原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践课件

1、重点议题FDA的国外检查FDA对原料药检查的依据FDA检查方式FDA的系统检查法FDA检查重点及检查实践1 FDA的国外检查1955年开始进行第一次国外检查（抗生素）。1961年国外检查达13 次，以后继续增加。1971年成倍增加， 达到80 次。此后，在整个70 年代里不断增加。到了80年代 及至90年代初，达到了每年检查160次之多。 1993年FDA计划要进行340次检查2000年进行了48次检查，批准了28项。在不批准 的项目中有14个是问题很大的。发出了11封警告信（2019年发出了9封）。从1981年起, FDA先后派了一些检查官来我国检查一 些申报原料药的药厂。 截至2019年1

2、0月,我国原料药获得美国FDA的DMF II文件登记号为213项,涉及产品150余种,文件持 有者达100余家.2FDA对国外API检查3FDA2019年国外检查的类型4FDA对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查： Q7 用于活性药物成分(原料药)的GMP指南 Guidance for Industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients5FDA对原料药检查的依据对于无菌原料药无菌部分 除菌过滤后 Current Good Manufactur

3、ing Practice （cGMP）. 发表在联邦法规（Code of Federal Regulations) 的第210和第211条款中.6FDA检查方式定期的（两年一次）全面CGMP检查批准前检查(PAI)批准后检查“查因”检查一次特定的检查可能包含多项任务，并核实先前检查的整改情况所有的检查都涵盖GMP7执行检查过去, FDA每次派一位检查官到我国原料药厂进行2 3日的检查。近年来，改为每次派两人 (一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家)到药厂进行4 5日的检查。预备会议 约23小时现场检查 约2.53日文件检查 约11.5日总结会议 约半天。8执行检查（首次会议）第一天首次会

4、议FDA检查官出示介绍信（FDA检查官员证明），陈述检查目的企业进行公司介绍公司总体情况；公司的质量安全意识；组织机构及人员介绍；设施与设备介绍；公司GMP方面取得的成绩；被检查产品的相关信息9执行检查现场检查（开始为全厂总览性检查，随后为特定系统的检查）FDA检查组成员集中或分散检查FDA检查员现场信息的收集方式a) 记录“日志”（笔记本）b) 照片（人员、设备等）c) 文件副本10执行检查FDA官员检查按照系统检查法的要求进行检查，并过程中随时到生产现场进行调查检查组每天检查结束，一般情况会将当日发现的主要问题与厂方沟通检查过程中发现问题的及时解决与整改整改报告的及时反馈11执行检查（末次

5、会议）最后一天结束会议（FDA 483表）检查员将说明FDA483，检查报告（EIR)及公司对于FDA483表的书面回复要求；公司可就不能接受的提法提出异议和解释, 在双方取得一致意见后，公司作出接受检查结果的表态。FDA检查官在该表上签字。立即复印该文件，一份交给药厂，另一份他们回国后送交FDA主管部门。检查组将向FDA提交报告（EIR)，包括现场检查发现，公司承诺或采取的整改措施。检查组将建议所有整改在全球范围内执行（其它产品，体系等）。12FDA系统检查法对于API，FDA现场检查按照7356.002F（API PROCESS INSPECTION)指南执行现场检查。六大系统包括：质量系

6、统，厂房设施与设备系统，物料管理系统，生产系统，包装与贴签系统，实验室控制系统。132019年API生产商CGMP检查存在的缺陷142019年API生产商CGMP检查存在的缺陷15FDA检查重点及检查实践质量系统厂房设施与设备系统物料管理系统生产系统包装与贴签系统实验室控制系统16质量系统必查内容（1）产品质量回顾（至少每年一次）1) SOP与具体内容的逐项对比检查；2）对于具体的变更的回顾，核对变更记录。3）FDA有关产品质量回顾的483表：无产品质量回顾的标准操作规程（SOP）没有产品质量回顾回顾不彻底，调查不充分，无纠正措施或其它结论17质量系统必查内容（2）投诉审查（质量与物料）1）审

