齐鲁医学传出神经系统药理(2014)-2总论

1、第八章 肾上腺素受体激动药 第一节 构效关系及分类一.构效关系基本结构 苯环 碳链 氨基能与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样作用，因其作用与交感神经兴奋相似，故有称拟交感胺类。2021/10/23 星期六11.苯环:(1)若3，4上都有羟基，则是儿茶酚胺，如NA、AD、DA、ISP，它们外周作用强，中枢作用弱，作用时间短； (2)苯环4位碳上无羟基，则外周作用 ，作用时间 ，如间羟胺、苯肾上腺素； (3)苯环无羟基，外周作用 ，中枢作用 。2.碳链：C上的H被甲基取代，可阻碍MAO氧化，作用时间 ，并可促进递质释放，如间羟胺、麻黄碱；2021/10/23 星期六2二.分类1.按化构分

2、 儿茶酚胺类：NA、AD、ISP、DA 非儿茶酚胺类：麻黄碱、间羟胺2.按作用方式分 直接：NA、AD、ISP 间接：促进递质释放 酪胺 两者兼有：麻黄碱、间羟胺 3.氨基上H被取代，则药物对 受体的选择性发生改变，取代基从甲基到叔丁基，对受体作用逐渐 ，对受体作用逐渐 。2021/10/23 星期六33.按受体选择性分（1）激动药：12激动药：NA、 1激动药：苯肾上腺素 2激动药：可乐定（2）激动药： AD、DA（3）激动药：12激动药：ISP 1激动药：多巴酚丁胺 2 激动药：沙丁胺醇2021/10/23 星期六4三.儿茶酚胺的体内过程1.吸收：口服易被破坏。NA皮下或肌注产生剧烈血收缩

3、，应静滴，AD皮下或肌注吸收较快，ISP可经粘膜吸收，可有气雾剂、舌下含服，DA一般静滴。2.分布：静滴3H-NA后很快消失，分布去甲肾上腺素神经支配的器官，本类药物不易通过BBB。3.摄取：可被摄取1和摄取2所摄取。4.代谢：灭活酶COMT、MAO5.排泄：代谢物经肾排泄。2021/10/23 星期六5第二节 受体激动药肾上腺素(adrenaline,AD, epinephrine)（一）药理作用 （+）12121.心脏（+）1-R Hr 传导 收缩 有利： 每搏、分心输出量 不利： 心肌耗氧量 易致心律失常 2.血管（+）1-R 皮肤、粘膜血管收缩 （+）2-R 冠脉、骨骼肌血管舒张202

4、1/10/23 星期六63.血压：（+）1- R SP 治疗量1作用与2作用抵消 DP变化不大。 大量血管以收缩为主 SP、DP均 肾素分泌 （+）肾脏1-R RAAS 肾血流量 单次注射血压呈双相反应 2021/10/23 星期六74.平滑肌：（+）支气管2-R 支气管扩张 支气管 （+）肥大细胞2-R 组胺释放 （+）粘膜下血管1-R 水肿 子宫 （+）2-R 舒张5.代谢：机体代谢增加 耗氧量增加2030% 血糖 （肝糖原分解，抑制胰岛素释放） 游离脂肪酸 （激活甘油三酯酶）2021/10/23 星期六8（二）临床应用1.心脏骤停2.过敏性休克 首选 稳定肥大细胞 （+）1-R Hr 心

5、缩力 BP （+）1-R 外周阻力 粘膜血管收缩 解除呼吸困难 （+）2-R 支气管扩张2021/10/23 星期六93.支气管哮喘 仅用于急性发作4.与局麻药配伍和局部止血 比例1:250,000（三）不良反应心律失常，血压增高等禁忌症；高血压、器质性心脏病、糖尿病、甲亢2021/10/23 星期六10多巴胺（dopamine）（一）药理作用 11 D1受体1.心脏 （+）1-R 心缩力 心输出量 治疗量 Hr 变化不大； 大量Hr 2.对血管和血压 （+）1-R 血管收缩 外周阻力不变 （+） D1-R 肾、肠系膜血管舒张血压 （+）1-R SP 外周阻力不变 DP不变或略2021/10/

