结直肠癌综述

1、结直肠癌综述2014-06-27 17:50 来源：丁香园作者：张波 字体大小+本文是一篇关于结直肠癌的研究进展，于2014年4月26日由HermannBrenner发表 于柳叶刀杂志。结直肠癌是当今最常见的疾病之一，每年全球有约120万划患者被确诊为结直肠癌，而有 超过60万需患者直接或间接死于结直肠癌。其在各地区的发病率有显著差异，这与所谓西方式生活有密切联系。男性结直肠癌的发病率高于女性。止匕外，结直肠癌的发病率会随着年 龄的增大而增 加，比如发达国家的结直肠癌发病中位年龄为 70岁。虽然遗传因素是结直肠癌的的危险因素，但大部分结直肠癌都是散发的，弁在几年内以腺瘤-肿瘤的形式发生。当前结

2、直肠癌最主要的治疗手段是外科手术、新辅助放射治疗（患者是直肠癌）以及辅助化疗（患者为III、IV期或高风险的II期结肠癌）。在生存期方而，I期患者的5年生存率可达90蛆上，而IV期患者只有略大于10%勺生存率。内 镜或血液筛查已被证实能有效降低结直肠癌发病率和死亡率， 但大部分国家仍未开始实施有组织 的筛查。1、流行病学分析发病率和死亡率结直肠癌是人类主要恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位于第三位和第四位。每年有 120万 新确诊的病例，弁且有超过60万名患者死于结直肠癌。结直肠癌发病率在50岁以下年龄段较低， 但会随着年龄的增大而增加。发达国家的结直肠癌发病中位年龄为70岁。该病在欧洲、北

3、美和大洋洲较为多发，而在南亚、中亚及非洲则比较少见。如图 1所示，在2008年，按每百万人标 准人口计算的年龄标准化发病率从（中非，男性）到（澳大利亚和新四兰，男性）和（中非，女性）到33 （澳大利亚和新西兰，女性）O图年预汁男性结直肠癌年龄标准化发病率原来的一些低风险国家，如西班牙、东欧及东亚的几个国家， 被发现其国内飞速增长的发病 率与所谓的西方 式生活有密切联系。而包括美国的一些发达国家则随着结宜肠镜筛查及结直 肠息肉切除术的广泛使用， 具结 直肠癌发病率正呈现稳中有降的态势。2008年，按每百万人标准人口计算的年龄标准化死亡率从（中非，男性）到（中欧和东欧，男性）和（中非，女性）至U

4、（中欧和东欧，女性）。自从二十世纪80年代以来，由于早期的发现与治疗，一些发达国家的结直肠癌死亡率正在不断下降。但在医疗条件不好的地区，如中美、南美和中国的农村地区，结直肠癌的死亡率预后在过去的几十年中，很多国家的结直肠癌生存率都有所提高。尤其是在一些高收入国家，如在美国、澳大利亚、加拿大及一些欧洲国家的结直肠癌 5年生存率已经达到了 65%O但相对的，在一些低收入国家这个值还不到50%结直肠癌的预讣生存期会随着发病年龄的增大而减少。而对于年轻人，女性的生存率高于男性。结直肠癌的疾病分期是最重要的预后因素。比如，2001年到2007年间，美国不同分期的 结直肠癌患者的5年生存率分别为$ （I期

5、）， （II期和III期）和 （IV期）。危险因素与预防风险因素及预防与肺癌不同，大部分的结直肠癌不只有一个风险因素。除了年龄和性别，还有很多的危险因素值得注意，如结直肠癌家族史、炎性肠病、吸烟、过量饮洒、食用大虽：的红色的加工肉类（主要是指加工的四条腿的动物肉）、肥胖以及糖尿病等（具体见表1）。而这些风险因素 中又以结直肠癌家族史和炎性肠病与结直肠癌的关系最为密切。虽然其他的风险因素在理论上可以避免，但现实生活中他们却更常见，弁在结直肠癌发病史中扮演了极为重要的角色。表1.结直肠癌的危险因素回顾RiskSododcmograph ic factorsOlder ageTTTMale sexT

