齐鲁医学川威-肺动脉高压

1、“2010年中国肺高血压诊治指南”推荐药物 川威盐酸法舒地尔注射液介绍2021/10/23 星期六12010年中国肺高血压诊治指南 肺血管扩张剂2021/10/23 星期六2川威Rho激酶抑制剂化学名：盐酸法舒地尔 5-异喹啉磺酰胺衍生物，具有亲脂 性和亲水性，亲脂性决定药物容易 透过血脑屏障医保乙类，08年科技进步二等奖国际上唯一一个已用于临床的Rho 激酶抑制剂21世纪以来正成为全世界学者对于 心脑血管及其他疾病新研究热点HClFasudil Hydrochloride2021/10/23 星期六3ROK （Rho激酶）ROK 分两个亚型，在哺乳动物大多数组织内均有表达。ROCK I 在非

2、神经元组织表达，包括心、肺、肾、骨骼肌等； ROCK II在脑内表达，随年龄而增加。 病理状态下（如外伤/肿瘤/变性等，包括神经系统的缺血/缺氧 /炎症/脱髓鞘/脊髓神经损伤）， ROK被异常激活；被激活的 ROK再通过激活两个靶点 （骨架蛋白/炎细胞），参与加重心 脑血管疾病的发生和发展。2021/10/23 星期六4 Rho激酶活化的病理过程2021/10/23 星期六5Rho机制心血管领域出版物检索Abbreviated Journal TitleImpactFactorRankingCIRCULATION 美国循环12.7551J AM COLL CARDIOL 美国心脏病学院周刊 1

3、1.0542CIRC RES 循环研究 9.7213EUR HEART J 欧洲心脏杂志7.9244CARDIOVASC RES 心血管研究6.1275J MOL CELL CARDIOL 分子与细胞心脏病杂志5.2466TRENDS CARDIOVAS MED 心血管医学发展 5.1297NAT CLIN PRACT CARD 自然心血管医学临床实践 4.7438BASIC RES CARDIOL 心脏病基础研究4.3339HEART RHYTHM 心率4.20310HEART 心脏4.14111CIRC J 循环杂志 2.37325J CARDIOVASC PHARM 心血管药理学杂志 2

4、.02333PEDIATR CARDIOL 小儿科心脏病杂志 0.86865CHINESE MED J 中华医学杂志（英文版） 0.721*2021/10/23 星期六6川威肺动脉高压的治疗2021/10/23 星期六7 1. 肺动脉高压（PAH） IPAH 可遗传性BMPR2ALK1,endoglin未知 药物和毒素诱导的 相关性PAH 结缔组织病 HIV感染 门静脉高压 左向右分流先心病 血吸虫病 慢性溶血性贫血 肺静脉闭塞疾病（PVOD）和/或肺毛细血管瘤样增生病（PCH）3.肺部疾病或低氧性肺高压2. 左心疾病引起的肺高压 4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH) 肺高压分类（W

5、HO,Dana Point,2008） 对疾病认识的不断深入 COPD 间质性肺疾病 其他伴有阻塞性或限制性通气障碍的肺病 睡眠呼吸障碍 慢性高原病 支气管肺发育不良 (BPD) 发育异常 收缩性心力衰竭 舒张功能障碍 心脏瓣膜病5. 病因未明和/或多因素引起的肺高压血液系统功能失调 骨髓异常增生; 脾切除系统性疾病 肺朗汉氏细胞组织细胞增多症， 多发性神经纤维瘤病代谢性疾病 糖原累积症、家族性脾性贫血、甲状腺疾病 先天性心脏病 左向右分流先心病之外先心病其它: 肿瘤性阻塞, 纤维组织性纵膈炎、 透析慢性肾功能不全2021/10/23 星期六8肺动脉高压 我们面临的新挑战 肺动脉高压 病因复杂

6、 机制不清 病死率高 预后极差 漏诊率高达70 治疗方案不统一 费用高 肺动脉高压 (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH )2021/10/23 星期六9NYHA心功能分级中位存活期(月)NYHA I级和II级58.6NYHA III级31.5NYHA IV级6.0DAlonzo et al. Ann Intern Med 1991;115:343-9NIH注册研究 存活率 1 年3 年5 年68%48%34%“传统” 治疗下中位存活期 = 2.8 年肺动脉高压 心血管系统的“恶性肿瘤”2021/10/23 星期六10最新诊断标准：海平面，静息时，右心导管

