心力衰竭治疗进展

1、心力衰竭治疗(zhlio)进展 苏州大学附属第一(dy)医院 心内科 刘志华共九十页 心力衰竭（心衰）是不同原因所致的多种心脏病发展的最终(zu zhn)结果,虽然目前关于心衰的发病机制和治疗取得了重要进展,但其发病率和死亡率仍居高不下,心衰仍然是一个严重的临床和社会问题。 Braunwald教授将心衰称作为心脏病最后的大战场，心衰正在成为21世纪最重要的心血管病症 共九十页 心衰的流行病学(li xn bn xu)据国外统计，人群中心衰的患病率约为1.5%-2.0%, 65岁以上人群可达6%-10%。且在过去的40年中，由心衰导致的死亡(swng)增加了6倍。在2000年由中国心血管健康多中

2、心合作研究，于2003年首次报道了我国人群慢性心衰的流行病学结果。共随机抽样调查3574岁城乡居民共15518人， 心衰患病率为0.9%； 随着年龄增高，心衰的患病率显著上升 3544岁、4554岁、5564岁、6574岁 0.4%、 1.0%、 1.3% 1.3%）女性患病率高于男性（男性为0.7% ,女性为1.0%共九十页 据我国部分地区42家医院1980、1990、2000年3个全年段，心衰住院病例共10714例回顾性调查显示(xinsh):-心衰的病因： 1980年 2000年， 冠心病 36.8% 45.6% 高血压病 5.0% 12.9%, 风湿性心瓣膜病 34.4% 18.6%;

3、-心衰的死亡原因: 泵衰竭 59% 、 心律失常 13%、 猝死 13%共九十页心力衰竭的发病(f bng)机制心肌重塑是心力衰竭发生发展的基本机制。在初始心肌损伤后，有各种( zhn)神经内分泌和细胞因子的激活，这些因素长期激活促进心室重塑，加重心肌损伤和心功能恶化，进而又激活神经内分泌细胞因子等，形成恶性循环。共九十页心肌重塑的特征：病理性心肌细胞肥大心肌细胞的凋亡与坏死心肌细胞外基质(j zh)（ECM）的过度沉积或降解增加。临床表现为:心肌肌重、心室容量的增加心室形状的改变(横径增加呈球状)共九十页病理性心肌细胞肥大病理性心肌细胞肥大的分子生物学特征就是胚胎基因再表达，包括收缩蛋白和钙

4、调节基因的改变。这种胚胎表型不仅有收缩功能低下，且生存时间(shjin)短，从而促进心衰的发展。共九十页心肌细胞的凋亡与坏死心肌细胞凋亡或坏死很可能是使心衰从“代偿”向“失代偿”转折的关键因素。心肌细胞凋亡或坏死与调节收缩功能有关的病理性心肌细胞肥大胚胎基因再表达的改变，是产生进行性心衰的两个基本(jbn)过程。共九十页心肌细胞外基质（ECM）的变化心衰时，心肌细胞外基质的变化可表现为纤维胶原的过度沉积(chnj)或不适当的降解。心衰动物模型左心室心肌间质的基质金属蛋白酶MMP2的活性明显增高，可能参与了心室扩张。扩张性心肌病患者心肌标本中I、III型胶原明显增多，有灶性或融合成片的纤维替代区

5、。共九十页神经内分泌的激活：在初始的心肌损伤以后，有多种内源性的神经内分泌和细胞因子的激活，例如：NE、 Ang、ALD、ET、TNF-等均有循环水平(shupng)或组织水平(shupng)的升高。神经内分泌-细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重塑，加重心肌损伤和心功能恶化，后者又进一步激活神经内分泌-细胞因子等，如此形成恶性循环。共九十页心力衰竭(xn l shui ji)的临床诊断 心力衰竭的临床诊断是根据病史、体检和相应的实验室检查作出的综合判断。 欧州心脏病学会心力衰竭工作组推荐的标准(biozhn)： (1)静息或劳力时出现心力衰竭的症状； (2)静息时心功能不全的客观依据； (

