抗高血压药物的研究新进展(53张幻灯片)课件

1、抗高血压药物的研究新进展1中国高血压患病率持续增长2025年全球高血压患者将超过15亿，中国高血压患者将超过3亿高血压知晓率、治疗率、达标率“三低”（50、40、10%）现象仍然为主要问题2010中国高血压指南Patricia M Kearney, et al. Lancet. 20052抗高血压药物治疗血压不达标的原因医生比例 %40200806072依从性差26未及时联合治疗41单药疗效不佳34无法耐受加量副作用24剂量调整繁琐注：一项对17个国家的1259位全科医生进行的全球性调查研究依从性差、单药疗效不佳、未及时联合治疗等是血压难以达标的重要原因！3常用降压药治疗高血压患者的依从性累积

2、坚持服药率Conlin. Clin Ther; 2001 共纳入15,175例高血压患者，对于1995.7.1-1996.6.30之间开始降压药物治疗的患者，随访4年评估用药依从性。4不良反应1 低血钾（利尿剂） 踝部水肿（CCB） 心动过缓、乏力、性生活质量（受体阻滞剂） 干咳（ACEI）服药时间1 依从性最佳时间是早晨，其次是晚上，中午最差服药频数1 服药频数越低，依从性越高性功能障碍可能是抗高血压药物低依从性的另一重要原因21.Chin J Pharmacoepidemiol 2004 , Vol. 13 , No. 42.Blood pressure 2003;12(suppl.2):

3、29-34.降压药物影响依从性的几个方面5Journal of Human Hypertension (2005) 19, 793799ARB类药物不良反应的发生率最低a 包括其它表中未列的不良事件常用抗高血压药物的不良反应尿频性功能障碍便秘头晕疲劳 胃部不适咳嗽困倦集中差%水肿%其它aARB0.62利尿剂25.510.012.06.56.00.31.11ACEI0.82CCB0.80BB11.0

4、9.91.310.840.96全部6.17.02.70.866PCS: physical component summary MCS: mental component score美国高血压患者(hypertensive population norms)服用其他抗高血压药物患者(服用ACEI、CCB和B受体阻滞剂)5452504846444240Stewart EJ,et al. The American Society of Hypertension 15th Scientific Meeting Program A036.PCS（躯

5、体评分） MCS（心理评分）常用降压药导致生活质量下降MOS SF-12量表评分7顽固性高血压Classification of Adults With Hypertension in the United States2003-2008年美国高血压人群中10-15为顽固性高血压Persell SD. Hypertension. 2011Sim JJ.Mayo Clin Proc. 20138高血压降压的目标将血压恢复到“正常”或“理想”水平 （主要指血压 140/90mm Hg）；伴有肾脏疾病、糖尿病或病情稳定的高血压患者 （一般可以将血压降至血压 130/8mm Hg）；脑卒中后高血压患者

6、 （一般血压目标为 140/90mm Hg）；65岁的老年人 （SBP应控制在150mm Hg或进一步降低至140/90 mm Hg）；靶器官损害得以逆转；病死率降低；生活质量提高9理想抗高血压药物的条件 科学的理论基础及选择性的作用机理 简单的药代动力学 持续的降压效果 突出的安全性和耐受性（依从性） 优于目前其他降压药物治疗 易于特殊人群的使用 降压外的其他有利作用（靶器官保护、 改善危险因素等）10降压药物现状FDA现批准的降压药物分15个种类，包含69种药物11高血压药物研究进展相关类别化药靶向药（或生物药）复方制剂及中药新型ARB、血管紧张素-脑啡肽酶双抑制药、肾素抑制药、ACE2激

7、活剂、Mas受体激活剂 醛固酮合酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、内皮素转换酶-NEP抑制剂、利钠肽受体激动剂、血管活性肠肽受体激动剂环氧化物水解酶抑制剂、肠道Na+/H+交换体3抑制剂系列复方制剂高血压的中药开发：黄连解毒汤合天 麻钩藤饮、镇肝息风化痰祛 瘀中药、温胆汤合半夏白 术天麻汤1213ACE2 /Ang(1-7)/ MAS受体轴（RAS新认识）14相关新的类别化药的开发血管紧张素转化酶/血管紧张素受体/肾素抑制剂 新型ARB ：阿奇沙坦酯（azilsartan medoxomil, Edarbi） 血管紧张素-脑啡肽酶双重抑制药：LCZ696 ACE2/Ang(1-7)/Mas受体轴