6、TTT TT r 仃) (T) llIIr(J)Medical factorsFamily historyInflammatory bowel diseaseDiabetesHelicobacter pylori infection Other infectionsLarge bowel endoscopyHormone replacement therapyAspirinStatinsLifestyle factors TOC o 1-5 h z SmokingrExcessive alcohol c on sumptionrObesityrPhysical activityiDiet fa

7、ctorsHigh con sum ption of red and processed meatT(n coFruit and vegetablesCereal fibre and whole gra inFishDairy products(J)T ? 1=very strong risk increase. T T=strong risk increase. T =moderate risk increase, i 1 =strong risk reduction. 1 =moderate risk reduction. Parenttieses show probable but no

8、t fully established associations.新的证据表明，感染幽门螺杆菌、梭杆菌属细菌及英他的一些潜在传染病原体可能与结直肠癌的发病有关。结直肠癌的预防方法包括体有锻炼， 使用激素替代疗法，服用阿司匹林以及使用内镜切除癌 前病变（腺瘤）。 另外，一些研究表明，饮食中加入丰富的水果、蔬菜、五谷杂粮和鱼对结直肠癌有预防作用。对于高血脂人群,他汀类药物的使用也有利于降低结直肠癌的发病概率。最后，一些流行病学研究显示人体内维生素D的含量与结直肠癌发病呈负相关。但其机理尚待进一步研究。结直肠癌的发病还与遗传密切相关。 根据一项大型的双生子研究结果，的结直肠癌风险可 归因于遗传因素。

9、这个遗传因素除了传统意义上的结直肠癌家族史以外，还包括家族性腺瘤 性息肉病和遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch综合征）。全基因组关联研究却发现越来越多的单核昔酸多态性 （SNP 结直肠癌的关联弁不大。荟萃分析表明，与结直肠癌相关的SNPs只占结直肠癌风险的很小比例，而且他们在与已知的环境风险因素相互作用时弁不占 主导地位。2、病理分期结直肠癌是根据局部浸润深度（T分期）、淋巴转移情况 （N分期）和是否有远端转移 （M分期）来进行分期。并根据分期情况来决左治疗。虽然根辨UICC的TNM期可以从整体上 指导规范化治疗并评估预后，但具体到个人，这两者都无法达到（在NCCN台疗指南与个体 化治疗齐头

10、并进的背景下，这句话很值得玩味。）。 尤其是UICC分期为II期和III期的患者。事实上， 有相当多的患者并没有从化疗中获益。因此， 提高肿瘤的信息标记可以帮助那些有高复发风险的患者从辅助治疗中收益。分 子发病机制结直肠癌的分子发病机制是基因突变。最近二十年间的多项研究表明基因突变与结直肠癌的预后和治疗方案关系密切，也因于此，很多靶向治疗药应运而生。腺瘤 -癌序列不典型增生性腺瘤是最常见的结直肠癌癌前病变，但它发展成结直肠癌往往需要10 年以 上。70%以上的腺瘤形成都伴有APC基因突变，这似乎预示着 APC基因突变与结直肠癌的 癌前病变关系密切。止匕外，腺瘤-癌的 进展通常还伴随着 KRAS

11、因的激活以及P53抑癌 基因的表达抑制。这些特性的基因突变往往伴随着染色体 数目和结构的变化。（如APC基因突变源于5号染色体上的5q21遗传缺失，p53基因表达受到抑制则被认为 是 17 号染 色体的遗传缺失。）然而，散发性结直肠癌中15%以上是通过完全不同的分子发病机制发生的。比如说锯齿状病变，这是这种典型的癌前病变往往表现为 CpG位点的甲基化和BRA虐因的突变。这些 病变很不起眼，因此在结肠镜筛查时往往难以识别。大部分老年人，特别是老年女性广基锯齿腺瘤所引起的结直肠癌均表现为高度的微卫星不稳定性（ high-level microsatellite instability. MSI-H