6、3)对心力衰竭的治疗有反应(当心力衰竭诊断 不明确时出现第三条支持诊断)。 临床上，若患者有器质性心脏病的客观依据，肺静脉或体循环静脉淤血的症状与体征，即可考虑心力衰竭的诊断。共九十页 6分钟步行试验(shyn)6分钟步行 150米 重度心功能不全 150425米 中度心功能不全 426550米 轻度心功能不全共九十页 心力衰竭的发展(fzhn)过程第一期，心衰易患期：存在发生心力衰竭的高危因素，没有明显的心脏结构和功能异常，没有心力衰竭的症状和体征。危险因素包括：高血压、冠状动脉粥样硬化、糖尿病、酗酒及吸用对心脏有毒害作用的药物，风湿病史，心肌病家族史。第二期，无症状心衰期：器质性心脏病，无

7、心力衰竭的症状和体征。如左室肥厚，左室扩大，收缩力降低，无症状的瓣膜性心脏病，陈旧性心肌梗死等。第三期，心力衰竭期：器质性心脏病，近期或既往出现过心力衰竭的症状和体征。第四期，顽固性或终末期心力衰竭：器质性心脏病严重，即使合理用药，静息时仍有心力衰竭症状，需特殊干预，如长期或反复因心衰住院，需持续静脉用药缓解症状，需要辅助循环(xnhun)支持等。共九十页心衰治疗(zhlio)决策的演变40-60年代心肾模式：洋地黄、利尿剂70-80年代心循环模式：强心利尿(l nio)+血管扩剂；同时试用非强心甙强心剂。共九十页 大量有对照(duzho)、随机双盲临床试验的结果却表明：1、正性肌力药和单纯的

8、血管扩张剂虽有短期的血液动力学效应，长期治疗却增加死亡率和病残率:猝死亦增加。 显示:血液动力学效应和降低病死率效应的不一致性共九十页2、血管紧张素转换酶抑制剂和B-受体阻滞剂等 治疗早期：对血流动力学的改变不明显，甚至恶化: 长期应用：却能逆转心肌重塑:改善心肌的生物学功能: 左室射血分数增加(zngji):临床情况改善: 提高生活质量; 成功地降低心衰的死亡率和病残率“地高辛具有独立于正性肌力作用以外的神经内分泌作用， 亦是唯一的不增加心衰死亡率的正性肌力药(DIG试验)共九十页心衰治疗概念的根本性转变: 从短期的、血液动力学/药理学措施转变为长期的、修复性策略；目的是有利于 改变衰竭心脏

9、(xnzng)的生物学性质90年代以来-治疗的关键是 修复衰竭心肌的生物学性质、 阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重塑之间的恶性循环 共九十页 慢性(mn xng)收缩性心力衰竭的药物治疗共九十页2000年对41家城市大医院调查(dio ch)显示中华心血管病杂志 2002；30：2-23 1980 1990 2000利尿剂 （%） 63.7 70.2 48.6洋地黄 （%） 51.7 45.5 40.3CCB （%） 6.1 16.4 10.5受体阻滞剂（%） 8.5 9.5 19.0ACEI （%） 14.0 26.4 40.4 多巴胺类（%） 5.4 8.2 13.7共九十页基层

10、医院CHF治疗现状(xinzhung)心脏病学实践2004:570-575利尿剂.90%洋地黄.60%洋地黄(大剂量(jling).10%收体阻滞剂.40% 收体阻滞剂(达标).1%ACEI80% ACEI(达标)2%螺内酯.50% 螺内酯(大剂量).2%ARB.5%共九十页心衰易患期的处理(chl)原则 纠正心衰的危险因素，防止心肌的初始损伤，早期干预心室重塑的始动环节，减少心衰的发病率是心衰治疗的首要目标。 1根据治疗指南控制高血压 2、根据治疗指南治疗血脂异常 3、控制血糖(xutng) 4、改变不良生活习惯，如吸烟、酗酒和吸毒等，控制体重 5、有AS、DM或高血压和心血管病高危人群使用

