帕金森病治疗策略与进展

1、帕金森病治疗策略和进展第一张，PPT共五十二页，创作于2022年6月帕金森病(Parkinson,s disease,PD)简介23神经变性疾病中发生频率最高的一种疾病，病因 系锥体系外病变所致，黑质纹状体神经元可明显变性或减少，甚至完全消失患病率 约为100/10万；而在65岁以上的人群中其患病率为200/10万；我国65岁以上老年人群患病率为2%。随着老龄化社会的到来，帕金森病的患病率将进一步增加。Factor 3症状 以运动减少和运动迟缓、静止性震颤、强直、姿势步态异常为特征第二张，PPT共五十二页，创作于2022年6月帕金森病临床分类原发性：帕金森病遗传性：继发性帕金森病：帕金森综合征

2、症状性：帕金森叠加综合征 进行性核上性麻痹(PSP) 多系统萎缩（MSA） 纹状体黑质变性（SND） Shy-Drager综合征（SDS） 橄榄桥脑小脑萎缩（OPCA） 皮层基底节变性（CBD） 弥散型路易小体病（LBD）第三张，PPT共五十二页，创作于2022年6月帕金森病临床特征 运动症状：4个 静止性震颤；肌强直；运动迟缓；姿势步态异常非运动症状：精神、自主神经、感觉障碍 精神：抑郁、焦虑、睡眠紊乱、认知、幻觉、淡漠 自主神经：血压偏低，多汗，流涎， 便秘，排尿障碍，性功能障碍 感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征， 嗅觉障碍 第四张，PPT共五十二页，创作于2022年6月帕金森病(

3、PD)主要有四大症状静止性震颤（6070%）(Tremor)、强直(Rigidity)、动作缓慢(Akinesia)姿势平衡障碍(Postural reflex impairment)，简称为TRAP。第五张，PPT共五十二页，创作于2022年6月静止性震颤震颤(tremor)指促动肌-拮抗肌交替收缩或不规则同步收缩引起身体的任何部位不自主节律性振荡运动。静止性震颤 第六张，PPT共五十二页，创作于2022年6月静止性震颤手指的节律性震颤使手部不断地作出旋前旋后的动作，即“搓丸样动作”。搓丸样动作 第七张，PPT共五十二页，创作于2022年6月静止性震颤特点：一侧远端开始；上肢或下肢，成“Z”

4、或“N”静止时明显，紧张时加重，随意动作时减轻，睡眠时消失；行走、兴奋或焦虑时易出现；天气变化易加重、感染时可减轻。第八张，PPT共五十二页，创作于2022年6月肌强直肌强直(rigidity)：指锥体外系病变所导致的肌张力增高，表现为促动肌和拮抗肌张力均增高。铅管样强直：在关节被动运动时感到有类似弯曲铅管的感觉；齿轮样强直：伴有震颤者在被动屈伸患者肢体时可感到像齿轮的转动，故称为“齿轮样强直”肌强直 第九张，PPT共五十二页，创作于2022年6月肌强直齿轮样强直：伴有震颤者在被动屈伸患者肢体时可感到在均匀增高的阻力上有断续的停顿，像齿轮的转动，故称为“齿轮样强直”肩、腰、髋关节疼痛易误诊颈、

5、腰椎病。第十张，PPT共五十二页，创作于2022年6月动作迟缓动作迟缓(akinesia)或运动减少是PD的一种特殊运动障碍，随意动作减少，各种动作启动困难以及运动缓慢（如起床、翻身、转弯和行走困难）；轮替动作幅度小，速度缓慢，并且运动过程停止也缓慢；同时完成两个动作或进行连贯动作困难，如不能一边回答问题一边写字，或安静时可以和人打招呼而活动时不能；第十一张，PPT共五十二页，创作于2022年6月动作迟缓面部表情肌少动，呆板、瞬目减少、双目瞪视（即“面具脸”或“扑克脸”）；精细动作笨拙，书写困难“写字过小征”；第十二张，PPT共五十二页，创作于2022年6月姿势与平衡障碍姿势和平衡障碍(pos

6、tural reflex impairment)可能是所有PD运动症状之中最不特异的表现，但是对生活的影响却最重。多见于晚期PD患者，且多与冻结现象同时发生，常常导致髋骨骨折。特殊姿势：屈曲体姿第十三张，PPT共五十二页，创作于2022年6月姿势与平衡障碍步态障碍：走路时步态拖曳，起步困难，迈开步后就以极小的步伐向前冲去，越走越快，不能及时停步或转弯，称为慌张步态。转弯时需采取连续小步使躯干和头部一起转弯。因有平衡障碍，患者在行走时易于向前倾跌。伴有躯干强直和少动的姿势和平衡障碍患者常在试图坐下时，倒在椅子上。姿势和平衡障碍第十四张，PPT共五十二页，创作于2022年6月其他症状（非运动症状）