7、所有类型肺高压：肺动脉平均压（mPAP）25mm Hg； 诊断肺动脉高压，尚需排除左心功能不全、毛细血管后肺高压，如肺毛细血管嵌顿压 （PCWP）或左房压（LAP）或左心室舒张末期压（LVEDP）15 mmHg ，PVR3 WOOD 新指南删除 肺动脉收缩压35mmHg，运动时mPAP30 mmHg肺高压的实质是肺血管阻力（PVR）的增加 肺动脉压力只是表现形式，PAP=PVRCO 严重患者，肺动脉压可能并不很高，即肺动脉压与病情不成正比 患者症状和预后取决于PVR对右心功能和心排血量的影响肺动脉高压定义 血流动力学概念2021/10/23 星期六11TimePAPPVRCOPre-sympt

8、omatic/ CompensatedSymptomatic/ DecompensatingSymptom ThresholdRV FailureDeclining/ DecompensatedPVR= PAP-PCWCORAP肺动脉高压 进行性疾病2021/10/23 星期六121.Rho激酶抑制剂肺动脉高压的治疗 2021/10/23 星期六13 肺高压患者Rho激酶活性增加特发性肺动脉高压患者(IPAH)的肺动脉血管中Rho激酶(ROCK-I和ROCK-II)的表达明显高于正常对照组(Control)Circ J 2006: 7:174-1782021/10/23 星期六14 Rho激酶

9、抑制剂法舒地尔是最早发现的Rho激酶抑制剂，1996年在日本上市最早用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及其引起的脑缺血症状近年对肺动脉高压发病机制的进一步深入研究发现Rho激酶与肺动脉高压发生发展密切相关肺动脉高压时Rho激酶活性增加，肺血管内皮细胞功能紊乱、肺动脉平滑肌收缩和增殖、肺动脉压增加2021/10/23 星期六15 Rho激酶抑制剂Rho激酶抑制剂通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)活性使肌球蛋白轻链(MLC)脱磷酸，肺血管平滑肌舒张保护肺动脉内皮细胞，促进NO合成释放，减轻肺血管壁炎症，缓解肺动脉平滑肌痉挛，降低肺动脉压2021/10/23 星期六16上调eNOS活性，改善内皮

10、细胞功能 低氧引起的eNOS表达的降低是通过Rho激酶介导的。fasudil可以上调eNOS的表达，防治低氧诱导的PAHCirculation. 2002;106:57-622021/10/23 星期六17减轻炎性反应，降低肺动脉压力Heart Vessels 2010,255:144-149 法舒地尔通过降低hsCRP，明显降低肺动脉压力肺动脉压力的改变P0.052021/10/23 星期六18冠状动脉狭窄处 Pediatr Cardiol DOI 10.1007/s00246-2008-9315-z抑制平滑肌收缩，舒张肺血管不同于其他血管扩张剂，法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血管系统，这

11、是法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点。 2021/10/23 星期六19Rho激酶抑制剂治疗PAH*p0.005, p0.05, p25mmHg，PVR（肺血管阻力）3Wood U IPAH（特发 ）或 CTD-PAH（结缔组织病相关的肺高压） 年龄 14-65岁；WHO肺高压功能 II-III级，病情稳定 拟行右心导管检查和急性肺血管扩张试验 方法：吸入万他维和泵入法舒地尔2021/10/23 星期六23结果：吸入万他维和泵入法舒地尔对血流动力学参数影响的比较同济大学附属上海肺科医院 肺循环科 荆志成川威对PAH患者急性血流动力学影响研究2021/10/23 星期六24结论初步研究结果提示：静脉泵入法舒地尔具有和吸入伊洛前列素类似的选择性肺血管扩张作用，对体循环血压影响明显小于对肺循环影响和吸入伊洛前列素相比，法舒地尔增加PAH患者CO作用较强急性期用药安全，耐受性良好2021/10/23 星期六25 方法：静脉内应用 静脉内： 60mg，Bid，加入2