德谷胰岛素的PKPD历程课件

1、德谷胰岛素的PK/PD历程 德谷胰岛素注射入皮下组织德谷胰岛素吸收入血德谷胰岛素到达靶组织德谷胰岛素的降解和清除内容德谷胰岛素注射入皮下组织延长作用机制半衰期德谷胰岛素吸收入血德谷胰岛素到达靶组织德谷胰岛素的降解和清除内容Insulin degludec Mode of protractionInsulin degludec is administered with a pen device into the subcutaneous tissueJonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织 苯酚; 锌离子 脂肪酸侧链单体

2、苯酚; 锌离子 在胰岛素制剂中，存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414 苯酚; 锌离子 注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414 苯酚; 锌离子 Y多个双六聚体通过侧链相互结合，形成多六聚体长链，这是其主要的延长作用机制 锌离子

3、Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414Kurtzhals et al. IDF 2011与白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用机制，占全部延长作用机制的20%。1. Seested et al. Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A250; 2. European patent application /publicationDetails/originalDocument?CC=EP&NR=2387989A2&KC=A2&date=&FT=D&locale=en_EP;3. Kurtzhals et al. Diabetes 2

4、011;60(Suppl. 1):LB12可溶的德谷胰岛素多六聚体长链3甘精胰岛素微沉淀2 NPH 结晶1透射电镜显示：在体外无苯酚或者皮下注射后，德谷胰岛素形成多六聚体长链Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414 锌离子随着锌离子缓慢弥散，从多六聚体长链的末端释放出德谷胰岛素单体，并吸收入血Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414德谷胰岛素的半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T

5、, et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14:94450T1DM德谷胰岛素甘精胰岛素0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg半衰期 (小时)25.927.023.611.512.911.9平均半衰期25.412.1T2DM德谷胰岛0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg半衰期 (小时) 24.624.426.8平均半衰期25.1一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点。每天一次给药0.4，0.6或0.8U/kg，分别注射8天。一项入组4

6、9例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。德谷胰岛素注射入皮下组织注射入皮肤后，随着苯酚快速弥散，形成多六聚体长链，这是其主要延长作用机制其半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍随着锌离子缓慢弥散，德谷胰岛素单体从末端释放，吸收入血德谷胰岛素吸收入血德谷胰岛素到达靶组织德谷胰岛素的降解和清除小结德谷胰岛素注射入皮下组织德谷胰岛素吸收入血稳态浓度稳态时波峰/波谷波动德谷胰岛素到达靶组织德谷胰岛素的降解和清除内容多次连续给药时，给药速率与消除速率相等时，机体内药物浓度达到稳态水平稳态水平:给药速率 = 清除速率给药速率清除速率刘建平等，

7、生物药剂学与药物动力学，第5版，2016年2月刘晓东等，药物代谢动力学，第一版，2015年8月Rowland & Tozer: Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Concepts and Applications (2011, 4th Ed.)Heise et al. Endocr Pract 2014;20:7583 Heise T, et al. J Diabetes. 2016 Jan;8(1):132-8在临床试验中，一天一次德谷胰岛素23天达到临床稳态：此前，其浓度逐步累积到所需浓度，此后，浓度基本维持不变IDeg, 德谷胰

8、岛素5 U第1天10 U9 U7.5 U5 U7.5 U9 U10 U10 U15 U17.5 U19 U20 U10 U10 U第5天第4天第3天第2天10 U5050%5050%5050%5050%5050%10 U10 U10 U10 UHeise T, et al. Endocr Pract. 2014;20:7583 每天注射胰岛素量上次注射遗留胰岛素量(t1/224 h)吸收入血胰岛素量储库胰岛素循环中胰岛素注射胰岛素24小时内胰岛素最大量达到稳态前，德谷胰岛素的累积是发挥作用所必须的，达到稳态后，储库剂量改变，而循环内剂量稳定不同剂量的德谷胰岛素达到不同浓度的稳态，浓度随剂量的增

9、加等比例上升Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201德谷胰岛素血清浓度注射时间（小时）德谷胰岛素 0.8U/kg德谷胰岛素 0.6U/kg德谷胰岛素 0.4U/kg同样给药间隔，半衰期长的药物波峰/波谷波动小半衰期为12.5h和25小时药物同样一天一次给药，多天药物浓度变化示意图：由图可见，半衰期25小时药物一天一次波峰/波谷波动较小。半衰期12.5小时半衰期25小时血清药物浓度（%最大值）注射天数注射天数Heise T, et al. Endocr Pract. 2014;20:7583 德谷胰岛素注射位点不

10、良反应发生率低在德谷胰岛素的临床研究中，轻微注射位点反应发生率低，无严重注射位点反应发生德谷胰岛素(n=3589)对照药物 (n=1578)患者数13659患者比例(%) 3.83.7注射位点反应发生数19186注射位点反应发生率7.68.4每100患者年发生数，甘精和地特胰岛素Data from ISS as of January 31 2011德谷胰岛素注射入皮下组织德谷胰岛素吸收入血一天一次德谷胰岛素2-3天达到临床稳态不同剂量的德谷胰岛素可以达到不同浓度的稳态，并且浓度随着剂量的增加等比例上升同样给药间隔，半衰期长的药物的波峰/波谷波动小德谷胰岛素到达靶组织德谷胰岛素的降解和清除小结德

11、谷胰岛素注射入皮下组织德谷胰岛素吸收入血德谷胰岛素到达靶组织日内降糖效果的分布日间降糖效果的变异性低血糖的恢复德谷胰岛素的降解和清除内容葡萄糖输注率在钳夹试验中常用来评估胰岛素降糖效果AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率，AUCGIR, 某一时间段内葡萄糖输注率曲线下面积Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201以下指标常用来评估胰岛素日内降糖效果的平稳性：葡萄糖输注率（GIR）曲线形态50：50分布：前12小时GIR 曲线下面积/24小时GIR 曲线下面积25：25：25：25分布：每6小时GIR 曲线下面