11、ACEI 6、控制快速心律失常患者的心室率，防止心动过速性心肌病 7、治疗甲状腺病 8、定期评价心力衰竭的症状和体征共九十页 无症状心力衰竭的的治疗(zhlio)原则 1、去除或缓解基础心脏病的病因(先天、CHD、 办膜病) 2、去除心衰诱发因素 3、神经内分泌拮抗剂阻断(z dun)和逆转心室重塑，使用ACEI和受体阻滞剂 4、无症状左室收缩功能不全伴窦性心律者不主张使用洋地黄 5、不主张常现应用营养添加剂共九十页 有症状心力衰竭(xn l shui ji)的处理原则 (一)一般治疗 (1)同上， (2)限制液体进量， (3)监测体重， (4)不必常现吸氧 (二)运动(yndng)训练 ES

12、C推荐的运动方案： 重度心衰患者，可在床边小坐； 其他不同程度的心衰患者，可每日多次步行，每次5- 10分钟；心功能较好者，每周3-5次，每次步行20-30分钟。 （三）药物治疗 共九十页利尿剂 1、地位：是心衰治疗的基石，能迅速改善血流动力学紊乱，缓解症状。是其他药物治疗心衰能否成功的关键因素。 2、作用机制：抑制肾小管特定部位(bwi)对钠或氯的重吸收。 噻嗪类、保钾利尿剂作用于肾小管远端，使滤过钠 增加5-10%，丁尿胺，速尿作用于享利氏襻，使滤过钠增加20-25。 3、适应征：所有心力衰竭患者，有液体潴留或曾有液体潴留者共九十页利尿剂4、利尿剂的种类(zhngli)高效利尿剂：呋塞米，

13、利尿酸，布美他尼（丁尿胺），托拉塞米中效利尿剂：噻嗪类：氢氯噻嗪，甲氯噻嗪，环戊噻嗪，泊利噻嗪，苄氟噻嗪噻嗪类类似物：吲哒帕胺低效利尿剂：安体舒通，氨苯喋啶，阿米洛利共九十页利尿剂 襻利尿剂 噻嗪类利尿剂利尿作用 + +降 压 + +低血钾 + +肾功中度(zhn d)受损 或无效GFR50ml/min 噻嗪类效果明显减退 25ml/min 噻嗪类无利尿作用 10ml/min 速尿利尿作用共九十页利尿剂5、利尿剂的合理应用 (1)排钾利尿剂间歇使用 (2)排钾与保钾利尿剂合用 (3)根据病情选择： 轻度：噻嗪类或速尿间歇使用 中度：持续使用保钾制剂，间歇使用排钾制 重度：保钾与排钾持续应用，再

14、配合一种 间歇使用 (4)根据肾功能选择： 肾功能不全时用襻利尿剂，禁用保钾类利尿剂 (5)根据治疗反应调整剂量 (6)注意电解质平衡 (7)噻嗪类影响脂质，糖代谢6、评估方法：颈静脉压，周围水肿(shuzhng)，体重共九十页利尿剂7、不良作用： (1)电解质紊乱(wnlun) (2)神经内分泌激活 (3)低血压 （4）代谢异常 尿酸升高，影响糖代谢共九十页ACEI1、地位：心力衰竭治疗的基石，但疗效在数周、数月后出现2、作用机制： 抑制RAS系统，包括(boku)循环RAS和组织RAS，急性损伤时，循环RAS升高； 相对稳定时组织RAS升高。 作用于激肽酶，抑止A1AII，使AII；抑止缓

15、解肽降解，提高缓解肽水平。 长期应用，循环Ag反跳，升高 阿斯匹林会削弱ACEI的作用共九十页ACEI 3、适应征：适用于所有左心收缩功能不全的病人(EF0.45)的长期治疗，不适(bsh)用于抢救急性左心衰或难治性心衰及正在静脉用药者。 4、禁忌征：(1)有严重不良反应者， (2)无尿性肾功能衰竭， (3)妊娠妇女。 慎用: (1)双侧肾动脉狭窄， (2)C225umol/L， (3)高血钾症5.5mmol/L， (4)低血压(收缩压90mmHg)共九十页ACEI 5、应用方法： 治疗前应注意利尿剂已维持在最合适剂量。 从很小剂量起始，逐渐递增，直至目标剂量，一般每隔3-7d倍增1次。 一旦

