16章 肿瘤细胞1学时-杨

1、第十六章 肿瘤细胞THE TUMOR CELLBreast Epithelial Tumor Cell概述世界卫生组织（WHO）的一份最新报告得出：癌症成为世界头号“杀手疾病”。我国成为世界第二大癌症高发国。 目前发病率最高的几种恶性肿瘤疾病依次为肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌 死于肺癌的人数约占全球癌症死亡人数的37；其次是肝癌，约占全球癌症死亡人数的20；第三是乳腺癌，约占全球癌症死亡人数的12。 平均每1分钟就有6人被确诊为癌症，每7到8人中就有1人死于癌症我国肿瘤死因分布图男性死亡率高于女性癌症呈地域分布明显肿瘤的概念Neoplasm new机体的细胞异常增殖形成的新生物组织结构细胞

2、形态，功能，代谢细胞生长状态，去分化自主性，失控制，不协调对机体有害肿瘤的概念是在各种致瘤因素作用下细胞基因调控失常的结果克隆性肿瘤的大体形态形状:外生性生长第一节 肿瘤细胞的生物学问题肿瘤是细胞在基因水平上失去对生长的调控，导致异常增生。良性肿瘤：生长缓慢，边界明显。恶性肿瘤：即癌症，生长快、具有迁移性。肿瘤由实质和间质构成，实质是肿瘤细胞，间质由结缔组织和血管组成。 一、肿瘤细胞的概念及分类分类：（一）良性肿瘤细胞分化相对良好，可以合成相应的特异性基因产物，但比正常细胞量少很少侵袭和转移肿瘤外有包膜或边界清楚（二）恶性肿瘤细胞分化低，大量正常或不正常有丝分裂相，核糖体增多核质比增高无包膜，

3、边界不清向周围组织侵润性生长和迁移概念：是指在致瘤因素作用下，胞内基因发生了改变，失去对自身生长的正常调控，导致异常增殖的细胞。三个显著的特征：无限增殖、迁移性、失去接触抑制良/恶性肿瘤良性肿瘤：细胞异型性较小可出现不同程度的结构异型性恶性肿瘤：细胞异型性明显结构异型性也明显良性肿瘤的命名起源组织/细胞 + “瘤”纤维瘤软骨瘤镜下结构描述 + “瘤”腺瘤囊腺瘤肉眼形状描述 + “瘤”乳头状瘤恶性肿瘤命名上皮源性：组织起源 + “癌”未分化癌间叶源性：组织来源 + “肉瘤”未分化肉瘤癌肉瘤特殊命名结合肿瘤形态特点命名“母细胞瘤”良性：骨母细胞瘤恶性：肾母细胞瘤白血病、精原细胞瘤等，实为恶性人名命

4、名的肿瘤“瘤病”畸胎瘤良/恶性肿瘤区别上皮良性肿瘤乳头状瘤上皮良性肿瘤腺瘤上皮良性肿瘤腺瘤上皮组织恶性肿瘤大体表现：常有出血坏死向周围组织浸润质地硬镜下表现：实质间质肿瘤对机体的影响良性：阻塞压迫根据发生部位不同可有特殊的继发表现激素出血感染恶性：阻塞、压迫溃疡、出血、穿孔顽固性疼痛感染、发热恶病质内分泌性影响死亡恶病质恶病质：恶性肿瘤晚期，机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态二、肿瘤细胞的异常特征（一）异常形态结构1. 细胞骨架变化微丝减少，微管缩短，骨架紊乱2. 细胞核形态变化出现巨核、双核或多核，染色体呈非整倍体核质比显著高于正常细胞，可达1:13. 超微结构变化内质网和高尔基复合体

5、结构及数量畸变线粒体多型性、肿胀、增生细胞表面特征改变；核膜皱褶、凹陷或突起将肿瘤细胞这种在形态结构上与其发源的正常细胞存在不同程度差异的现象称为异型性。肿瘤的异型性由于分化程度不同，肿瘤的细胞形态和组织结构与相应的正常组织相比，有不同程度的差异。病理学上将这种差异称为异型性（atypia）细胞异型性组织结构异型性组织结构异型性是指组织结构与其起源的组织比较在空间排列方式上有不同的差异。良恶性肿瘤均具有组织异型性表现：肿瘤细胞排列，极性，层次以及实质与间质关系。结构异型性肿瘤组织在空间排列方式上与正常组织的差异称为肿瘤的结构异型性表现：细胞排列紊乱无极性数目增多细胞异型性良性肿瘤细胞异型性小，