12、积/24小时GIR 曲线下面积Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450在T1DM和T2DM患者中，德谷胰岛素时间-作用曲线平坦稳定024681012141618202224注射后时间 (小时)0123456GIR (mg/kg/min)T1DM患者10.8 U/kg0.6 U/kg0.4 U/kgT2DM患者2一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点

13、, 德谷胰岛素剂量0.4 U/kg; 一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。GIR, 葡萄糖输注率T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(50：50分布)AUCGIR,0-12h,SS/ AUCGIR,SS (%)T1DMT2DM剂量德谷胰岛素甘精胰岛素德谷胰岛素0.4 U/kg516048.90.6 U/kg515953.00.8 U/kg495850.4AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率; ss，稳态；AUCGIR,SS 稳态时24小时给药间隔葡萄糖输注率的曲线下面积Heise T, et

14、 al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:1193201Heise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012; 14:94450T1DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(25：25：25：25分布)AUC, 曲线下面积; GIR, 葡萄糖输注率德谷胰岛素 0.4U/kg甘精胰岛素 0.4U/kg占全天AUCGIR的比例 (%)占全天AUCGIR的比例 (%)Heise T, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015;11:11932010-6 6-12 12-18

15、 18-240-6 6-12 12-18 18-240-6 6-12 12-18 18-24占全天AUCGIR的比例 (%)T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(25：25：25：25分布)德谷胰岛素 0.4U/kg德谷胰岛素 0.6U/kg德谷胰岛素 0.8U/kgHeise T, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450时间间隔（小时）时间间隔（小时）时间间隔（小时）日间血糖变异性反应糖尿病治疗效果的可预测性可预测性Image adapted from Penckofer et al. Diab Tech Ther 2012;14:

16、30310血糖 mg/dL120408001602002402803203604000123456789101112131415161718192021232422时间（小时）低血糖区域目标范围平均空腹血糖142365871091114121316151817201921242223262528273029日5490361814410812616218019821672FPG (mmol/L)FPG (mg/dL)3.05.02.01.08.04.06.07.09.010.011.012.0血糖变异性可以预测低血糖的发生风险Kovatchev et al. Diabetes Care 2006

17、;29:24338低变异性可以减少低血糖的发生风险，更积极设定血糖目标，使患者达到良好血糖控制Kovatchev et al. Diabetes Care 2006;29:24338142365871091114121316151817201921242223262528273029日5490361814410812616218019821672FPG (mmol/L)FPG (mg/dL)3.05.02.01.08.04.06.07.09.010.011.012.0低血糖区域目标范围平均空腹血糖稳态时，德谷胰岛素日间血糖变异性更低德谷胰岛素甘精胰岛素P值变异系数 (%)AUCGIR,024h

18、2082p0.0001AUCGIR,224h2292p0.0001GIRmax1860p0.0001Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:8596454例T1DM患者，德谷胰岛素或甘精胰岛素0.4 U/kg每天注射一次。在使用后的第6，9和12天分别进行钳夹试验，通过三天不同时间段内的GIR曲线下面积评估胰岛素的日间变异性。稳态时，全天每个时间段德谷胰岛素的日间变异性都显著低于甘精胰岛素Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:85964AUCGIR,02h 和AUCGIR,24h: p=0.004, AUCG

19、IR,46h: p=0.005, AUCGIR,68h: p0.001, 其他时间点p0.0001.德谷胰岛素甘精胰岛素AUCGIR日间变异性(变异系数 %) 时间间隔（小时)Meta分析显示，德谷胰岛素和甘精胰岛素在低血糖治疗和恢复时间上不存在差异STEWART B. HARRIS, et al. ADA 2013, 405-P纳入1925例，未使用胰岛素治疗的T2DM患者，所有患者均使用基础-OAD方案，以避免餐时胰岛素的影响。时间（分钟）发现低血糖事件所需时间治疗低血糖事件所需时间低血糖事件持续时间从低血糖事件恢复所需时间德谷胰岛素甘精胰岛素德谷胰岛素注射入皮下组织德谷胰岛素吸收入血德谷

20、胰岛素到达靶组织德谷胰岛素降糖曲线平坦稳定，日内降糖效果分布平均与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素日间变异性低，多天的降糖效果可预测性高德谷胰岛素和甘精胰岛素在低血糖治疗和恢复时间上不存在差异德谷胰岛素的降解和清除小结德谷胰岛素注射入皮下组织德谷胰岛素吸收入血德谷胰岛素到达靶组织德谷胰岛素的降解和清除德谷胰岛素的降解苯酚和锌清除内容受体循环回细胞膜表面葡萄糖Human InsulinDegludec细胞内信号转导010-310-210310210110-20.11021010.10P-AKTP-ERK1/2Glut4德谷胰岛素的细胞内降解途径与人胰岛素相同Novo Nordisk data on file德谷胰岛素在细胞内被裂解为胰岛素分子和脂肪酸侧链; 胰岛素分子和人胰岛素相同，由溶酶体非特异性降解脂肪酸侧链通过氧化转化为水和二氧化碳胰岛素受体德谷胰岛素老年（65岁）青年（1835岁）Kiss et al. Clin Pharmacokinet 2014;53:17583；Kupov et al. Clin Drug Investig 2014;34:12733; Korsatko et al. Drugs Aging 2014;31:4753；德谷胰岛素的代谢学特点不受肝肾功能、年龄的影响德谷胰岛素浓度 (pmo