16、剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量，应终生(zhngshng)使用共九十页 常用ACEI的参考(cnko)剂量 起始(q sh)剂量 目标剂量卡托普利 6.25mg , tid 25-50mg, tid依那普利 2.5mg, qd 10mg, bid培多普利 2mg, qd 4mg qd雷米普利 1.25-2.5mg ,qd 2.5-5mg, bid 苯那普利 2.5mg, qd 5-10mg bid福辛普利 10mg, qd 20-40mg, qd西拉普利 0.5mg, qd 1-2.5mg , qd赖诺普利 2.5mg qd 5-20mg, qd共九十页 6、不良反应： 低血压、很常见，发生

17、在治疗(zhlio)开始几天或增加剂量时， 肾功能恶化， 高血钾， 咳嗽， 血管性水肿。共九十页 -受体阻滞剂 、治疗中地位长期治疗能缓解慢性心衰症状，改善预后，减少死亡率。10项多中心随机双盲，安慰剂对照(duzho)试验评价阻滞剂对CHF病人的作用，随访6月以上。 美托洛尔，死亡率34-54% 比索洛尔，死亡率20-34% 卡维洛尔，死亡率65%共九十页 受体阻滞剂对心衰病人(bngrn)死亡率的影响临床试验病例数药物组(%)安慰剂组(%)相对危险比95%CIP美托洛尔 MDC Merit-HT比索洛尔 CiBiS-1 CiBiS-2卡维地络 ANZ US卡维地络综合38322006412

18、6474152094917111.87.316.511.79.73.28.811.110.820.917.312.57.813.3NA0.66NA0.660.760.350.67035-0.810.54-0.810.42-1.360.20-0.610.57-0.760.630.00620.220.001NS0.0010.001共九十页 2 作用机制(1) 减慢心率、 降低氧耗和乳酸盐浓度；(2）改善由于儿茶酚胺持久升高引起的代谢和心血管损害；(3)增加副交感活性，防止致命性心律失常(4)逆转受体密度下调，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性；(5)抑制交感神经介导的血管收缩、RAS；(6)纠正(jizh

19、ng)衰竭心肌的异常细胞内钙含量，即防止钙超负(7) 纠正可能存在的由GS和GI介导的从肾上腺素能受体到腺苷环化酶的信号传导障碍共九十页 3、适应征：所有NYHA心功能、级患者、病情稳定，LVEF0.40者均可使用受体阻滞剂，除非有禁忌征或不能耐受。 病情不稳定或NYHA级心功能者一般不用-RB；如病情已稳定，无液体潴留，体重(tzhng)稳定，且不需要静脉用药者，可考虑在严密监护下，由专科医师指导应用。 4、禁忌征：支气管痉挛性疾病， 心动过缓(心率60次/分)， 二度房室传导阻滞(已安装起搏器者例外)， 有明显液体潴留，需大量利尿剂者暂不用共九十页 5、应用方法： (1)需从极低剂量开始；

20、 (2)起始治疗前和治疗期间患者必须体重稳定，已无明显液体潴留，利尿剂已维护在合适剂量； (3)每2-3周剂量倍增至目标剂量或最大耐受量(清醒静息心率不宜6.0mmol/L) 5.5% vs 3.9%; 肌酐增高 5.3mmol/L vs 1.8mmol/LFDA 2003年批准用于心衰共九十页ARBARB阻断Ang和AT1受体结合，应用ARB后Ang水平升高，与AT2受体结合加强。ARB对缓激肽的代谢无影响。 ELITE、ELITE II、Val-HeFT、CHARM试验证实ARB治疗慢性心衰有效。3、 有或过去有心衰症状、LVEF低、对ACEI不能耐受者应用ARB。 （ I类： 证据A）

21、轻、中度心衰、LVEF低，尤其是由于其他原因正在服ARB者，ARB可作为一线用药。（ IIa， 证据A） LVEF低、已经(y jing)常规治疗，症状仍持续者加用ARB。（ IIb类：证据B）4. 心力衰竭患者对受体阻滞剂有禁忌征时，可合用ACEIARB。（CHARM）共九十页VALIANT研究(ynji)N Engl J Med 2003;349:1893-1906入选:AMI伴左室功能不全 平均EF 0.35时间:1998.12-2001.6AMI后发制人.5-10小时(xiosh)内给药缬沙坦单用组:20mg bid-160mg bid卡托普利组:6.26mg tid-50mg tid