8、激活剂 ACE2激活剂：重组人ACE2 (rhACE2) Mas受体激活剂： AVE0991、CGEN-856S15相关类别化药的开发 药物类型药物研究进展新型ARB 阿奇沙坦酯2011年上市Fimasartan2011年上市阿利沙坦酯2013年上市血管紧张素-脑啡 肽酶双重抑制药LCZ696 2015年上市ACE2激活剂重组人ACE2 I 期固酮合酶抑制剂LCI699II期Mas受体激活剂AVE0991 临床前试验16 ARB类（11个） 氯沙坦 100mg（科素亚，海捷亚） 缬沙坦 80mg(代文，Valsartan，Diovan） 厄贝沙坦150mg（安博诺、安博维） 坎地沙坦4-8mg

9、 替米沙坦80mg（美卡素） 依普沙坦600mg（Eprosartan ） 奥美沙坦（奥坦）10-40mg 他索沙坦（Tasosartan) 50 200毫克 2011年以后 阿齐沙坦40-80mg 非马沙坦 30mg 阿利沙坦 80-240mg 国内已批准的沙坦类药248个，替米沙坦达到121个；缬沙坦为 36个；最少的是奥美沙坦酯（5个）。17新型ARB-阿奇沙坦酯 阿奇沙坦酯2011 年 获 FDA 批准上市药动学特征 Edarbi label. Package insert: 2011. 18新型ARB-阿奇沙坦酯 药效学研究：与缬沙坦、奥美沙坦相比，阿齐沙坦酯在具有相似安全性和耐受性

10、的基础上疗效更佳William L Baker, et al. Ann Pharmacother. 2011 .19新型ARB-阿奇沙坦酯 AZL-M, azilsartan medoxomil; CLD, chlorthalidone; HCTZ, hydrochlorothiazide.不良反应： 一项56周的期疗效比较试验显示，阿奇沙坦酯具有良好的长期耐受性，且与噻嗪类利尿剂相似，可稳定改善血压Handley A , et al. Clin Exp Hypertens. 2016.20新型ARB-FimasartanFimasartan2011 年 获 Korean FDA 批准上市Ph

11、armacokineticsAdverse EventsDrug InteractionsPharmacodynamicsshows multiphasic disposition,half-life was 616 hours, non-renal eliminationwell tolerated, The higher dose (360mg) was associated with an increased incidence oflow BP and postural dizzinesshas no changes in systemic exposure with hydrochl

12、-orothiazide or amlodipine,showed large interindividualpharmacokinetic variationswas associated with non-dose-dependent increases in plasma renin activity and angiotensin I and IIAm J Cardiovasc Drugs, 2011. 药动学特征21新型ARB-FimasartanThe proportion of responders in the fimasartan, placebo, and valsarta

13、n groups at weeks 4 and 8.The rate of achievement of controlled BP in the fimasartan, placebo, and valsartan at weeks 4, 8Youn JC, et al. Clin Ther. 2014药效学研究：一项8周的多中心、随机、双盲期临床试验结果表明，fimasartan 与氯沙坦相比，降压效果显著22新型ARB-Fimasartan不良反应研究： Fimasartan是一种安全、有效的ARB类药物Youn JC, et al. Clin Ther. 201423新型ARB-阿利沙

14、坦酯阿利沙坦酯，上海艾力斯自主研发的1.1类新药，于2013年在中国上市药动学特征： 口服吸收较好； 活性代谢产物为E3174， 人血浆蛋白结合率 99.7%； 半衰期约为10h；药效学研究： 临床结果提示，阿利沙坦酯降压疗效不劣于氯沙坦钾，且起效早，一致性好，波动小；无特别的安全性问题24新型ARB-阿利沙坦酯不良反应研究：阿利沙坦酯使用周期治疗中、低危原发性高血压患者具有较好的安全性与耐受性Li Ying, et al. Plos one. 2015.25重组人ACE2 (recombinant human ACE2, rhACE2) 与ACE2类似的药理活性，发挥降低血压、降低心脏损伤等

15、； 动物实验：rhACE2可通过降低糖尿病肾损伤小鼠的血压和 NADPH氧化酶活性，减弱糖尿病肾损伤； hrACE2还可通过调整猪肺血流量的重新分布降 低动脉低氧血症和肺动脉高压的发生；期临床：单次静脉滴注hrACE2受试者耐受性良好，且无 显著不良反应XNT，DIZE 动物实验：可逆转自发性高血压大鼠模型中高血压引起的心 脏和肾纤维化，并阻滞肺血管重构和右心室肥厚ACE2活化剂Ferreira A J, et al. Exp Physiol. 2011.Ferreira A J, et al. AM J RESP CRIT CARE. 2009.Haschke M, et al. Clin