6、23 星期六113.肾脏改善肾功能 扩张肾血管 排钠利尿（二）临床应用1.抗休克 对伴心缩力减弱及尿量减少者疗效较好2.急性肾功能不全 常与利尿药合用（三）不良反应 较少剂量过大可出现心律失常等，甚至肾功能下降。2021/10/23 星期六12麻黄碱（ephedrine）与AD相似（+）1212与AD相比的特点：1.性质稳定，可口服2.作用弱而持久，作用机制 直接 (+) 受体 间接 促进释放NA3.可通过BBB，中枢作用 失眠4.反复使用可产生快速耐受性2021/10/23 星期六135.临床应用（1）支气管哮喘（2）鼻塞（3）防治某些低血压状态（4）缓解荨麻疹和血管神经性水肿2021/10

7、/23 星期六14第三节 受体激动药去甲肾上腺素（noradrenaline,NA）（一）药理作用（+）1211.血管（+）1-R，使几乎全身A、V收缩，皮肤、粘膜血管最明显，肾血管其次，仅冠状血管舒张。 （+）2-R（突触前膜） 负反馈，以调节过剧的血管收缩。一. 12受体激动药2021/10/23 星期六152.心脏（+）1-R，Hr 传导 收缩 整体情况下，BP 交感张力 Hr 3.血压：小量时SP DP 大量时血管强烈收缩 DP 脉压4.其他 对机体代谢影响较弱，大量时血糖2021/10/23 星期六162021/10/23 星期六17（二）临床应用1.休克(早期）2.药物中毒低血压

8、氯丙嗪3.上消化道出血 口服（三）不良反应1.局部组织缺血坏死2.急性肾功能衰竭 用药期间尿量25ml/h2021/10/23 星期六18 间羟胺(metaraminol,aramine)与NA比较，特点：1.收缩血管较NA弱而持久。 机制：直接作用 间接 促进神经末梢释放NA2.对肾血管收缩较弱3.可作为NA的代用品2021/10/23 星期六19二. 1受体激动药去氧肾上腺素（phenylephrine）和氧甲明（methoxamine）特点：1.（+）1-R 收缩全身血管作用较NA弱，但收缩肾血管较NA强。 2. （+）瞳孔扩大肌1-R 瞳孔扩大，且对眼压影响不大。三. 2受体激动药中枢

9、2受体激动药 可乐定（clonodine) 2021/10/23 星期六20第四节 受体激动药一.12受体激动药异丙肾上腺素 （isoprenaline）（一）药理作用（+）12 1.心脏： （+）1 Hr 收缩力 心律失常 传导2.血管和血压： （+）1 SP （+）2 冠状血管舒张 DP 骨骼肌血管舒张 2021/10/23 星期六213.支气管：（+）2 支气管扩张 无（+）1 无消除粘膜水肿4.其他：组织耗氧 血糖 FFA（二）临床应用1.支气管哮喘2.房室传导阻滞 、3.心脏骤停2021/10/23 星期六22（三）不良反应和注意事项 心悸、头晕（缺氧）注意：剂量不宜过大； 禁用于冠

10、心病、心肌炎、甲亢。2021/10/23 星期六23 NA AD ISP兴奋受体 121 1212 12作用心脏血管血压支气管代谢临床应用不良反应2021/10/23 星期六24二.选择性受体激动药1激动药多巴酚丁胺（dobutamine）（+）1 （+）2 与ISP比较:心缩力 Hr 外周阻力变化不大临床应用：心衰（低排量）2激动药沙丁胺醇 （+）2 1 舒张支气管临床应用：平喘 2021/10/23 星期六25第九章 肾上腺素受体拮抗药 （adrenoceptor antagonists）能拮抗肾上腺素受体而拮抗NA能递质或肾上腺素受体激动药的作用。对整体动物而言，它们作用强度取决于机体的

11、交感张力。 分类： 受体拮抗药：酚妥拉明 受体拮抗药：拉贝洛尔 受体拮抗药：普萘洛尔2021/10/23 星期六26第一节 受体拮抗药能选择性地与受体结合，其本身不激动或少激动肾上腺素受体，却能妨碍NA与受体结合。从而产生抗肾上腺素作用。本类药物能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，这个现象称“肾上腺素作用的翻转”（adrenaline reversal）2021/10/23 星期六27（1）先用（-）-R，再用AD，则收缩血管作用被取消，仅表现-R舒张血管作用，出现BP不升反下降。（肾上腺素作用翻转）（2）先用（-）-R，再用NA，它们只取消或减弱升压效应而无“翻转作用”。（3）先用（-）-

