晚期NSCLC一线化疗后维持治疗的进展课件

1、晚期NSCLC一线化疗后维持治疗的进展中山大学肿瘤防治中心 张力 教授2011年2月19日 上海维持治疗定义肿瘤体积最小时给予治疗进展前尽可能拖延无进展生存期临床目标：缓解症状复发或恶化诊断缓解或稳定PD死亡一线含铂两联化疗 (4 周期)维持2-3线维持治疗定义肿瘤体积最小时给予治疗进展前尽可能拖延无进展生存期临床目标：缓解症状复发或恶化诊断缓解或稳定PD死亡一线含铂两联化疗 (4 周期)维持2-3线维持治疗一线治疗晚期NSCLC维持治疗的不同治疗策略X, Y：细胞毒药物1. 靶向药物3. 药物Y2. 药物XX+铂类+靶向药物X+铂类X+铂类原药维持治疗换药维持治疗靶向药物维持治疗问题1：维持

2、治疗中继续用化疗是否可行？原药维持治疗研究维持药物Median PFS(月)HR(95% CL) for PFS对照组维持组Brodowics吉西他滨23.60.69(0.56-0.86)IFCT-GFPC吉西他滨6(0.44-0.72)Belani吉西他滨9(0.81-1.45）Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 201

3、0; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbinavar, ASCO 2010原药维持治疗治疗方案临床研究血液学毒性 吉西他滨 C.P. Belani, et al 2010 3/4级（贫血9.4%，嗜中性白血球减少13.3%，血小板减少9.4%） M. Perol,et al 2010 3/4级白细胞下降27% Thomas Brodowicz 2006 3/4级（贫血3.9%，嗜中性白血球减少18.7%，血小板减少7.5%）换药维持治疗研究维持药物Median PFS(月)HR(95% CL) for PFS对照组维持组WesteelVinorelbine350.

4、77（0.55-1.07）Fidias多西他赛1（0.55-0.92）Ciuleanu培美曲赛240.60（0.49-0.73）Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 2010; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbinavar, ASCO 2010换药维持治疗临床研究治疗方案血液学毒性 WesteelVinorel

5、bine3/4级（贫血8%，嗜中性白血球减少60%，血小板减少4%），22%的感染 Fidias多西他赛3/4级白细胞下降27.6% Ciuleanu培美曲赛贫血15%，白血球减少症6%，嗜中性白血球减少 6%问题1：维持治疗中继续用化疗是否可行？结论：维持治疗中继续用化疗有疗效， 但血液毒性大。问题2：靶向药物维持是否可行？靶向治疗维持治疗研究维持药物Median PFS(月)HR(95% CL) for PFS对照组维持组EORTC吉非替尼1（0.45-0.83）SATURN厄洛替尼2.552.830.71（0.62-0.82）ECOG4599Avastin4.95.90

6、.76（0.57-1.01）FLEX c225 12.311.10.71（0.62-0.82）Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 2010; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbinavar, ASCO 2010Phase III trial of Avastin in NSCLC (E4599)Primary endpoint:

7、 overall survivalAvastin 15mg/kg i.v. every 3 weeksCarboplatin i.v. to AUC 6mg/mL and paclitaxel 200mg/m2 i.v. every 3 weeksPatients in the Avastin plus CP arm received single-agent Avastin until disease progressionPreviously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC(n=878)CP 6 (n=444)Avastin (15mg

8、/kg) every 3 weeks + CP 6 (n=434)PD*PD*No cross over permittedAvastin every 3 weeks until progressionSandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542501.00.2006121824303642MonthsProbabilityHR=0.79 (0.670.92); p=0.00310.312.3Survival (%)12 months24 monthsCP + Avastin5123CP4415Sandler A, et al. N

9、 Engl J Med 2006;355:254250Phase III trial of Avastin in NSCLC (E4599)J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 0003, Oral) FLEX 研究J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 0003, Oral) SATURN研究设计TITAN oroff study(n=889)既往未化疗的IIIB/IV NSCLCn=1,949CR, PR, SD1:14周期一线含铂两药标准化疗*PD安慰剂PDOff study特罗凯150mg/d

10、PDOff study肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层*含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞宾+顺铂主要终点: PFS in all patients PFS in EGFR IHC+F. Cappuzzo. et al, Lancet Oncology 2010 主要终点PFS*: ITT患者PFS probability1.00.20081624324048566472808896Time (weeks)HR=0.71 (0.620.82)Log-rank p65岁8.016.7ECOG PS 036.037.5 1

11、64.062.5P = 培美曲赛；C = 顺铂；ECOG = 东部协作肿瘤组Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).特征 (%)PC/G；N=25PC/P；N=24病理学 混合细胞癌，肺00 腺癌/鳞癌88.0/8.087.5/8.3 分化较差或NOS4.0 4.2基线疾病分期 IIIB/IV4.0/96.012.5/87.5肿瘤位置* 肺或胸膜NANA 淋巴结/骨NA/NANA/NA 肝或内脏NANA 脑 (CNS)/其他NA/NANA/NAC=顺铂； P=培美曲赛；G=吉非替尼；CNS=中枢神经系统；NA=未