7、查台帐，最近一年的，以及以前的记录；2）相应品种投诉少，其它品种的审查；3）根据台帐，SOP查具体的处理记录；4）投诉SOP中的调查，解决的时间规定；5）现场取证和解决问题的相关记录检查；18质量系统必查内容（3）偏差处理1）查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；2）稳定性实验失败的处理；3）出现偏差后的整改和预防性措施（CAPA)4）明确责任人，跟踪偏差完成。19质量系统必查内容（4）变更控制1）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更控制；2）变更后的评估，记录，培训，跟踪。3）483表：批生产记录文件中发生了变化，但变更控制表不能明确说明其变化。4）公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更；

8、文件的变更等情况的重视；20质量系统必查内容（5）重加工/返工1）检查确定的返工工艺；2）实际是否发生返工；3）重加工是否出现；4）结合退货成品的处理；21质量系统必查内容（6）退货与销毁1）检查物料仓库，退货的位置，记录，销毁记录；2）成品的投诉后的退货处理；22质量系统必查内容（7）不合格品管理1）不合格物料；2）不合格中间体；3）不合格成品；4）与投诉，退货，召回，返工的结合检查。23质量系统必查内容（8）培训/QU人员资格确认1）人员的职责以及人员资格的文件规定，特别是QA人员；2）培训SOP中关于GMP的内容要求（每年持续），相应记录中GMP培训；3）特定操作培训；4）培训每年的逐步

9、增加；5）各种变更后的培训。24质量系统常见问题“没有建立改正和预防措施的(Corrective and preventive actions CAPA)规程，用以调查涉及产品、生产工艺和质量体系发生偏差的原因。25质量系统常见问题软件变更控制报告中多处文本更正是以涂改液更正的方式进行而非以划去原文内容并对更正内容的签名（印章）的方式。并且，对此修改没有任何书面解释。26质量系统常见问题没有对生产和质量控制人员用于文件签署的印章进行控制。人员签字的真实性。 27质量系统常见问题纯化水检测的结果已经几次超过行动限，但没作任何调查或出具偏差报告。检测结果包括在当前的纯化水体系质量验证报告中。28质

10、量系统常见问题员工培训的书面规程并没涉及针对特定工作、特殊的基础培训的内容。检查发现许多生产问题源于操作错误，为此企业对员工进行了再培训。并没有说明人员再培训情况，也没有再培训的相关记录。培训记录不全。29厂房设施与设备系统检查重点（1）设施系统清洁和维护设施布局，防止交叉污染的人流和物流 用于高致敏物料（如青霉素，-内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）的专用区域或污染控制 30厂房设施与设备系统检查重点（2）公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以及空气调节应进行确认并进行恰当的监测照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施 执行变更的控制系统 厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，

11、清洁和消毒剂的使用 培训和人员资格确认31厂房设施与设备系统检查重点（3）设备系统适宜的设备安装，运行，性能确认 符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的位置 在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者吸收物料而改变物料质量 设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应进行适当的标识 32厂房设施与设备系统检查重点（4）与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却剂）不应与起始物料，中间体，最终的APIs以及容器接触 应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于按科学方法建立的恰当的水平 设备确认，校准和维护，包括计算机确认/验证和安全33厂房

12、设施与设备系统检查重点（5）用可追溯到已检定标准的标准来进行校验 设备发生变更时的控制系统 任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内） 培训和人员资格确认34厂房设施与设备系统（常见问题）洗手设施，没有热水（冬季检查）；设备和管路的标识不明确；非专用设备：没有清洗验证；专用设备：没有清洗效果验证；没有设备（包括计算机）验证（特别是热合包装设备）；高效过滤器的编号没有标明；35厂房设施与设备系统（常见问题）FDA的483表中问题： 对两台2000立升的混合/干燥器的验证文件审查中发现以下问题:a. 在#B105干燥混合器中只有一个批产品进行 了干燥和混合,而有两个批产品在#B104干燥

13、混合器中进行了干燥和混合.b. 在现场干燥/混合器(#B104和#B105)使用记 录中的干燥/混合验证批的实际时间是1.25 1.5小时, 这与工艺规程中所规定的干燥/混合 的验证时间3 5小时不相符. 36厂房设施与设备系统（常见问题）c. 记录11个样品的LOD检验结果,据称这些样品 是为一些批产品干燥/混合的验证而在2019年 5月4日取样和分析的,而实际上干燥/混合是在 2019年5月5日进行的.d. 在为一些批产品的干燥/混合进行验证的记录 中没有记录下称量样品的天平的仪器编号. 37厂房设施与设备系统（常见问题）发酵产品在对种子罐,糖罐和发酵罐的灭菌效果鉴定中也没有考虑到送料管的

