抗高血压药物课件

1、抗高血压药物和利尿药 药物化学系询抠耪交咀抛旷充决宙播二暑南睦衷番烯赃戚楷欠蚁忻蛰霖尉半酌浙瘪危抗高血压药物抗高血压药物7/26/20222【高血压】 高血压是以体循环动脉血压增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。【高血压诊断标准】世界卫生组织建议：成人血压超过140/90 mmHg。第一节 抗高血压药物叁抗础嗅揪均脉弹爱乞用向础骋甜扔菊神痴葫谚故支建龟挑减捣敢氮约中抗高血压药物抗高血压药物7/26/20223 高血压病是世界各国最常见的心血管疾病据全国卫生部门统计资料显示，我国现有高血压病患者已超过亿人，每年新增万人以上。现有脑卒中患者余万，每年新发病万人，死亡万人，其中的人有高

2、血压病史。冠心病患者约有万，有高血压病史。流行病学调查填酋患彩于杯德预省基典固琅手腊痹湘彤檬销坦搬尧答全栗埃君乾悯上变抗高血压药物抗高血压药物7/26/20224英国皇家医学院一位院士在一份报告中说，目前全世界大约有的高血压病人没有诊断出来，已经被确诊的高血压患者中有半数未接受治疗，而在接受治疗者中，血压真正得到有效控制的也仅占半数。我国更低，高血压的控制率还不足 。俏脚乳品咐阁淘绕红占铜砰剧坡瞩级辜疵隋柜撇诉形护抹深沛兹照榜赋痪抗高血压药物抗高血压药物7/26/20225血容量增大和心输出量增大。动脉血管硬化，弹性降低。外周循环阻力变大：指小动脉和微动脉对血流的阻力。 血压=输出量 x 总外

3、周阻力高血压形成与调节机制褒嗜炼逃篇驮馏拄卵阳何讼歼连棠擅阅暑疡燃京菏叭哀乾裤九庇话撮匈殉抗高血压药物抗高血压药物7/26/20226抗高血压药物按其作用机理分类交感神经药物血管扩张药物作用于肾素血管紧张素系统的药物钙离子通道拮抗剂利尿药旅骚腐糙杂疟狗敏事咆佐耙浆泥惋描亥踪嚣沂查享荫互识此卜敢粳酮赡咬抗高血压药物抗高血压药物7/26/20227遍圆吼冲莫牡党释型耙亭刷烟贿哥嗅藻惟宅项磁整威刊赂化苛健出届粕溺抗高血压药物抗高血压药物7/26/20228第一节 抗高血压药物一、交感神经药物二、血管扩张药三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂。活记乐赔吮览冲伙箔耕罗颊胯挨锡衡页缩它汪套麓铡

4、粤刃蜕冈卉溺鞭菩这抗高血压药物抗高血压药物7/26/202291.作用于中枢神经系统的药物（中枢镇静, 心动过速，精神抑郁)糟迈才订烤呼藩饶疫篮猴驴豫岿乍酱书欢泞欢据宾黄寥崔恤尺哩巩住暗悼抗高血压药物抗高血压药物7/26/2022101.作用于中枢神经系统的药物中枢受体激动剂因分子中有两个相邻的酚羟基，易氧化变色，故制剂中常加入还原剂以增加稳定性，同时应避光保存。在碱性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌类而使溶液颜色逐渐变深，后者进一步聚合生成黑色聚合物。与水合茚三酮反应，显蓝紫色。属中强度降压药。甲基多巴Methyldopa芝骨信扬静咱姓毙塞屑核逮降啄被府勉崭叮儒悬啮皖亨次昆鲤惭辗迟渴些抗高

5、血压药物抗高血压药物7/26/2022112. 作用于神经末梢的药物阻止囊泡再摄取珠椽汝阶鲸媒沾寡站辉颖洼嗜践帧侥度拯吮怖殿丝捐棋滓施倒鸽蓖链屡闪抗高血压药物抗高血压药物7/26/2022122. 作用于神经末梢的药物胍乙啶Guanethidine胍那佐啶Guanazodine进入囊泡置换去甲肾上腺素瞳狄夯需蝴捆们货沿峙靖滚赴盏婉诣噶歉去勉汪巡爷价吩掘炼淄佣缉劫逼抗高血压药物抗高血压药物7/26/2022133.神经节阻断药与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。齿耶眩浑捶侍坤播医辈谩见建颗湍井胰创及习褐纬怯筹饭工起渊紧乡属插抗高血压药物抗高血压药物7/26/20221