12、） 。遗传方式大约3%-5%的结直肠癌来自遗传。遗传性结直肠癌是一种非常值得进一步研究分子机制的肿瘤。从遗传角度上看，肿瘤主要是由重要的抑癌基因和DNA修复基因表达失活以及野生型等位基因的突变所引起。遗传性结直肠癌的最常见形式有两种，分别为遗传性非息肉病性结肠癌（林奇综合征，估计等位基因频率1:350 至 1:1700） 和家族性腺瘤性结肠息肉病（估计等位基因频率1:10000） 。这两种结直肠癌都是常染色体遗传疾病。错配修复缺陷和MSI-H错配修复基因缺陷型结直肠癌的特点是累积许多通过染色体微卫星分布的基因缺失和插入错误。 MSI-H 肿瘤呈现以下特点：定位在近端结肠：患者年龄小于50 岁（

13、遗传型）或老年人（散发型）；同步发生其他肿瘤：局部病灶较大，且很少发生器官转移。MSI-H 的组织病理学特点为较差或混合性分化（高分化）和肿瘤浸润淋巴细胞的密集浸润。90%的 MSI-H 型肿瘤至少有一种DNA昔配修复蛋白的失表达。虽然DNA昔配修复基因的失活看起来更像是加速而非启动结直肠癌，但在肿瘤发展中DNA昔配修复启动的确切时间仍未可知。与 预后和治疗有关的分子标志物微卫星不稳定除了遗传性结直肠癌，微卫星不稳泄检测可以提供有效的预后信息和治疗反应。根据一个集合了 32 例研究（共有7642名结直肠癌患者）的系统评价显示，有MSI-H的患者预后比 微卫星稳定（microsatellites

14、tability, MSS的患者好（总生存期的危险比为）。此夕卜，MSI患者似乎不能从5-FU化疗方案中获益，故伊立替康是他们的基础化疗药物。但这个结果目前还存有争议。这些发现使得“是否该给那些接受辅助化疗的结直肠癌患者进行肿瘤分子学分析”的争论一直存在。免疫系统细胞浸润MSI-H表型与相关的高密度肿瘤浸润淋巴细胞关系密切。这种联系可能来源于一个自身的抗肿瘤免疫应答，这种免疫应答可有助于改进 MSI-H结直肠癌的预后。局部免疫细胞浸润已 被证明是一种有效的预后因素。结直肠癌患者（无论 UICC分期为几期）病灶中心若显示有CD45 R0阳性及CD3阳性淋巴细胞密集浸润，可以有良好的预后。反之，低

15、淋巴细胞浸润是独立的不良预后的因素。所以，当前各国都在努力开发一种新型的免疫学分类方法来进行结直肠癌的预后分期。KRA序口其他作为预后指标的基因突变分子标记中最突出的例子是已经进入临床常规检测的对转移性结直肠癌患者进行的KRAS基因检测。KRAS8因突变的结直肠癌患者对抗 EGFR台疗效果很差，从而使得单药治疗的 有效率从20僻至0%而BRAFS因突 变与EGFR勺关系则尚需进一步研究来确立。这种基于复杂的基因突变和表达模式的新型分类系统可以用于区分患者以制左个体化治疗方案。总而言之，通过分子分型鉴左可以对不同类型的结直肠癌的预后进行判断? MSI-H的患者一 般预后较好，而 MS邰口 CpG

16、位点甲基化的患者一般预后极差。诊 断和分期结直肠癌主要是由内镜取出的组织学标本来确诊的。2%-4%勺患者在确诊结直肠癌后会被强制性进行完整的结肠镜或CT结肠成像检测来排除英他同步发生的肿瘤。如果根治性切除术术前无法做到，应该在术后六个月内行结肠可视化检测。对于直肠癌，诊断时精确的局部分期是必须的，这也是新辅助治疗的重要依据。除了到肛门口的准确距离，肿瘤侵袭的范用也是很重要的。超声内镜检查作为一种非侵入性的检查手段,可以区别肿瘤是否浸润，从而判断直肠癌的T分期。所以，超声内镜是局部肿瘤分期的可选方法之一。当然，最可靠的还是MRO但由于新辅助治疗过程中辐射的影响，不管哪种方法检查的结果都不是百分百