6、恶性肿瘤异型性明显。表现：1 细胞形态：大小不一，形状不 一 ，瘤巨细胞。2 细胞核：病理性核分裂，核浆比例失调。3 细胞浆：多呈现嗜碱性。核蛋白体增多。细胞异型性细胞大，多形性核体积核浆比细胞异型性细胞核多形性核仁明显数目增多细胞异型性细胞异型性病理性核分裂像分化程度 异型性 恶性程度 高 小 低 中 较大 中 低 大 高 未分化 显著 很高分化(differentiation) 原始幼稚细胞发育为成熟细胞的过程。 异型性反应了肿瘤组织的成熟程度（分化程度） 肿瘤的分化肿瘤组织在形态和功能上可以表现出与某种正常组织的相似之处，这种相似性称为肿瘤的分化相似的程度称为肿瘤的分化程度高分化/低分化

7、/未分化间变性肿瘤：恶性肿瘤细胞缺乏分化状态明显多形性腺上皮癌的形态与分化程度高分化 中分化 低分化 未分化 （二）异常生物学行为1. 增殖自主和不成熟2. 生存独立3. 侵袭和转移性恶性肿瘤不断长大肿瘤细胞常沿着组织间隙、血管、淋巴管或神经束衣连续的浸润生长破坏邻近组织器官这种现象称为侵袭肿瘤细胞与组织侵袭和转移侵袭转移(Metastasis)恶性肿瘤从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔迁徙到其他部位继续生长形成同样类型的肿瘤淋巴道转移癌多见累及淋巴结边缘窦整个淋巴结突破被膜顺淋巴转移跳跃式转移经胸导管入血，继发血道转移血道转移多入静脉运行类同血栓栓塞肺循环体循环脊椎静脉丛是肉瘤最常见的转移途径

8、癌晚期也发生血道转移最常见于肝和肺转移血道转移的亲和性瘤细胞-血-组织器官，过程中大多被消灭，仅少数（约1/1000）形成转移瘤肿瘤的亲和性：不同的恶性肿瘤，常有好发转移的脏器，称“种子土壤”学说机理不明常见转移肝、肺多见其次为脑、骨组织等进入血管的瘤细胞与纤维蛋白及血小板共同聚集成团，称为瘤栓癌脐器官表面的转移性肿瘤，瘤结节中央出血、坏死而下陷，形成所谓“癌脐” 。种植性转移发生于胸腹腔等体腔内器官恶性肿瘤侵及器官表面，瘤细胞脱落像播种一样种植在体腔其他器官的表面形成多个转移性肿瘤（三）异常生化现象1. 细胞膜改变膜脂、膜蛋白改变；产生特异性抗原2. 细胞代谢变化合成代谢大于分解代谢，DNA

9、和RNA含量明显增高3. 端粒酶活性改变相比同型正常细胞的端粒酶失活，肿瘤细胞端粒酶活性明显增高三、肿瘤细胞的来源致癌物分为：化学、生物和物理三类。根据在致癌过程中的作用，又可分为；启动剂：能DNA变异。促进剂：本身不诱发肿瘤，但有促进作用。如糖精、苯巴比妥。完全致癌物：兼具启动和促进两种作用。（一）肿瘤细胞发生的环境诱因外因亚硝胺类，引起消化系统肿瘤；多环芳香烃类，如苯并芘。芳香胺类，乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；烷化剂类，芥子气、环磷酰胺；氨基偶氮类，奶油黄，可引起肝癌；碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。元素，如铬、镍、砷。1. 化学致癌因素化学致

10、癌物的作用机理：可与 DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。2. 生物致癌因素（一）肿瘤病毒逆转录病毒，如：HTLV、ATLV、HIV、RSV；乙型肝炎病毒（HBV）：原发性肝癌。 人乳头瘤状病毒（HPV）：生殖道肿瘤。EpsteinBars病毒（EBV）；与儿童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。HIVHerpes VirusAdenovirusMouse Leukemia Virus已知数十种霉菌毒素有致癌性。黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起肝癌。黄曲霉菌广泛