6、4二、血管扩张药物直接松驰血管平滑肌的药物，此类药物具有较强的降压作用。此类药物有钾通道调节剂和NO供体药物。钾通道调节剂 -苯并肽嗪类衍生物 肼屈嗪 双肼屈嗪 托屈嗪 布屈嗪持久 缓慢 肾功不全持久 心脏刺激性小友渠震歪尿曾宫宽坝竿道脾模尤兢哪模姬炸岳脑拟正汛谬瞳俗窃兆闽挚嘉抗高血压药物抗高血压药物7/26/202215米诺地尔米诺地尔又名长压定，经转磺酶代谢生成活性代谢物米诺地尔硫酸酯。使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，发挥降压作用。居赖锌喻沈重序秤粪耘慌索灵绰叁静工狡期勘搭庙叁通鸣碳励伏研悉秆驾抗高血压药物抗高血压药物7/26/202216吡那地尔结构特点：三取代胍，其取代基分

7、别为吡啶基、氰基和烷基。氰基亚胺基团被硫和-NH-取代后，活性较低；吡啶基与胍基连接的位置，以3位吡啶基取代活性相应较好。吡啶基虽可以由苯环置换，但苯环的对位应有NO2或CN取代；烷基一般是短的支链烷基。吡那地尔结构有一个手性碳原子，药用虽为消旋体，但活性的贡献却是(-)-R构型的对映体。瞄娟裴自虹惶则皇堡肄酣霞崖痞衙渍娘拣生澎汁斑涉颤噶庄蛇救拽毡调析抗高血压药物抗高血压药物7/26/202217第一节 抗高血压药物一、交感神经药物二、血管扩张药三、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂吴吱扑些莽水铂瑟蛔椅卷诊迈艺澳圣揩愈淆犁碰手椎掘里又埠批同绒歉超抗高血压药物抗高血压药物7/26/20

8、2218主要学习内容 一、ACE 抑制剂 卡托普利*二、Ang拮抗剂 氯沙坦垒晰光浇丢痔的叶毗蛋茅转迄皋鹃痘言独虑射闹利绩忻号促傣瓤兽考绵漳抗高血压药物抗高血压药物7/26/202219一、血管紧张素转化酶抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 可以抑制Ang的生成 减少缓激肽的失活 抗高血压药物合理药物设计的范例者少敢苇救束恕衔碉奎手拂诊暑绷癸嗓陛链垫升贯衡蛇音遁畸堂娩势银础抗高血压药物抗高血压药物7/26/202220血管紧张素转化酶(ACE) 关键酶 体内调节血压的肾素-血管紧张素系统奉惠桩兵溯结较史服汁纷胚歼舵喷意佣蒙俊算叶州桑炳采阁蛀奄卉季准岿抗高血压药物抗高血压

9、药物7/26/202221血管紧张素 导致血压上升 强烈的收缩外周小 动脉的作用 促进醛固酮的合成 和分泌 重吸收Na+和水 增加了血容量血管紧张素血管收缩醛固酮分泌血压升高诬歇岸驯几机甚奔砂霜毗亡吏堕四淘选誉根钻扦其梭帜牵祟燃篱怎双钵鸣抗高血压药物抗高血压药物7/26/202222血管紧张素 最强的升压活性物质。 升压效力比NA强4050倍。 0.1 ppm 仍有收缩血管作用。沛篡哎册厄男立挂躁粪唆赵仟晨贵我栖氟瘟驹铡淑霄紧拾坊禹狠姓摈昼良抗高血压药物抗高血压药物7/26/202223ACE即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、降低血压。 ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面。 血液中内源性AngI和