12、R，再用ISP，无影响。2021/10/23 星期六282021/10/23 星期六29受体拮抗药 12受体拮抗药：酚妥拉明 1受体拮抗药：哌唑嗪 2受体拮抗药：育亨宾12受体拮抗药 短效：酚妥拉明、妥拉苏林 长效：酚苄明2021/10/23 星期六30酚妥拉明(phentolamine,regitine)和妥拉苏林(tolazoline)药理作用：竞争性地拮抗12受体1.血管（-）1血管舒张 BP 肺A舒张 肺A2.心脏（+）心 Hr 心缩力 原因：1）BP 交感张力 2）（-）突触前膜2 末梢释放NA3.其他 拟胆碱作用 胃肠平滑肌 溃疡 组胺释放 胃酸分泌 2021/10/23 星期六3

13、1体内过程口服生物利用度低，肌肉注射作用时间3045分钟，常用静脉给药2021/10/23 星期六32临床应用1.用于外周血管痉挛性疾病 如雷氏征2.去甲肾上腺素外漏时，可作浸润注射，以免局部坏死。3.嗜铬细胞瘤所致血压过高、突然停用可乐定等引起血压过高。4休克 心搏出量 血管舒张 解除微循环障碍5其他 CHF 肺动脉高压等2021/10/23 星期六33不良反应低血压诱发心率加快、心绞痛、心律失常。注意：心率过快，冠心病、心肌缺氧者慎用溃疡患者慎用2021/10/23 星期六34长效类酚苄明（phenoxybenzamine）与受体形成牢固的共价键，不易解离，在离体实验中，加入高浓度的NA，

14、也难与之竞争，可降低受体对NA的反应性，为非竞争性拮抗。2021/10/23 星期六352021/10/23 星期六36与酚妥拉明比较的特点作用相似，但起效缓慢且作用强大而持久。因其进入体内后其分子中的氯乙胺必须变成乙撑亚胺，才能与受体结合。临床应用（1）血管痉挛性疾病； （2）休克；（3）嗜铬细胞瘤。不良反应及注意事项与酚妥拉明相似2021/10/23 星期六37第二节 受体拮抗药能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素激动药竞争受体，从而拮抗1型拟肾上腺素的作用。非选择性受体拮抗药：普萘洛尔、纳多洛尔、吲哚洛 尔、噻吗洛尔选择性1受体拮抗药：美托洛尔、阿替洛尔、艾司 洛尔、醋丁洛尔 有内在活性

15、受体拮抗药：吲哚洛尔、醋丁洛尔 无内在活性受体拮抗药：普萘洛尔、纳多洛尔、美托洛 尔 2021/10/23 星期六38体内过程生物利用度差异较大。普萘洛尔、美托洛尔口服易吸收但生物利用度低。脂溶性高的药物主要在肝脏代谢；脂溶性低的药物主要以原形从肾脏排泄。临床应用普萘洛尔必须注意剂量个体化，从小剂量开始，直至最适当的剂量。2021/10/23 星期六39药理作用-R拮抗作用（1）心 （-）1 -R Hr 心缩力 心传导（2）血管（-）2 -R 血管收缩 外周阻力 肝、骨骼肌、肾血管收缩 血流量 冠状血管收缩 血流量2021/10/23 星期六40（3）支气管（-）2 -R 支气管痉挛（4）代谢

16、（-）1 2 R FFA 拮抗NA的升血糖作用 普萘洛尔不影响正常血糖（5）肾素（-）肾1 R 肾素分泌内在拟交感活性(intrinsic sympathomimetic activity,ISA) ISA较强的药物其对心脏的抑制作用和收缩支气管的作用较弱。 2021/10/23 星期六41膜稳定作用 降低细胞膜对离子的通透性所致其他 抑制血小板聚集 降低眼压 （-）房水产生 （-）肌肉震颤 2021/10/23 星期六42临床应用心律失常心绞痛和心肌梗死高血压充血性心力衰竭其他 甲亢 偏头痛、肌肉震颤、门脉高压 青光眼2021/10/23 星期六43不良反应及禁忌症心血管反应 对心脏的抑制 加重血管痉挛性疾病诱发或加重支气管哮喘反跳现象其他禁忌症：严重心功能不全、窦性心动过缓、严重传导阻滞、支气管哮喘2021/10/23 星期六44普萘洛尔（propranolol,心得安）体内过程：口服可吸收，首关消除6070%，生物利用度差异大，Cmax可相差20倍，使用时应剂量个体化。药理作用：（+）1 2 R，无内在活性临床应用：心律失常、心绞痛、高血压、甲亢纳多洛尔（nadolol）与普萘洛尔相似，作用强且持久，无拟交感活性无膜稳定作用。噻吗洛尔(tim