7、自主神经功能障碍（大部分在运动症状之前）出现顽固性便秘，常见尿频和排尿不畅、尿失禁，50%的患者存在性功能障碍，有些患者大量出汗、睡眠障碍等，直立性低血压。情绪障碍：有40%的PD患者在病前或病程中会出现情绪障碍，其中以情绪低落即抑郁最为多见并伴有焦虑。第十五张，PPT共五十二页，创作于2022年6月其他症状（非运动症状）痴呆：近来研究证实痴呆可能是PD四大主要临床症状以外又一常见的症状。PD患者痴呆的发生率为10%20%，个别文献报道高达55%左右。70岁以上PD患者合并痴呆发生率明显增高。其临床特点是：智能障碍、视觉空间障碍和记忆力障碍。晚发PD患者的认知障碍发生率高，且并进展快，认知障碍

8、程度重。嗅觉与帕金森病1975年发现PD患者嗅觉减退，双侧对称；荷兰 Berends报道:几乎所有帕金森病患者早期均有嗅觉减退的出现,而且随着病情的发展,嗅觉障碍愈发严重.因此,他认为嗅觉损害在帕金森病的早期诊断中有重要意义.加拿大Smithones等比较了80例ET与96例PD患者的嗅觉功能,结果显示:PD组嗅觉障碍远高于对照组,而ET组和对照组相近.第十六张，PPT共五十二页，创作于2022年6月帕金森病的临床诊断标准运动减少：随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低。 至少符合下述一项： A.肌肉强直 B.静止性震颤（46Hz） C.直立不稳（非原发性视觉，前庭

9、功能，脑功能及本体感受功能障碍造成）第十七张，PPT共五十二页，创作于2022年6月帕金森病的支持性标准确诊为帕金森病需要至少符合下列3项以上： 单侧起病 静止性震颤 疾病逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100） 应用左旋多巴导致的严重异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年） 临床病程10年以上（含10年）第十八张，PPT共五十二页，创作于2022年6月帕金森病诊断标准原发性帕金森病的诊断标准：至少要具备4个典型症状和体征（静止性震颤、少动、僵直和位置性反射障碍）中的2个；除外不典型症状和体征，如锥体束征、失用性步态障碍、小脑征、意向性震颤、

10、凝视麻痹、严重的自主神经功能障碍、明显的痴呆伴有轻度锥体外系症状；脑脊液中高香草酸减少，对确诊早期帕金森病和对特发性震颤、药物性帕金森综合征与帕金森病的鉴别有帮助。 全国锥体外系疾病讨论会（1984）第十九张，PPT共五十二页，创作于2022年6月治疗原则1综合治疗 PD的治疗应采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药物治疗是首选且是主要的治疗手段。目前应用的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前，而不考虑将来。第二十张，PPT共五十二页，创作于2022年6月2用药原则 应坚持“剂量滴定”、“细水长流、不求全效

11、”的用药原则；用药剂量应以“最小剂量达到满意效果”；治疗应遵循一般原则，也应强调个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的副作用和并发症。第二十一张，PPT共五十二页，创作于2022年6月帕金森病治疗药物治疗多巴替代治疗：美多巴，息宁多巴胺受体激动剂MAO-B抑制剂：司来吉兰COMT抑制剂：托卡朋（答是美），恩托卡朋（柯丹）促多巴释放剂：金刚烷胺抗胆碱能药：安坦VitE, CoQ10,腺苷A2A受体拮抗剂外科治疗毁损术（苍白球或丘脑）脑深部刺激术（D

12、BS）第二十二张，PPT共五十二页，创作于2022年6月PD的运动并发症症状波动 剂末现象 开关现象 冻结现象异动症 峰剂量异动症 双相异动症 肌张力障碍第二十三张，PPT共五十二页，创作于2022年6月促使运动并发症发生的因素使用大剂量LD长期使用LD发病年龄轻者（70岁发病者很少发生)第二十四张，PPT共五十二页，创作于2022年6月第二十五张，PPT共五十二页，创作于2022年6月第二十六张，PPT共五十二页，创作于2022年6月帕金森病的药物治疗目前帕金森病的首选治疗方法是药物治疗1左旋多巴是帕金森病治疗的一个里程碑。自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍（平均10年提高到平均

13、20年）2除左旋多巴外，临床上治疗PD还选择儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂COMT抑制剂、单胺氧化酶B型抑制剂MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂、谷氨酸拮抗剂等其它药物。左旋多巴类药物最多能够为患者提供5年持续稳定的疗效 3这段时间之后，左旋多巴类药物的疗效出现波动，疾病症状不能得到全面控制3中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第二版). Chin J Neurol, May 2009. Vol. 42. N5Hoehn M, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality, Neurology.