22、缬沙坦和卡托普利 联用组: 卡托普利组:6.26mg tid-50mg tid 缬沙坦单用组:20mg bid-80mg bid随访:24.7个月结果:总死亡率、心血管死亡率和病残率的复合终点，三组均相似。共九十页 CHARM-Alternative研究(ynji) Lancet 2003;362:772-776入选:有症状的心衰,NYHA II-IV级 LVEF0.40 不耐受ACEI 2028例 治疗组:1013例坎地沙坦4-8mg/d-32mg/d对照组成部分:1015例平均随访:37.7个月,结果:心血管死亡和心衰住院(zh yun)率下降了23%,(P=0.0004);与以往ACEI

23、治疗心衰的疗效相似.共九十页CHARM-Added研究(ynji)Lancet 2003；362：767-771入选(rxun):有症状的心衰,NYHA II-IV级LVEF0.40 已在应用ACEI 2548例治疗组:1276例坎地沙坦4-8mg/d-32mg/d对照组:1272例随访:37 .7个月结果:心血管死亡和心衰住院率下降了15%(P=0.011).共九十页CHARM-preserved研究(ynji) Lancet 2003;362:777-781入选:有症状的心衰,NYHA II-IV级 LVEF0.40 收缩功能正常(zhngchng) 3023例 治疗组:1514例坎地沙坦

24、4-8mg/d-32mg/d对照组成部分:1509例随访:37 .7个月结果:心血管死亡和心衰住院率下降了11%,(P=0.118);而心衰住院率则显著降低.共九十页CHARM-Overall Propramme研究(ynji)Lancet 2003;362:769-766入选:有症状的心衰,NYHA II-IV级治疗组:3796例坎地沙坦4-8mg/d-32mg/d对照组成部分:3793例随访(su fn):37 .7个月结果:总死亡率下降10%( P=0.032);心血管死亡危险下降12%(P=0.012) 心血管死亡和心衰住院率下降了16%,(P90%病理生理 左室舒张期充盈压显著(xi

25、nzh)，左室形状从椭园形球形 继发性二闭 心内膜下心肌缺血 神经体液过度激活 心动过速 心肌细胞坏死和凋亡 受体 LV大 内皮功能不良共九十页四、顽固性心衰的诊断(zhndun)主要诊断标准：LVEF0.30 NYHA心动或级附加(fji)诊断标准：标准治疗至少3个月 血去甲肾上腺素900pg/ml 肺动脉高压 低钠130mmol/L(未用ACEI时)共九十页四、顽固性或终末期心衰的治疗(zhlio)寻找潜在原因； 调整心衰用药；超滤； 心室再同步起搏（LBBB）;心脏移植。1、体液潴留的治疗 (1)严格限制水、钠 (2)联合应用利尿剂，加大利尿剂的剂量 (3)使用(shyng)增加肾血流的

26、药物，如多巴胺、多巴酚丁胺 (4)超滤或血滤共九十页心力衰竭(xn l shui ji)伴顽固性水肿的治疗限制水、钠摄入低钠血症的处理： 稀释性低钠：甘露醇100-250ml/2-3h，输注一半时应用强心药，10-20分钟后注射速尿100-200mg； 真性低钠血症：速尿500-1000mg 同时在30分钟内输入1.4%-4.6%高渗盐水150ml，bid；（血清钠135mEq/L时为1.4-2.4%）；补钠量=(142mmol/L实测血清钠) 0.2 体重(kg)/17。利尿剂的联合应用:速尿160-480mg/d+氯噻嗪0.5g/d超滤:速度100ml/min,至红细胞压积比基础升高10%

27、后中止超滤._杜昕 刘小惠(xiohu):心脏病实践;2003:566-572共九十页四、顽固性或终末期心衰的治疗(zhlio)2、使用神经体液抑制剂 (1) 晚期病人使用ACEI治疗更易出现低血压和肾功能不全，使用B更易出现心衰的恶化，因而使用时需十分小心，从极小剂量开始。 (2) 赖诺普利和卡维地洛的临床研究证实小剂量使用可得到益处。 (3) 不能耐受ACEI及B者可选用肼苯哒嗪和硝酸异山梨醇治疗。 (4)螺内酯用于严重心衰病人可以降低死亡率并减少住院危险，但该结果(ji gu)是在肾功能正常的病人中使用的结果(ji gu)，如果肾功能不好，则有出现高血钾的危险。共九十页四、顽固性或终末期