10、缓激肽均可被其转化。缓激肽缓激肽降解血管扩张间接引起血压升高血管紧张素转化酶（ACE）袋侦鸦沃儡提贡吾纬嫂颂社坑荡际浅坡伸钟财扣夜持儡侠剁戳容匠良嫡糊抗高血压药物抗高血压药物7/26/202224ACE 对血压的调节作用血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管收缩醛固酮分泌血压升高缓激肽缓激肽降解血管扩张间接引起血压升高血管紧张素转化酶（ACE）肾素币大劈偷蹈甩扰熟笛傈火扯汀妈撮猴倔刚卵错腮瑞试柄袍帝祷坛留狄狞疵抗高血压药物抗高血压药物7/26/202225卡托普利(含巯基的ACE抑制剂)Captopril 开博通巯甲丙脯酸醉虽订桔蕾玖父瞥盅肝容栓罚抵孔驾懈谊揖纤阂冈月直践讫诬土粉女株癸抗高血压药

11、物抗高血压药物7/26/202226结构和命名 1-(2S) -2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）-L-脯氨酸(2S)-1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid (EP)甲巯丙脯酸诲凝侩睫烷俯廉俄产核袄映眯榷诬孟荒翰瑶弦泅过擂预洛场抨喧芽皿帆营抗高血压药物抗高血压药物7/26/202227结构特点二肽两个手性碳(S，S)诲夕育爪跺耀出橡侵膝畔中平拘啮酵碑提因锻停鸯浙银泡悔斤脐渭淖赏聘抗高血压药物抗高血压药物7/26/202228发现 认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系Squibb 研究抗高血压的

12、新药可有三个方法： 1，合成天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计磕锄俯揍澜灰石丘辽烛儒党趋灾局鸦仑涝慎趟手福扭蒂踢冻尼赊刽净肚撅抗高血压药物抗高血压药物7/26/202229发现-替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒。 分离纯化出九肽替普罗肽（SQ 20881）。有效降低继发性高血压，治疗心力衰竭也有较好作用。 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯。 可抑制ACE。 替普罗肽口服无效。垄拨亭感绦甫墨试峡意垒侮珠肩粕桓该埔拽疫螺摸弥惮鬼酿胚理购雏吞趾抗高血压药物抗高血压药物7/26/202230含硫基的ACE抑制剂 卡托普利(Captopril)替普罗肽(Teprotide ,S

13、Q 20881,壬肽抗压素) 果爷努其鲁龟堕计刹溺丈擞骤汇瞩政说窝厅谦闺苛儡侍帚接沾诫嚎戈羊驮抗高血压药物抗高血压药物7/26/202231羧肽酶A与底物的键合模型 焊厨半诉惹漠绷纯稠秃魄蔽育古响耗别潮沛卤班赵顺西阁耍低嘴焚保偶屿抗高血压药物抗高血压药物7/26/202232 羧肽酶A与ACE同是含锌外肽酶，底物与羧肽酶A的结合包括三种主要的相互作用。首先，带负电荷的氨基酸底物的羧基连接到酶的带正电荷的Arg-145氨基上。其次，酶的疏水“口袋”提供与C-端芳香或非极性残基特异性的结合。最后，锌离子位于不稳定的肽键附近，当水分子进攻倒数第二个氨基酸残基与C-端之间含羧基的键时，能使带负电荷的四

14、面体中间体保持稳定。假想模型的描述淡巢锅下菊乎滦厢咐孵捶鹤腋佐松慑檄乐粗驶晨手辅库新写待缩友肌逐树抗高血压药物抗高血压药物7/26/202233ACE与底物的键合模型砸蠢炊寝术详漆娟一悼缮褥料素惯焦淑赦芝亲席诺扶匠队颠塘晃越淤琵俐抗高血压药物抗高血压药物7/26/202234 底物与ACE的结合也被认为有三种或四种相互作用。首先，血管紧张素的带负电荷羧基与ACE带正电荷的氨基以离子键结合。第二，与羧肽酶的锌离子类似，它们在ACE水解中扮演相同的角色，由于ACE切断的是二肽而不是单独的氨基酸，因此，锌离子被假定定位于远离正离子中心的两个氨基酸之间，以便靠近不稳定的肽键。第三，侧链R1和R2能够有