16、Pharmacokinet. 2013.26醛固酮合酶抑制剂- LCI699Calhoun D A, et al. Circulation, 2011.Amar L, et al. Hypertension, 2010.LCI699，高选择性的醛固酮合酶抑制剂动物实验：LCI699可降低动物、健康志愿者及高血压患者血浆和尿中的醛固酮浓度，增加血浆肾素活动，呈剂量依赖性；且可减少高血压和心衰动物的靶器官损害期试验：LCI699可使血浆醛固酮和钾正常化并适度降低高血压患者24小时动态血压(4.2mmHg)；meta分析：与安慰剂组相比，LCI699（1 mg/day）可显著降低平均收缩压，且不增加

17、不良反应27新型靶向药（或生物药）一大类或几大类降压新药的问世高血压发病和血压调控机制的深入研究寻找理想的抗高血压药物新的降血压作用靶点28新型靶向药（或生物药）药物分类药物常见不良反应研究进展盐皮质激素受体拮抗剂BAY94-8862 胃肠功能紊乱，便秘，胀气，恶心，血糖水平增加，糖尿病，高钾血症，头晕，头痛，尿频，低血压等IIb期内皮素转换酶-啡肽酶抑制剂Daglutril面部或外周水肿、低血压、房室传导阻滞等II期利钠肽受体激动剂PL-3994暂不可查I期血管活性肠肽受体激动剂Vasomera暂不可查I期肠道Na+/H+交换体3抑制剂Tenapanor生命体征、体格检查和其他临床参数则相当

18、于安慰剂组I期29盐皮质激素受体拮抗剂- BAY94-8862Mean change from baseline in serum potassium concentration in patients receiving BAY 94-8862, placebo, or spironolactoneII期临床试验：与螺内酯相比，BAY 94-8862可降低血钾浓度，并降低高钾血症和肾功能恶化的发生率，相关性不良事件罕见且轻微Bertram P, et al. Eur Heart J, 2013.30动物实验和期临床试验：Vasomera降低血压和改善心脏变力是安全、有效的； 药效学研究：Va

19、somera一周一次皮下注射即可满足 治疗效果(ClinicalT:NCT01523067,NCT01873885)血管活性肠肽激动剂Alain C, et al. Brit J Pharmacol, 2012.Vasomera (PB1046)是血管活性肠肽的稳定长效形式，具有血管舒张和正性肌力/变时性的特性31Tenapanor是肠道Na+/H+交换体3抑制剂, 服用该药后可通过粪便（而非尿液）排除体内多余的Na+，降低肾脏负荷肠道Na+/H+交换体3抑制剂Dominik L, et al, Hypertension, 2012.Spencer A G, et al. S

20、ci Transl Med, 2014.动物实验：在肾切除术诱导的钠依赖型高血压大鼠模型的研究显示，tenapanor可以逆转细胞外的体积膨胀，降低血压，减少蛋白尿，进而降低心脏、肾脏损伤I 期试验：健康志愿者口服tenapanor后，可减少尿钠排泄，增加粪钠排泄32其他新型靶向药（或生物药）氨肽酶抑制剂RB150可溶性环氧化物水解酶抑制剂AR9281P 物质非肽类拮抗剂 CP-96345神经肽 Y2 受体拮抗剂5 羟色胺( HT )受体激动药多巴胺受体激动剂含硒化合物一氧化氮合酶类33 减少心血管疾病80%以上的策略这是Wald & Law发表在 2003年BMJ上的文章题目，介绍复方制剂的

21、概念:将6种药物合成1粒药他汀类噻嗪类受体阻断剂ACE-I阿司匹林(75 mg)叶酸(0.8 mg)(每种药物一半剂量)34联合降压治疗与单药治疗疗效对比0.20噻嗪利尿剂-受体阻滞剂ACEiCCB全部分类1.04(0.88-1.20)1.00(0.76-1.24)1.16(0.93-1.39)1.01(0.90-1.12)添加另一种药物(平均标准剂量)同一种药物双倍剂量(从标准剂量到双倍剂量)收缩压额外下降的实际观察值与期望值的比率0.89(0.69-1.09)0.19(0.08-0.30)0.23(0.12-0.34)0.2(0.14-0.28)0.37