14、1967 ; 17: 427-442Melamed E, Ziv I, Djaldetti R. Management of Motor Control Complications in Advanced Parkinsons Disease. Movement Disorders, 2007;22(Suppl. 17)S379-S384.第二十七张，PPT共五十二页，创作于2022年6月治疗帕金森病除多巴胺替代疗法外更进一步的疗法脑深部电刺激DBS是帕金森病长期治疗中不可缺的治疗阶段4进展药物治疗僵直运动迟缓震颤运动波动异动生活质量下降姿势不稳/ 步态异常对左旋多巴无反应的症状认知障碍痴呆严

15、重行走和平衡问题20年由于左旋多巴的吸收出现耐受，半衰期缩短，纹状体对多巴胺摄取能力的减弱，患者出现“开-关”现象，“剂末”现象和异动症状3当药物疗效减退时，脑深部电刺激（DBS）疗法成为帕金森病治疗的又一座里程碑4根据美国神经病学会（ANN）报道，10%-20%的患者适合接受手术治疗5早期左旋多巴多巴胺受体激动晚期DBS“治疗窗”5年 改变剂量和间隔 COMT抑制剂 其他 （金刚烷胺、泵输注治疗)第二十八张，PPT共五十二页，创作于2022年6月新纪元中国帕金森病DBS专家共识在中华神经科杂志和中华神经外科杂志上陆续发表第二十九张，PPT共五十二页，创作于2022年6月推荐患者选择Austr

16、alian referral guidelines：DRT responsiveness and disease severityDisease duration and timing of surgeryAge中国DBS疗法专家共识：诊断病程年龄药物使用情况病情严重程度合理的手术预期共存疾病第三十张，PPT共五十二页，创作于2022年6月患者选择中国专家共识中国DBS疗法专家共识：病程：5年以上确诊的原发性PD患者，以震颤为主，经规范药物治疗震颤改善不理想，且震颤严重影响患者的生活质量，如患者强烈要求今早手术以改善症状，经评估后可放宽至病程已满3年以上病情严重程度：合理的手术预期关期 Hoe

17、hn-Yahr 2.54期运动前期1:（9、10运动神经背核）嗅觉；运动前期2:（延髓和桥脑被盖）睡眠、情感、头痛、运动减少；运动前期3:（致密度）色觉、体温调节、认知、抑郁、疼痛；期4：四主症；期5：运动波动，频发疲劳；期6：精神症状错乱，视幻觉，痴呆第三十一张，PPT共五十二页，创作于2022年6月5年左旋多巴治疗的分水岭3. Melamed E, Ziv I, Djaldetti R. Management of Motor Control Complications in Advanced Parkinsons Disease. Movement Disorders. 2007;22(

18、Suppl. 17)S379-S384.8. Williams A, Gill S, Varma T, et al. Deep brain stimulation plus best medical therapy versus best medical therapy alone for advanced Parkinsons disease (PD SURG trial): a randomized, open-label trial. Lancet Neuro. 2010;9:581-91.术后一年，83%的患者的“关”期时间仅占每日清醒状态时间的25%以下8。经过5年左旋多巴治疗，帕金

19、森患者开始出现“开-关”期现象3第三十二张，PPT共五十二页，创作于2022年6月DBS能够显著延长患者“开”期时间接受DBS手术6个月后：无异动的可运动时间增加4.4个小时运动不能的时间减少4.2个小时而仅用药物治疗患者的相关数据并未发生改变99. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, et al. A randomised trial of deep brain stimulation for Parkinsons disease. N Engl J Med. 2006;355:896908. 第三十三张，PPT共五十二页，创作于2022年6月D

20、BS合适的治疗时机尽早为了获得最佳的治疗效果，病人需要在合适的时间转诊，鼓励将合适的患者尽早转诊，完成评估16,17。治疗窗经最佳药物治疗后，疗效下降或出现棘手的运动波动或异动症，影响患者生活质量 “开”期伴随异动（或其它非运动症状）或“关”期出现震颤，僵直或运动迟缓、运动不能或 不可预知的“开-关”期运动波动或 药物难治性震颤或 药物不能耐受16. Lang AE, Houeto JL, Krack P, et al. Deep brain stimulation: preoperative issues. Mov Disord . 2006;21(Suppl. 14):S17196.17.

