碘佛醇的合成方法。 方法 该化合物以5-氨基-N,N-双2，3-二羟丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料，经氯酰化、氮烷基化和水解反响，最后经丙二醇单甲醚重结晶等步骤制备而成。结果 合成产物经元素分析、红外光谱、核磁共振谱和质谱等鉴定与碘佛醇结构一致。结论 该方法操作简便，适合工业化生产。关键词：非离子型X线造影剂；碘佛醇；化学合成Research on the synthesis of Ioversol as Non-ionic X-r

2、ay contrast agentZOU Pei， LUO Shi-neng，XIE Min-hao，LIOU Ya-ling， HE Yong-jun (Jiangsu Institute of Nuclear Medicine,Wuxi 214063,China)ABSTRACT: OBJECTIVE To research the synthetic method of Ioversol,a non-ionic x-ray contrast agent.METHODS Ioversol was synthesized by steps of choloracetylation,alkyl

3、ation,dechlorination and recrystallization from 5-amino-N,N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide. RESULTS That the structure of the product obtained by the process was confirmed by element analysis,IR,1H-NMR,13C-NMR,MS(FAB). CONCLUSION A simple and convenient method for synthesis of

4、Ioversol is provided and it is suitable for pharmaceutical industry.KEY WORDS: non-ionic x-ray contrast agent；Ioversol；chemical synthesis碘佛醇1Ioversol,化学名为5-(N-2-羟乙基)羟乙酰胺基-N,N-双2，3-二羟丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，1，由美国万灵科医药研制成功的非离子型X线造影剂，1995年经卫生部批准进入我国临床应用。由于碘佛醇具有水溶性大，黏度小，渗透压低，不良反响发生率低等优点，其制剂碘佛醇注射液临床上被广泛用作心

5、血管造影，静脉数字减影血管造影2等。碘佛醇主要有2条合成路线1,3图1。路线I以化合物2为起始原料，先在吡啶中用醋酐对分子中的羟基实行保护，然后用乙酰氧基乙酰氯酰化氨基，经水解得化合物4，再对化合物4进行氮烷基化反响，最后精制得碘佛醇1。路线也以化合物2为起始原料，与氯乙酰氯进行氯酰化反响得化合物3，然后水解得化合物4，最后与路线I相同，即进行氮烷基化及精制得碘佛醇1。本文以路线为根底，设计了一条新的合成方法，即以化合物2为原料与氯乙酰氯进行氯酰化反响，得到的化合物3先与氯乙醇进行氮烷基化反响，反响结束无需别离直接进入下一步水解反响，精制后得碘佛醇1。该合成方法使反响体系一直保持均相，两步反响

6、可合并成一步完成。此合成方法反响条件温和、反响步骤缩短，适用于大工业生产。文献4中有关碘佛醇的纯化方法是采用高效液相制备柱别离法，这种纯化方法本钱太高，不适合工业化生产。采用正丁醇重结晶法5对碘佛醇进行纯化，但溶剂正丁醇用量很大，而本研究采用丙二醇单甲醚为重结晶溶剂对碘佛醇进行重结晶，经过两次重结晶可使碘佛醇的含量到达99.0%以上，并且溶剂用量只有使用正丁醇为重结晶溶剂用量的十分之一。图1 碘佛醇的两条合成路线Fig1 Two synthetic routes of Ioversol1材料与方法1.1材料5-氨基-N,N-双2，3-二羟丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺2，自制，氯乙

7、醇上海市南翔试剂厂，甲醇，盐酸，正丁醇和丙二醇单甲醚上海化学试剂公司。732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂江阴市有机化工厂，N，N-二甲基乙酰胺上海纪中化工厂。其余化学品均为市售分析纯试剂上海化学试剂公司，未经纯化直接使用。红外光谱由Bio-Rad Win-IR富里叶变换红外分光光度仪(溴化钾压片) 测定；质谱由FAB Varian MAT212质谱仪测定；核磁共振谱由Bruker Am-500核磁共振谱仪测定；元素分析由意大利1106元素分析仪测定；pH值由pHS-3C型精密pH计测定上海雷磁仪器厂；熔点由X4显微熔点仪测定北京第三分析仪器厂，温度计未经校正。1.2实验方法合成局部，合