22、(0.29-0.45)0.22(0.19-0.25)42项研究荟萃分析Wald DS, et al. Am J Med. 2009;122:290-300.35低剂量固定复方治疗的理论基础Holzgreve H. Herz, 2003;28:725-73236从药物相互作用观点评价固定复方降压制剂新的固定复方降压制剂为新的降压药物，不是简单的联合用药固定复方制剂的疗效不是简单的1+1药物联合应用？还是选择固定复方制剂？组方中的剂量差异决定了其是否强化初始治疗、提高依从性、减少副作用应用为主组方中的种类差异决定了不同患者的强适应症37在高血压指南中的推荐组合指南推荐组合JNC 7 2003 AC

23、EI/利尿剂 -贝那普利 HCTZ(5/2.6,10/12.5,20/12.5,20/25) -卡托普利/HCTZ(25/15,25/25,50/15,50/25) -依拉普利/HCTZ(5/12.5,10/25) -耐偌普利/HCTZ(10/12.5,20/12.5,20/25) -莫西普利/HCTZ(7.5/12.5,15/25) -喹那普利/HCTZ(10/12.5,20/12.5,20/25)ARB/利尿剂 -坎地沙坦/HCTZ(16/12.5,32/12.5) -厄贝沙坦/HCTZ(75/12.5,15012.5， 300/12.5) -氯沙坦/HCTZ(50/12.5,100/12

24、.5) -替米沙坦/HCTZ(40/12.5,80/12.5) -缬沙坦/HCTZ(80/12.5,160/12.5)ACEI / CCB、受体阻滞剂/利尿剂、中枢作用药物/利尿剂、利尿剂/利尿剂ESH/ESC 2007首选联合方案： ACEI/HCTZ，ARB/HCTZ， CCB/HCTZ，CCB/ARB，CCB/ ACEI， CCB/ 受体阻滞剂澳大利亚2008最有效的联合治疗方案： ACEI/HCTZ+ CCB其他联合治疗方案：ACEI/ARB+利尿剂/ 受体阻滞剂，利尿剂+受体阻滞剂日本2009推荐方案： ARB/ACEI+CCB, ARB/ACEI+利尿剂, CCB/受体阻滞剂，CC

25、B+受体阻滞剂 中国2005利尿剂/ 受体阻滞剂,利尿剂/ACEI,利尿剂/ARB,CCB/ 受体阻滞剂,CCB/ARB, CCB/利尿剂,受体阻滞剂/ 受体阻滞剂单片复方制剂38内皮素转换酶-脑啡肽酶抑制剂- DaglutrilSuzanne O, Circulation Research, 2015.39Daglutri (SLV-306l)，前体药物，是内皮素转换酶和NEP的双向抑制剂期试验：Daglutril具有良好的安全性和耐受性；小型临床试验：daglutril可降低心衰患者肺动脉和右心房压而不影响系统动脉压、心输出量及心率；小样本交叉对照试验：Daglutril能很好的控制高血压

26、合并2型糖尿病患者的血压，不影响24h蛋白尿量Seed A, et al. Life Sciences, 2012.内皮素转换酶-脑啡肽酶抑制剂- Daglutril40临床试验：Daglutril可降低患者肺动脉和右心房压而不影响系统动脉压、心输出量及心率Dickstein K, et al. Ame J Cardiol, 2004.内皮素转换酶-脑啡肽酶抑制剂41PL-3994是利钠肽受体的激动剂，通过抑制内源性利钠肽降解，治疗心衰和顽固性高血压；期临床试验：与安慰剂相比，单剂量皮下注射PL-3994可增加健康志愿者尿量和尿钠排泄量PL-3994利钠肽受体激动剂Jeffrey D, et

27、al. Pulm Pharml Ther, 201342血管紧张素-脑啡肽酶双重抑制药LCZ696LCZ696：缬沙坦+Sacubitril2015年获FDA批准上市HypertensionBuggey J, et al. Journal of Cardiac Failure, 2015.43vvvv血管紧张素-脑啡肽酶双重抑制药LCZ696药效学研究：多组比较药物疗效的临床研究结果表明，LCZ696较缬沙坦、安慰剂组的舒张压降低更为显著，即疗效更佳44Ruilope LM，et al.Lancet. 2010不良反应研究：LCZ696不良反应发生发生在可忍受的安全范围内血管紧张素-脑啡肽酶双重抑制药LCZ69645中药的配伍相互作用：“七情”疾病的治疗：“君臣佐