14、灭菌.在对诸如高压灭菌柜,种子罐,发酵罐等进行工艺验证和设备鉴定时使用的生物指示剂(Bioindicators)的批号在文件里没有记录下来.38物料系统检查重点（1）培训/人员的资格确认 起始物料，容器的标识 储存条件 （温湿度控制，防虫鼠）所有APIs和物料的储存，包括已返工物料，在待验状态下直到经检验或测试并准予放行 代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的方法并与质量标准相对照 39物料系统检查重点（2）关键物料供应商的评价系统 起始物料，中间体或容器不符合可接受要求判断为不合格 起始物料，中间体或容器的复验/复检 物料、容器先进先出的原则 不合格物料的隔离和及时处理 容器和密封物不应释

15、放，起反应或吸附40物料系统检查重点（3）执行变更的控制系统 API的批销售记录 任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内） 计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全性 用于API生产的工艺用水是否适用，包括水系统设计，维护，验证和运行 41物料系统检查重点（4）用于API生产的工艺用气体是否适用（例如用来喷入反应罐的气体），包括气体系统设计，维护，验证和运行 42物料管理常见问题现场检查的483表：在原料药仓库观察了12种不同的原材料:至少有3 种原材料没有制造商或供应商的任何标签(例如: 黄豆粉,玉米浆及氢氧化钠).入库的原材料没有供应商的批号来说明原材料是从单个批还是多个批提供给药

16、厂的( 例如: 玉米浆, 碳酸钙).c. 入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的.d. QA向仓库发放待检验,合格及不合格的标签. 对发放的标签的数量没有进行控制.43生产系统检查重点（1）培训/人员的资格确认生产工艺规程建立与执行工艺变更的控制关键操作的明确和控制关键偏差的记录与调查实际收率与理论收率的比较对于特定生产步骤的生产时限要求44生产系统检查重点（2）中间体和原料药的质量标准合理性过程控制的执行和记录过程取样的控制母液回收，批准的规程，确定的质量标准溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，再利用和与原有溶剂混合前的检验多功能的设备预防交叉污染的措施45生产系统检查重点（3）工艺验证，

17、包括计算机系统批生产记录任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量系统中涵盖）46生产系统常见问题批生产记录不完整；（操作者和核对者都只是在记录的每页底部签一次名, 而没有在每一个操作步骤后签名）批生产记录与DMF不符合；收率超出范围的偏差调查，收率范围过大；47包装与贴签系统包装与贴签操作的重要性：中国相对不重视，国际上非常重视，非常重要的地位。标签管理混乱造成的假药问题，目前FDA对于假药事件的处理非常严肃。48包装与贴签系统检查重点（1）培训/人员的资格确认包装和贴签的变更控制标签的储存（待验问题）不同API使用的，外观相似的标签的管理包装的记录，包括标签的样张标签的控制，使用标签与法定标签的

18、比较贴签后的成品的最终检查49包装与贴签系统检查重点（2）进厂标签的检查标签数量的核对，包括使用，销毁和剩余数量与发放数量的比较不同批次产品同时包装的控制标签上的有效期和复验期包装操作的验证任何偏差的记录50实验室控制系统检查重点（1）培训/人员的资格确认实验室的设备，仪器管理分析仪器和设备的计量与维保计算机系统的验证标准品分析方法验证，色谱系统的系统适用性取样及样品的管理51实验室控制系统检查重点（2）任何偏差的记录；完整的分析记录，分析结果总结OOS结果的处理杂质研究稳定性实验微生物限度检查管理52实验室控制系统常见问题取样和样品的管理不规范；OOS的处理调查不充分，确定为人员因素，对人员的培训没有记录；培养基没有做灵敏度实验；成品采用非USP的方法应验证与USP方法的等效。53实验室控制系统常见问题在培养基室观察到一些试剂的容器在打开后注上了打开日期,但没有注明有效