21、 Schpbach WM, Maltte D, et al. Neurosurgery at an earlier stage of Parkinson disease: a randomized, controlled trial. Neurology.2007 Jan 23;68(4):267-71. Epub 2006 Dec 6.第三十四张，PPT共五十二页，创作于2022年6月DBS禁忌症Australian referral guidelines：Significant cognitive impairmentSignificant, refractory psychiatric

22、co-morbiditySignificant medical co-morbidity中国DBS疗法专家共识：有明显的认知功能障碍，且此认知障碍足以影响患者的日常生活能力（如社交、工作和药物服用等）明显严重（难治性）抑郁、焦虑、精神分裂症等精神类疾病明显医学共存疾病影响手术或生存期第三十五张，PPT共五十二页，创作于2022年6月术前评估Australian referral guidelines：Medication reviewMedical co-morbiditiesMRI scanMotor assessmentCognitive testsPsychiatric tests中国D

23、BS疗法专家共识：MRI运动评估认知测试精神测试第三十六张，PPT共五十二页，创作于2022年6月术前用药指导18由于术中要观察DBS的即刻疗效，术前停药或减量服用抗帕金森病药物是必要的。通常术前3天停用多巴胺受体激动剂，术前12小时停用左旋多巴类药物，以使患者术中处于相对“关”期状态（要保证患者术中能配合）。18. Rezai AR, Kopell BH, Gross RE, et al. Deep brain stimulation for Parkinsons disease: Surgical issues. Mov Disord 2006;21(Suppl. 14):S197218.

24、第三十七张，PPT共五十二页，创作于2022年6月脑深部电刺激（DBS）疗法脑内放置一或两根电极，通过电极发射电脉冲刺激控制运动的区域，例如苍白球内侧部（GPi）和丘脑底核（STN）发射的电脉冲可以抑制和调节活动异常的神经信号，从而控制并消除帕金森病的主要症状7。 7. Kopell BH, Rezai AI, Chang JW, et al. Anatomy and physiology of the basal ganglia: Implications for deep brain stimulation for Parkinsons disease. Mov Disord. 2006;

25、21(Suppl. 14):S23846. 第三十八张，PPT共五十二页，创作于2022年6月一项独立研究中显示，DBS对于帕金森病主要症状的改善可以维持五年以上101 Year (n = 43)3 Years (n = 42)5 Years (n = 42)Percent Improvement in “Off” Medication UPDRS Motor Scores Compared with Pre-DBS Therapy Baseline6100806040200RigidityTremorAkinesiap 0.001 5 years after surgery versus b

26、aseline73%75%63%74%83%52%71%75%49%10. Krack R, Batir A, Van Blercom N, et al. Five-Year Follow-up of Bilateral Stimulation of the Subthalamic Nucleus in Advanced Parkinsons Disease. N Engl J Med. 2003;349:1925-34. 第三十九张，PPT共五十二页，创作于2022年6月DBS对于异动的改善83%双侧Gpi DBS对异动改善效果显著，总体TWSTRS（Toronto Western Spas

27、modic Torticollis Rating Scale）评分改善83%1111. M. Skogsei, J. Ramm-Pettersen, et al. Good long-term efficacy of pallidal stimulation in cervical dystonia:a prospective, observer-blinded study. European Journal of Neurology . 2012, 19: 610615第四十张，PPT共五十二页，创作于2022年6月STN-DBS对生活质量的改善6个月时，DBS治疗患者有25%左右的改善（主

28、要表现在日常生活活动能力、活动能力、精神健康状况、病灶和身体不适方面），而药物治疗组生活生活质量无改变9。9. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, et al. A randomised trial of deep brain stimulation for Parkinsons disease. N Engl J Med. 2006;355:896908. 第四十一张，PPT共五十二页，创作于2022年6月DBS安全、微创的有效治疗手段截止至2012年7月，全球近86,000名患者受益于DBS疗法；中国大陆有近5,300名患者受益于DBS疗较轻的

29、并发症（皮肤感染、电极移位）以及由刺激参数不当或药物剂量不合适导致的并发症（构音障碍、体重增加、抑郁、），这些并发症短暂且可调节14 。14. Deuschl G, Herzog J, Kleiner-Fisman G, et al. Deep brain stimulation:postoperative issues. Mov Disord 2006;21(Suppl. 14):S21937.第四十二张，PPT共五十二页，创作于2022年6月DBS常用靶点丘脑腹中间核(Vim)苍白球内侧部(Gpi)丘脑底核(STN)震颤Tremor僵直Rigidity运动迟缓Bradykinesia步态冻结Frozen Gait异动Dyskinesia肌张力障碍DystoniaVIM+-+GPi+STN+第四十三张，PPT共五十二页，创作于2022年6月患者关心的问题DBS手术疗效怎样？DBS手术治疗的最佳时机？我适合DBS手术治疗吗？第四十四张，PPT共五十