8、成路线见图2。图2 碘佛醇的合成路线Fig2 Synthetic route of Ioversol1.2.15-氯乙酰胺基-N,N-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺3的合成在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，参加化合物242.2g，0.06mol) 和N,N-二甲基甲酰胺80ml，水浴加热至50，搅拌溶解后，降温至10，开始滴加氯乙酰氯44g，0.39mol)。滴加完毕后升温至50，搅拌3h，冷却至20，滴参加6mol/L氢氧化钠水溶液(130ml，0.78mol)，继续搅拌1h。用5mol/L盐酸调pH值至3，静置过夜。过滤，滤饼用水洗涤数次，枯燥，得44g化

9、合物3，收率93.8%，m.p.300文献3： 收率88.4% 。1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz)ppm：3.423.76m, 8H, 3.85s, 2H, 3.933.96m, 2H；MSFABm/z (%)：786M+Na,100；Anal. Calcd for C16H20I3N3O8：C 25.18，H 2.64，N 5.51；found：C 24.74，H 2.70 ，N 5.22。5-(N-2-羟乙基)氯乙酰胺基-N,N-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺 (5)的合成在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，参加50g(0.064mol) 5

10、-氯乙酰胺基-N,N-双2，3-二羟丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、9g0.16mol氢氧化钾、250ml水，待全部溶解后再参加14g0.174mol氯乙醇，50搅拌15小时，用5mol/L盐酸溶液调反响液pH值至约6.0，无需纯化，直接进入下一步反响。 5-(N-2-羟乙基)羟乙酰胺基-N,N-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺 (1)的合成在反响液中参加26g(0.317mol)无水醋酸钠，搅拌下滴加浓盐酸调pH值为6.5。加热至回流，回流20小时，其间适当参加5mol/L氢氧化钠溶液使反响液pH值维持在5.56.5。反响结束，减压蒸去溶剂。残留物用甲

11、醇溶解后，过滤，滤液蒸去甲醇，再溶于100ml水中，加活性炭1.5g，加热回流1h，过滤除去不溶性物质，滤液分别用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂处理，除去溶液中的阳离子和阴离子。减压蒸去溶剂，残留物真空枯燥得白色固体，参加丙二醇单甲醚250mL，搅拌下逐步升温至100，保持5h，趁热过滤，用丙二醇单甲醚3100mL洗涤滤饼，真空枯燥，再溶于丙二醇单甲醚200mL进行第二次重结晶，得白色固体32g，收率61.9%文献1： 收率47.7% ，m.p.185195文献值1：m.p.186198，IR (KBr)：3381，2934，1649，1558，1432 ，1274； MSFABm

12、/z (100)：808M+1；1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz)ppm：3.393.49m, 4H, 3.563.69m, 4H, 3.74m, 2H, 3.78m, 2H, 3.81s, 2H, 3.95m, 2H, 4.5 4.8m, 6H, 8.3 8.5d, 2H；13C-NMRD2Oppm43.3, 52.9, 60.3, 62.5, 64.8, 70.6, 91.3, 100.2, 100.4, 146.1, 151.1, 151.3, 172.8,173.1, 174.2；Anal. Calcd for C18H24I3N3O9：C 26.78，H 3.00，N

13、5.21，I 47.17；found：C 26.69，H 3.00 ，N 5.21，I 47.41。结果与讨论 碘佛醇的合成 文献1报导的合成路线I是以5-胺基-N,N-双2，3-二羟丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和乙酰氧基乙酰氯反响，经水解得到5-羟乙酰胺基-N,N-双2，3-二羟丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，再和氯乙醇进行烷基化得碘佛醇。此合成路线中所用乙酰氧基乙酰氯因稳定性差，市场上购置不到，需采用由氯乙酸作为原料，经水解成羟基乙酸，再与醋酐反响得乙酰氧基乙酸，最后与氯化亚砜反响得乙酰氧基乙酰氯，制备工艺复杂，总收率低，本钱高，最终导致碘佛醇生产本钱上升，不适合