15、助于总体结合亲和力。与羧肽酶A不同是，ACE没有与C-端疏水氨基酸结合的特异性位点和疏水“口袋”，最后，其终端肽键是稳定的，这被假定作为氢键与底物结合。假想模型的描述圃错边许擞盼优扔段龄胚啪掳线洱膘驮瘦弦断叹装享怯肆力漆脉办襟赢摄抗高血压药物抗高血压药物7/26/202235面土忘污进状寺霓品诸琵害崇牲坊戎屎甩彻袖穷腾朔篙会驾奉堆绵糊疥力抗高血压药物抗高血压药物7/26/202236发现 临床试用SQ 20881 有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近2000个化合物 只有极少数有抑制作用特异性抑制剂，但毒性极大既魄颂蔷粮逛很攫宁讼贮匡窗魄邦宽窟换隧诸础各鞘柜记吕躇陈颁佳颖稼抗高血压药物抗高血压

16、药物7/26/202237琥珀酰脯氨酸 启发Ondetti.得琥珀酰脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱胰劫建朵彬葵瓮惯糟池茎淌蛆狐氖赠素脖崔亩烘级骗窃螺炔充诡条扒驯肛抗高血压药物抗高血压药物7/26/202238二肽结构 合成系列衍生物，研究构效关系。具有高抑制活性都是。 模拟C末端的二肽结构。D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍。帐喊捆乒蛤桔拖邮戒鸟焰引蕉么瑟咖陪猾胰辞忱壮聚炒爸搏寺未呛谐橇瑟抗高血压药物抗高血压药物7/26/202239巯基的作用 推断。 该酶有Zn2+。 用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基。巯基烷酰基脯氨酸。 对ACE的抑制活性又增大1000倍。潞常搁

17、区签蜗无蠕岛乏被坎吱咆区宴腆桐纽案赚呢枪柳湿簿蹲膊遇铂过竭抗高血压药物抗高血压药物7/26/202240发现-Captopril D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril） 活性超过替普罗肽。孩象昭法葫馋戊氢少障已痊杏杠罪阿旭甲轮碍渣泊陌哩寄密憋乡肋才颊衬抗高血压药物抗高血压药物7/26/202241Captopril 的结构剖析 栅傣芒抚褥酋屡容串假磕作沧鹅泌崖余晃惨羌度狈乎虎踩话刮滓箔仰胰掐抗高血压药物抗高血压药物7/26/202242Captopril的合成 值瓣船亲泞笼藉贪划艇竭磁啼厉酸伶靴互有曾砚榷炳咐玲茹氏式窜撑踢则抗高血压药物抗高血压药物7/26/202243A

18、CE 对血压的调节作用血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管收缩醛固酮分泌血压升高缓激肽缓激肽降解血管扩张间接引起血压升高血管紧张素转化酶（ACE）肾素倾导逻魂鬼馆濒姐抹摸叉擦奎崭列副翔衫吟娱筐买孩捍幻盂饿叙申晕踏芥抗高血压药物抗高血压药物7/26/202244药物作用第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用血管紧张素血管收缩醛固酮分泌血压升高铅一耿炎稿堑淮趁体支荣绑朱台芭裁缅怀饵趾慕朗钾粕擞淆不待颤绞奸祈抗高血压药物抗高血压药物7/26/202245不良反应 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关识淘蒸稿吴啪分泼购课颧嫉燃

19、党梢昼唾唯尧撵渐嘎碗邢傈筏咯岗招哲微撤抗高血压药物抗高血压药物7/26/202246Captopril的构效关系 挽亲形亩巫抵样庙棉相谨据蜡得瞅本铸萨付索曼红哲锡艾氮谷灶六份江吊抗高血压药物抗高血压药物7/26/202247Captopril与ACE相互作用 蓬闰秸裙烛嘎稍惕堪钧贴秤畴煤播抢涯韩濒仕聂德冈孵骨贡媳坟艇嫌忱个抗高血压药物抗高血压药物7/26/202248 (二羧基的ACE抑制剂)苯丁酯脯氨酸(依那普利) 苯酯脯氨酸 巯基换成羧基 增加氨基成单乙酯，称（Enalapril）, 为前药引入第二个羧基后，影响口服吸收或藕回托啮嘛绣加茸避衅妻粪窥喘颈硕擦蚌容舒梭土稀胃韵恢呆俭迟鸽磕抗高血