12、提供；NOS=不明确*患者可能具有多发疾病位置，因此可能重复计算吉非替尼维持治疗进展风险显著低于培美曲赛1.00.20.00481216202428时间 (月)无进展生存概率维持治疗期*对治疗阶段两组治疗、性别和肿瘤组织学的交互影响进行调整后的Cox模型调整的Cox模型*(入组后比较第二阶段部分治疗的PFS)未调整的Cox模型 (入组后比较第一、二阶段全部治疗的PFS)Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).维持治疗期：吉非替尼组进展风险显著降低HR (95% CI)=0.194 (0.075,

13、 0.502) P0.001即使排除鳞癌患者并计入一线化疗期吉非替尼组仍有统计学显著性优势1.00.20.00481216202428无进展生存概率第一阶段第二阶段时间 (月)以整个研究过程计算，即从一线化疗前随机开始中位PFS (月)：PC/吉非替尼组=12.91 (6.93,17.18) n=32 PG/培美曲赛组=6.87 (5.78, 9.29) n=27HR (95% CI)=0.352 (0.171, 0.727); P=0.0048 Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).未调整的

14、Cox模型(入组后比较第一、二阶段全部治疗的PFS)注：非预设亚组或分层随机的分层因素目前未观察到生存有显著性差异Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).1.00.20.00481216202428时间 (月)生存概率中位OS：NAHR (95% CI) =1.897 (0.720, 4.996); P=0.1949第一阶段第二阶段PC/吉非替尼PC/培美曲赛全组两组后续治疗不平衡Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 759

15、1).后续治疗 (%)PC/吉非替尼N=39PC/培美曲赛N=31任何后续治疗51.380.6手术7.73.2放疗17.935.5化疗（除一线外）43.654.8 顺铂15.46.5 多西他赛15.416.1 吉西他滨15.416.1其他 靶向30.858.1 免疫0.03.2*患者可接受1次以上的后续治疗吉非替尼维持治疗耐受性良好3/4/5 级毒性 (%)PC/吉非替尼N=25PC/培美曲赛N=24血液学 中性粒细胞/粒细胞4.08.3 血红蛋白0.04.2 血小板0.00.0非血液学* 恶心0.00.0 呕吐0.04.2 ALT0.00.0 呼吸困难0.04.2 感染0.04.2 皮疹4.

16、00.0ALT = 谷丙转氨酶；* 3/4级任何4-5级不良事件各级2例Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).研究结论一线顺铂培美曲塞治疗后以易瑞沙序贯治疗较序贯培美曲塞治疗显著延长无进展生存期，中位PFS超过了9个月尽管中位生存期的数据尚不成熟，但初步结果显示两组的总生存时间均较理想值得进一步评估EGFR突变状态对序贯策略的影响Liang J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7591).正在进行的维持治疗III期临床研究www.clinicaltr

17、ialPOINTBREAK研究培美曲赛卡铂贝伐单抗4周期培美曲赛+贝伐单抗贝伐单抗未PD含铂两联化疗培美曲赛Avastin培美曲赛+AvastinR ECOG 5508问题3：靶向药物维持治疗是否优于化疗维持治疗？答案：初步结果显示毒副反应方面的优势存在， 但是疗效/价格比方面有待进一步评价问题 4：哪些患者应当接受维持治疗？维持治疗的必要性一线化疗后“等待”的结果（来自随机III期维持治疗研究）： 50%患者在停止治疗后的2个月内疾病进展到1/3的患者由于各种原因未能接受二线治疗维持治疗改善PFS研究维持药物Median PFS(月)HR(95% CL) for PFS对照组维持组1换靶向药

18、物维持治疗EORTC吉非替尼1（0.45-0.83）SATURN厄洛替尼2.552.830.71（0.62-0.82）ECOG4599Avastin6（0.57-1.01）FLEX c225 12.311.10.71（0.62-0.82）2 持续维持治疗Brodowics吉西他滨23.60.69(0.56-0.86)IFCT-GFPC吉西他滨6(0.44-0.72)Belani吉西他滨9(0.81-1.45）3 换化疗药维持治疗WesteelVinorelbine350.77（0.55-1.07）Fidias多西他赛2.7

19、5.70.71（0.55-0.92）Ciuleanu培美曲赛240.60（0.49-0.73）Brodowicz, Lung Cancer 2006; Prol, ESMO 2010; Belani, ASCO 2010; Westeel, JNCI 2005; Fidias, JCO 2009;Ciuleanu, Lancet 2009; Gaafar, ASCO 2010; Cappuzzo, Lancet Oncol2010; Kabbinavar, ASCO 2010JMEN：维持治疗非鳞癌获益更多CR+PR+SD, % 培美曲赛安慰剂p非鳞癌 (n=482)57.732.70.001腺癌 (n=329)61.033.00.001大细胞癌 (n=20)45.533.30.670其他 (n=133)51.131.7 0.004鳞癌 (n=181)34.834.81.000所有病人 51.733.30.001Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) Log-rank p0.0001 HR=0.10