11、存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。（二）霉菌电离辐射是最主要的物理性致癌因素。 短波而高频的电磁波；电子、质子、中子、粒子等放射性同位素可引起恶性肿瘤紫外线与皮肤癌3. 物理致癌因素（二） 肿瘤细胞发生的宿主遗传因素内因恶性肿瘤的形成涉及多个基因的改变。1. 癌基因(oncogene) 是存在于病毒或者细胞基因组中的一类在一定条件下能使正常细胞发生恶性转化的核苷酸序列。根据来源分为病毒癌基因v-onc和细胞癌基因（ c-onc，原癌基因）。c-onc：正常细胞中的癌基因；有内含子。v-onc：病毒中的癌基因，是连续的。原癌基因多数情况下非活化、不具恶性转化作用。原癌基因在

12、细胞分化、个体发育、组织修复中有重要功能，是促进细胞增殖的基因，进化上高度保守。原癌基因的结构或调控区发生变异，产物活性增强或增多时，使细胞过度增殖，形成肿瘤。 原癌基因产物：1. 生长因子2. 生长因子受体3. 非受体酪氨酸蛋白激酶类4. 丝/苏氨酸蛋白激酶等细胞周期蛋白5. G蛋白等细胞凋亡调节蛋白6. 核转录因子蛋白原癌基因的类型2. 抑癌基因肿瘤抑制基因（antioncogene）存在于细胞基因组中一类能抑制细胞恶性转化的核苷酸序列。抑制增殖和迁移；促进分化。基因的产物主要包括：转录调节因子：如Rb、p53；负调控转录因子：如WT；周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p21； ra

13、s GTP酶活化蛋白：如NF-1；DNA修复因子：如BRCA1、BRCA2；磷脂酶：如PTEN；细胞粘附分子：如DCC。抑癌基因的类型RB genep53 gene化学致癌因素的靶标 3. 代谢酶基因不同种族不同个体间存在明显的遗传差异，故对化学致癌物的代谢结果也存在个体差异。4. DNA修复基因个体间、群体间的DNA损伤修复酶存在遗传差异，也决定了个体对肿瘤易感性的差异，如着色性干皮病是皮肤癌易感性综合征。不同种族不同个体间存在明显的遗传差异，故对化学致癌物的易感性也存在个体差异。3. 代谢酶基因（三）肿瘤细胞的发生机制1. 细胞增殖途径细胞外一系列信号分子的刺激细胞内已经存在的遗传性肿瘤易

14、感差异癌基因的过度表达和抑癌基因的失活端粒酶活性的升高肿瘤信号通路Pathway leading to cancer2. 细胞周期调控途径肿瘤细胞丧失某些细胞周期限制点癌基因活化和抑癌基因失活 原癌基因的激活：基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。主要类型包括点突变、基因扩增、基因重排、病毒插入。 点突变：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。 基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增832倍。Cyclin-CDK过度表达和CKI失活 DNA重排：染色体的易位，使原癌基因处

15、于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达，如Burkitt淋巴瘤。插入激活：某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，具有冗长末端重复序列(LTR)，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。3. 细胞凋亡通路凋亡抑制基因的过度表达以及凋亡活化基因的失活4. 免疫逃逸途径杀伤性T细胞受体的缺失或低表达肿瘤细胞的弱免疫原性、抗原递呈细胞加工抗原能力下降等四、肿瘤细胞的标志物（一）肿瘤抗原泛指在肿瘤发生发展中新出现或过度表达的抗原物质，属于肿瘤细胞膜上的糖脂或糖蛋白，也叫糖类抗原（CA）。CA15-3,CA19-9,CA125,CA50,PSA（二）癌胚抗原甲胎蛋白AFP癌胚抗原CEA胰胚胎抗原POA（三）酶类标记物前列腺酸性磷酸酶PAP、乳酸脱氢酶LDH、岩澡糖苷酶AFU、碱性磷酸酶ALP等五、肿瘤细胞与肿瘤耐药全身化疗是治疗肿瘤的主要手段，目前有两大主要因素制约了化疗的成功率：一是抗肿瘤药物具有毒性，二是肿瘤细胞对抗癌药物的抗药性，尤其是“多药抗药性”，是癌症死亡病人的最主要死因，约占死亡病人的九成。 中山大学肿瘤防治中心发现一系列药物可逆转或抑制肿瘤的多药抗药性。肿瘤耐药的最重要原因，是肿瘤细胞膜上的ABC转运泵在肿瘤干细胞中的过度表达。“ABC转运泵