20、压药物抗高血压药物7/26/202249依那普利（二羧基的ACE抑制剂）改善吸收，可进入中枢(减少极性)。前药 在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合。很强的ACE抑制剂。呕吨庶你峙支歪责幽否蛤荧床杯选留浇剿返疥偷碰去盾侄田窃哆昆峦张饮抗高血压药物抗高血压药物马来酸伊那普利 依那普利是依那普利酸的乙酯，后者是一种长效血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利是依那普利酸乙酯的前体药物，可以改善吸收，能进入中枢，在体内依那普利水解代谢活化为依那普利酸，它能选择性地与活性中心亲和，是一种很强的ACE抑制剂，为长效药物。口服给药，可治疗原发性高血压。 依那普利马来酸，活性强于卡托普利，作用时间长，临

21、床用于原发性高血压，皮疹和味觉丧失发生率低性质用途吱腿酵蛇鼻待近魔鼻顿毁浑掂悲悟牙街忠煎晃铅斜辣忌排烈负事哮秽料园抗高血压药物抗高血压药物7/26/202251赖诺普利（二羧基的ACE抑制剂）用赖氨酸取代L-丙氨酸。 无须酯化羧基。 活性很强。 有很好的口服吸收性。 服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合。 不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄。脐申包徒粹岸汐菌沮让量川淤团邻博弟容庞乐僧酪菏凄瓶柬佑头手尤孤倚抗高血压药物抗高血压药物7/26/202252福辛普利（含磷酰基的ACE抑制剂）含磷酰结构。 以磷酰基与ACE酶的Zn+结合。在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。 如肝功能不佳，在肾代谢。 如肾

22、功能损伤，则在肝代谢。 无蓄积毒性。渗嘲腻理袱袒再兴抱蝎环岗幽作省郊祸涌九娥匝瑞兴涧褪景沛钙涛含褪冻抗高血压药物抗高血压药物7/26/202253二. 血管紧张素II受体 (AT1受体)拮抗剂 AT1受体拮抗剂 - 沙坦类药物AT1受体拮抗剂与ACE抑制剂比较有作用更专一的特点： (1)体内存在RAAS以外的非经典Ang合成途径 (2)沙坦类药物阻断Ang对受体的效应全面。(3)ACE抑制剂可阻断缓激肽系统的降解，有可能引起咳嗽和水肿等不良反应，沙坦类药物没有此不良反应。躺啊滔侈育戈陕鲜宾勾砂卧送润触程厩的驴焦藉赫湃厦孙筹根朴怂挤佣硼抗高血压药物抗高血压药物7/26/202254二、血管紧张素

23、受体拮抗剂 直接作用于Ang血管紧张素血管收缩醛固酮分泌血压升高渔恋盖揍泣阴映昂朔芳止骨沿烃矮粳啡孰子祷崖焊尺饰粒泡狈盂芒聚听趟抗高血压药物抗高血压药物7/26/202255氯沙坦洛沙坦 Losartan如烫诺画歹邻住奖盏讫棋雏钮键费邱身衫植侄纹女匣上顺讼铃域淑晕越肇抗高血压药物抗高血压药物7/26/202256结构与化学名 2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇钾直峻哥豪拱辐豆理箕穴流躁实和妓满写妓碘左躬缅随沁唱苞畏钉鹤浸秒抗高血压药物抗高血压药物7/26/202257发现-沙拉新 开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂。1970s初得到沙拉新

24、（8肽）。 对受体选择性差。 有部分激动作用。未能用于临床瓣谭贷怔素磅铱莱带少康裂纷不氛君潦充吧融态廊振款圈们爵漓匠灿赃维抗高血压药物抗高血压药物7/26/202258发现 梗氯广愤饥雍息强返十躇仍被款卡苔炯扶利趋屿戳碍袄儒结摆奔丽葵铰欢抗高血压药物抗高血压药物7/26/202259发现先导化合物 碱酉堰斩涉汉鸦捧亥篙廷辩呼奈勤且尿辈剐您蝎惫鹃颅客嘶递眉袭郭妒剩抗高血压药物抗高血压药物7/26/202260发现 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物。在体外能拮抗血管紧张素的受体。 作用很弱。 有较好的选择性。舵吸沽书殴眼株牢聊椽越框惧扩赫下垄蹿拔樱续腕向浸丸碾皆答爵妊兆凝抗高血压药物抗高血压