14、大生产。此外，由5-羟乙酰胺基-N,N-双2，3-二羟丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与氯乙醇进行烷基化反响制备碘佛醇时，反响需在强碱下进行。在强碱性下，生成的碘佛醇易发生如文献4所述的副反响，生成杂质N,N-双2，3-二羟丙基-5-N-(2-羟乙基)氨基甲酰基甲氧基2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。此杂质结构与碘佛醇相似，不易去除，导致碘佛醇后处理工艺复杂，本钱也上升。文献3报导的合成路线是以从5-胺基-N,N-双2，3-二羟丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙酰氯反响后，水解得5-氯乙酰胺基-N,N-双2，3-二羟丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，再与无

15、水醋酸钠反响，得5-羟乙酰胺基-N,N-双2，3-二羟丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，最后和氯乙醇经烷基化反响得碘佛醇。该方法与上述文献1报导的方法相比，由于5-氯乙酰胺基-N,N-双2，3-二羟丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和5-羟乙酰胺基-N,N-双2，3-二羟丙基-2，4，6-三碘-1,3-苯二甲酰胺都不溶于水，所以此合成路线中与无水醋酸钠反响这一步是在非均相系统中进行，反响时间长，反响终点不易判断。且该方法的烷基化反响也是在强碱下进行，仍与上述文献1报导的方法相同，最终产物中也存在副产物N,N-双2，3-二羟丙基-5-N-(2-羟乙基)氨基甲酰基甲氧基2，4，6

16、-三碘-1,3-苯二甲酰胺等。碘佛醇的精制化合物1的粗品经HPLC检测含量约为92.0%。此粗品中含有的杂质，其化学结构也是以三碘苯为母核，带有多个羟基，与化合物1的分子结构类似，所以化合物1的纯化有一定难度。文献对化合物1的纯化方法报道主要有四种：i高效液相制备柱别离4，很明显此方法不适合工业化生产；ii连续电渗析6,7，此法虽然能去除无机盐、有机酸等能电离的杂质，但对非离子型杂质效果不明显。iii反渗析8，此法只能去除分子量为400以下的杂质，而化合物1中的有机杂质其分子量都接近它自身的分子量807；iv正丁醇重结晶5，效果虽然较好，但溶剂耗量为每克化合物1粗品需50ml，且重结晶收率较低

17、。本文采用丙二醇单甲醚对化合物1粗品重结晶，溶剂用量仅为5ml每克化合物1粗品需5ml，且重结晶收率也明显提高，很适合工业化生产。两种溶剂的重结晶效果见表1。 表1两种重结晶方法的比拟Table1Comparison of two method using recrystallation重结晶方法投料比碘佛醇重量，g溶剂体积,ml重结晶总收率(%)正丁醇重结晶法1:5053.8丙二醇单甲醚重结晶法1:564.1参考文献1 YOULIN Lin, CHESFERFIELD Mo. Triiodoisphthalamide X-ray contrast agentP. US:4396589,198

18、3.2 SUN L J，LI J B，Mao S S，et al.Application of Opitiray in coronary and ventricular angiographyJ.J. Pract. Radio.(实用放射学杂志)，1997，1310：609-611.3 MCCARTHY WZ, KNERLLER MT, LIN YL, et al. Synthesis of ioversol using chloroacetyl chlorideP.US:5177261,1993.4 DORAN ,NARCISO O.,DUNN，et al.Reversed phase chromatographic processP.US:5204005,1993.5 LUO S N，ZOU P，LIU Y L, et al. Synthesis of ioversol,a non-ionic x-ray contrast agentJ.J.New Drugs中国新药杂志，2004，13(4):338-400.6 KNELLER, MILLS T, et al. Purification of crude Ioversol using continuous deion