28、心衰的治疗(zhlio)3、静脉用血管扩张剂(硝酸甘油或硝普钠)和正性肌力药物(多巴胺、多巴酚丁胺或米力农)。一旦(ydn)临床状况稳定，应当采用口服药物改善症状，并防止再次恶化的危险。共九十页五、心力衰竭并心律失常(xn l sh chn)的处理 心力衰竭死亡中心脏性猝死占30-70%，主要与心力衰竭时快速心律失常有关。 室性早搏(PVC)在心衰病人中十分常见；非持续性室速(NSVT)的发生率也很高，心功能级时为15-20%，心功能级时可高达50-70%，这些心律失常通常无症状。 目前，多数认为可能不具有独立预后意义，一般认为心衰越重，LVEF越低，死亡率越高， 心衰合并(hbng)PVC/

29、NSVT病人改善预后的根本措施是控制心衰，有关心律失常的治疗必需在积极治疗心力衰竭及原发病、消除诱发因素及纠正电解质紊乱基础上进行。共九十页充血性心力衰竭患者(hunzh)室早非持续性室速的药物治疗心力衰竭时类抗心律失常药物(yow)应用显示心律失常抑制与死亡率增加的矛盾现象，因此不宜应用。从1989-1995年，胺碘酮对心衰病人死亡率影响的临床试验有五个(见后表)，共1452人，平均LVEF 0.236，52%有NSVT，平均随访19.5月结果表明：胺碘酮治疗显著降低心衰病人死亡率共九十页胺碘酮对心衰病人(bngrn)死亡率的影响临床试验病例数药物组(%)安慰剂组(%)相对危险比95%CIP

30、CHS-STATGESICAEPAMSANicklas et alHamer et al综合6545161271063414231728.310.525.121.419.918.140.430.217.726.424.30.940.720.391.540.750.830.74-1.210.54-0.950.15-0.980.59-4.010.24-2.280.70-0.99NS0.0260.04NSNS0.05共九十页受体阻滞剂对心衰病人(bngrn)猝死率的影响临床试验病例数药物组(%)安慰剂组(%)相对危险比(95%CI）P美托洛尔 MDC Merit-HT比索洛尔 CiBiS-1 CiB

31、iS-2卡维地络 ANZ US卡维地络综合分析38322006412647415209491719.37.34.93.64.81.73.86.310.85.36.35.33.86.1NA0.59(0.45-2.78)NA0.56(0.39-0.80)0.90(0.38-2.11)0.48(0.0-0.98)0.62(0.47-0.77)0.360.0002NS0.0011NS0.12S，宜行CRT，除非有禁忌证。（证据A）共九十页 心力衰竭的非药物(yow)治疗4、细胞(xbo)移植 包括骨骼肌干细胞和自体骨髓干细胞移植治疗心梗后心衰5、心室辅助装置(ventricular assist de

32、vice，VAD)VAD可分为体外型和体内型两类，除主动脉内球囊反搏(IABP)外，目前有5种经FDA批准的VAD在临床应用中。VAD最常见的并发症是出血、感染、血栓栓塞和装置失灵。6、人工心脏7、心脏移植共九十页 舒张(shzhng)性心力衰竭指在心室收缩功能正常的情况下，心室松弛性和顺应性减低使心室充盈量减少和充盈压升高，从而(cng r)导致肺循环和体循环淤血的综合症。常见于冠心病，高血压心脏病，肥厚性心肌病，限制性心肌病，主狭，糖尿病等。共九十页舒张(shzhng)性心衰的临床特点心肌显著肥厚(fi hu)左心室内径正常而左房增大LVEF正常共九十页 （三）舒张(shzhng)性心力衰竭的诊断1998年ESC的标准： 1、有充血性心衰的症状和体证； 2、左室收缩功能正常或轻度降低； 3、存在左室松弛异常共九十页 2000年Vasan 和Levy修定的标准：肯定的DHF： 1、有CHF的明确表现； 2、发生CHF事件72小时内左室收缩功能正常（EF=50%） 3、有左室舒张(shzhng)功能异常的客观