17、可靠。对于结直肠癌的诊断中，远处转移也是很重要的一项指标。约20%的患者在诊断出结直肠癌时就已经发生了远处转移。远处转移最常见的位置是肝脏。因此， 所有的结直肠癌患者均应做一个肝脏影像学检查以排除转移。一项前瞻性研究的荟萃分析结果表明，CT排除肝转移的敏感性要略低于 MRI,特别是对于 那些直径小于lcm的病灶。而腹部B 超的敏感度要远低于前两者。不过，使用超声造影可以大幅度增加敏感性，其效果可达到多层螺旋CT的的程度。在法国，有%的新诊断结直肠癌患者时就有肺部转移。英中直肠癌患者比例大约是结肠癌的三倍。使用肺部CT的小范围研究表明9-18%的直肠癌患者伴随有肺转移。虽然检测结直肠癌患者肺部转

18、移情况的临床效果还 是未知的。但结直肠癌分期时常常推荐做一个 X光片。考虑到肺部转移的发生率， 对那些直肠癌局部晚期的 患者进行肺部CT检测也很有道理。 虽然结直肠癌还会转移到其他部位，如计骼、脑等，但目前尚未有证据 支持常规检查这些位 置。止匕外，数拯并不支持在没有怀疑有远端转移时进行PET-CT筛查。调查显示，虽然使用PET-CT （相比于使用CT筛查）更有可能发现肝脏转移从而获得手术机会（或减少为所谓的腹腔镜手术），但这些都对生存期无任何影响。评 估与治疗多学科小组的作用和其他肿瘤一样，结直肠癌也应该由多学科小组进行评估。多学科小组应包括外科、肿瘤科、消化科、放射科、病理科医生以及放射治

19、疗师。对于某些远端转移的情况，肝胆外科或胸外科医生也是必要的。那些发生远处转移的结直肠癌患者和局部切除前需要新辅助治疗的直肠癌患者都需要在开始治疗前进行评估。对于那些没有远处转移征象的结肠癌患者，手术后的进行辅助治疗的评估也是足够的。总而言之，多学科小组的评估可以减少直肠癌患者的过分切除，并增加结肠癌患者的辅助治疗率和 IV 期患者的手术率。一项研究显示，丹麦（所有医院都有多学科小组）增加了患者MRI的使用率和减少了围手术期死亡率，但对生存期没有影响。手术标准的外科治疗直肠癌的手术是全直肠系膜切除术，即切除直肠及直肠周国系膜。完整的切除直肠系膜很重要，因为这可以达到完全清扫直肠周用淋巴结的目的

20、。 已经有多项研究表明 清晰的侧缘的重要性（即所谓的 环周切缘）。一个明显的环周切缘通常被定义为肿瘤与切缘 的距离大于1mm如果距离小于等于1mm这将增 加患者局部复发和远端转移的风险。手术 中如果发现肿瘤扩散超过直肠系膜筋膜，那切除的范围也需要扩大。在结肠癌手术中，病灶与相应的淋巴结也会被切除清扫。手术的程度是由肿瘤的位置以及供 给的血管所决立的。这个直肠癌直肠系膜切除术类似。一些专家提出结肠癌手术中进行完整的结肠系膜切除术，这样会导致更多的结肠系膜和淋巴结彼清扫。但这样做的风险和收益需要进一步研究证实。开放性手术曾经是结直肠癌患者唯一的选择。然而，腹腔镜切除术已经迎头赶上发展成为一个可供选

21、择的方案。几个荟萃分析表明，腹腔镜手术进行直肠癌根治术达到的长期效果与开放性手术一致，且需要输血的患者更少（: %）;肠道功能恢复更快（首次排便天数 天：天）：住院时间更短（天：天）。当然，腹腔镜切 除术所需要的时间更长 （208分钟：167分钟），操作成本也更高。一些证据还推荐使用机器人进行直肠癌 切除术，但仍需进一步数 据支持。新辅助治疗自从有了全直肠系膜切除术，直肠癌术后局部复发率出现了大幅度的下降。van Gijn和他的同事已经证明了结直肠癌患者新辅助放疗后再进行全直肠系膜切除术和新辅助治疗可以降低肿瘤的局部复发率（整体上5% 11%, III 期9% 19%）,这显示了新辅助治疗的重

22、要 性。现在的问题是对谁治疗和怎么治疗。I期患者除了手术外不需要接受任何额外的治疗，因为他们的局部复发率很低（约3衿,进行新辅助治疗的收益非常小。III期忠者可以从新辅 助治疗中获益，而II期患者是否获 益尚不清楚。目前被普遍接受的观点是T4期和晚期T3期（肿瘤浸润直肠系膜筋膜）患者可以从新辅助治疗中获益。但业界仍对于那些 T3肿瘤距 离直肠系膜筋膜1mmz上（无论N分期情况）的患者使用新辅助化疗 的收益有所怀疑。当 前有一个0CU啾验来论证。相比于泄时放疗，新辅助治疗的效果要优于辅助治疗，它同时能降低局部复发率和毒副作用。但是，问题的关键在于短程放疗（5*5Gy）和长程放疗（）联合化疗那个效

23、果更好。在美国和一些欧洲国家，长程放疗是首选的；而另一些欧洲国家（如瑞典、挪威、荷兰等）则主要使用短程放疗。短程放疗一般都是配合手术，很少出现延迟。因此，短程放疗弁不能明显的减小肿瘤。对于那些要减小肿瘤的T4或T3肿瘤浸润直肠系膜筋膜的患者， 长程放疗联合化疗是首选方 案。在一项随机试验中，长程放疗对 于环周切缘的实现率明显低于短程放疗 （4% 13%） oT3期肿瘤患者的理想治疗方案目前尚不清楚。第一个随机试验比较短程放疗和长程放疗联合化疗治疗T3期直肠癌的结果表明，长程放疗联合化疗的局部复发率低于短程放疗，尤英 是对于病灶在远端直肠的患者，但差异没有统讣学意义。英他数据也同样表明，对于病灶

24、在远端直肠的T3期患者，长程放疗联合化疗似乎是首选。但对于病灶在近端直肠的 T3期患者，如果肿瘤弁没有浸润直肠系膜筋膜，短程放疗效果更优。大多 数的此类研究都使用氟尿 喘咙联合放化疗，其实卡培他滨也是一个不错的选择。 当前，很多机构都在研究化疗联合短程放疗的时机和延迟手术的收益。大部分研究都未发现 使用放疗可以改变远端转移率和总生存率的证据。新辅助治疗在晚期结肠癌治疗中的作用的数据仍不充足。 一项包含150名局部晚期接受放 射治疗的患者的研 究显示，术前化疗时可行的。术前化疗的毒性和国手术期弁发症都是可接受的，而想者的R0切除率却有显著的提高（p=） o但是，下这个结论还需要更多的随机试 验数

25、据。辅助治疗III期结肠癌患者有15%-50$的复发风险。所以，III期结肠癌想者进行根治性手术后， 若无明显禁忌，都 被推荐使用辅助化疗。含氟尿嚅唳的化疗方案可以降低17%勺复发率，增加13$-15%的总生存率。止匕外，卡培他滨作为氟尿喘咙的口服药物，与静脉药物效果相 当。为了提高无病生存期和总生存期，几项大型的前瞻性研究正在尝试奥沙利钳配合氟尿喀咙或卡培他滨（表2）o通过增加奥沙利钳可以增加III期结肠癌患者%的5年无病生存期 和%的总生存期。表 2.奥沙利舍官辅助治疗大肠癌效果的随机对照试验RegimenPatients（n） Stage （n）DFS rateOS rateMOSAIC

26、FU/LVvsF0LF0X4H4&II (8 的).111(1347)After 5 years :CKorall 674? 疔(HR ?0?0: 9 胖 ClO6&Q ? 93) ; L0OO3StA$oll 799M817* (HP 084. 95*0O62 ? M4): 0258Stage 111 58 9* v$ 6A 4% (HR 078.95% ClAftwGyears :OveraB760%u$78S% (HRO84.95% 0O7Hg) ; p*0O46父缈 II86 $ 第 M 8 69 鹤 100,95% Cl070141); p-0956Stage ill : 6S 7%

27、 vs 72 沦(HR G 80.35%. dxaoxA?FULVvs1886.in065493) : puOOJS069-0 97); p-0 023After 55ths : 62-5% w 687% (HP 050. Aft?57 months7:42% 对 77 ? 6 fflff(HR 0 87.NSABPGO7 tnXELOXFU/LV vs2409II (698) iiiWM)95% 0 0-69-0 9 J); p0005Afters yean :95* GO72 ? 2,O5); p-045Aftw5y?3n :FLOX6er 却 64 2 隽 69 4 箔 SU9OII8O

28、1%V5321%Stage 111 57-8% vs 64 4%OveraHA 4% VS8O 2% Sugoll89 6*v?89J%Stage III 73 8% vs7 $5%DJS-disease-free sunrbal. OSomail survival. M OSA IC-Multkenter Intemationd Study of Oxaliplatm/SFU-W i n the Adjwant Treatment of ctoo Gow FIMiuorowaaLLV-ktxovon*n.folirik acivant ColonTreatment (X LdXA)tnni.

29、XElOX-apAitabmAoxalipbtin. NSA8PC-07-M4tionilSwgiol Adjust她 st and Bwd Prcj?t C - ?07 trial. PLO)(? flwxouradi.teK : v&fl YxahpUtw但是，该研究的亚研究表明，奥沙利钳仅对年龄小于65或70岁的患者有利。另有研究表 明，对含有奥沙利钳的方案中加入贝伐单抗或西妥昔单抗对无病生存期亳无作用。止匕外，使用伊立替康联合氟尿喘咙非但没有获益而且还会增加药物毒性。II期结肠癌的无病生存期和总生存期都优于III期结肠癌，辅助化疗对生存期的收益似乎弁没有那么大。因此，通常II期患者同时

30、伴有复发的高风险因素（如 T4期、有穿孔、手 术期间发生过肠梗阻、清扫的淋巴 结少于12个等）时才会被建议使用辅助化疗。在Quasar试验中，II期患者根治性切除后行含氧尿喘咙的方案化疗会降低全因死亡率（相对危险性为）。换句话说，假设这些患者不化疗的5年死亡率是20%.使用含氟尿喘咙的方案化疗可以增加%o 发生远处转移后的治疗关于治疗远处转移的结直肠癌的研究英实已经超过了本文的范畴。一般来说，对于那些可切 除的肝脏或肺部转移，优先推荐手术切除。而对于不可切除的转移，应给予姑息性化疗。结直肠癌的化疗方法已经取得了长足的进步，包括抑制血管内皮细胞作用的药物 （贝伐单抗和aflibercept ）.

31、抑制表皮生长因子的单克隆抗体 （西妥昔单抗和帕尼单抗）和蛋白激酶抑制剂（瑞戈菲尼）等。其中四妥甘单抗和帕尼单抗一般是作为联合治疗的一部分用于 RAS无突变（野生型）的病人。随着联合化疗方案的进步，一些研究表明，发生远处转移患者的中位生存期已经超过20个月。有些被诊断为无法切除的肝转移想者在化疗后变的可以进行手术切除，其中有约30%ffl有长达5年的无病生存期。化疗的方案和强度主要取决于患者的年龄、合弁症以及肿瘤的 进展程度。7、预防一级预防减少肿瘤的危险因素和增加肿瘤预防措施都属于一级预防。其中危险因素包括吸烟、 饮洒、肥胖以及一些常见的慢性病等。尽管一些随机试验表明某些药物（如阿司匹林和激素替代治疗）具有结直肠癌的化学预防作用，但它们的副 作用使得其无法用于结直肠癌高风险人群的预防治疗。 一项观察性研究表明维生素D有希望成为候选的化学 预防结直肠癌的药物。但具体效果尚需更多的随机试验来 证实。二级预防大部分结直肠癌都是发展缓幔的， 而且早期发现还可以进行手术根治。 所以，结直肠癌的二 级预防观点是早 期发现和早期切除。一项随机试验的荟萃分析表明， 每年进行大便隐血筛查 可以降低16%勺结直肠癌死亡率。 一些观察性研究发现结肠镜检查能更大的的减少结直肠癌的发病率和死亡率，但对于此研究 的随机试验最近才开始，需要到二十一世纪二十年代中期才能得出确切结论。使用传统化学方法的大