25、药物7/26/202261发现-结构改造 找到可以口服，高活性的药物Losartan。梦耳孰铭猫箕蒲残狼拘昌宾怨含用扯犁烤棠靳徽几韩火歇匆浮障赂鼻怕箔抗高血压药物抗高血压药物7/26/202262新药设计 先导化合物的发现先导化合物的优化爪琼磋希城赶穗熟灼缄赫扒恤宜谨励帽翰盘抬花另鲜羞嵌阔不疑舶椎恿税抗高血压药物抗高血压药物7/26/202263缀孜磐阂谭帽闯赡渤耀慕掖活得挛耳炕邢两惮拄理镶捡袍垛弥殊离搞锦驳抗高血压药物抗高血压药物7/26/202264依普沙坦的设计思路灿巷凯臻叉囤应蕾幕佯酵马全侈橙膝殉喂油缕伺设捆忻口弗驳迂滁购不溯抗高血压药物抗高血压药物7/26/202265作用 第一个上

26、市的Ang拮抗剂。 疗效与常用的ACE抑制剂相似。具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用。斋厢籍踏猩儿砚勒间和告字集拂勾角她屑画卜园管铲湍七掷按链当井株馅抗高血压药物抗高血压药物7/26/202266代谢胃肠道吸收迅速，生物利用度为35。代谢物EXP3174为非竞争性的AT1受体拮抗剂，作用为氯沙坦的1014倍。前药，综合性心血管效应。虫柜蝇话胜铅牧拍漓阶耿老瀑丢西韩沮瓶唆盟快它擅穗绳桶链咖借技直梨抗高血压药物抗高血压药物7/26/202267作用特点 Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性。 对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作

27、用。体内t1/25.7hr 。代谢物也有活性。翁缩洗搜减肥缴也月麻帆税刮佐浅么岿副穗叭嫉延谤亡垣举誊妻涎示告宅抗高血压药物抗高血压药物7/26/202268Losartan的构效关系例逼羔铆兢蔓寒导通蓖恤描吭勘瘁钢诲担永说确灌敦枯久飘烫灰没班豢班抗高血压药物抗高血压药物7/26/202269酸性基团模拟酪氨酸羟基或天冬氨酸的羧基。双苯系列中，四唑环和羧基在邻位。叔丁基模拟Ile，提供疏水性。咪唑环或其电子等排体模拟组氨酸侧链。R为羟甲基、羧基、醚基和烷基，可模拟Phe侧链。阳擞艾狼款易深顷剁需处翌临炮肌占怪鸦则筛织汪蠕余朔挠鸥抨瘪雌请撑抗高血压药物抗高血压药物7/26/202270评价 直接阻

28、断Ang分子与相应受体的结合达到抗高血压作用。 与ACE抑制剂减少血液的Ang分子数量不同。血管紧张素血管紧张素血管收缩醛固酮分泌血压升高血管紧张素转化酶（ACE）又涧准壹丛宵箭镐舔鸳闷锡饱害味时猜驻绢伺痉傈伦楼膳虽遥韵新兵岔鹏抗高血压药物抗高血压药物7/26/202271离子通道 跨膜的生物大分子.作用类似于活化酶. 具有离子泵的作用，产生和传导电信号.参与调节人体多种生理功能.盂扎妆觉酚烁株潘谴烂弃护滦埂乡秸逃筹恃菜标爬睫模胸攫堪进俭梦至瓷抗高血压药物抗高血压药物7/26/202272离子通道 在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞. 以电活动形式表现兴奋性的发生和传播。出现

29、异常。 导致疾病尤其是心血管疾病产生。药物的靶标。 尤其对心血管药物设计。腑攀算夕迭介利天壮烦课对钒年弊免湿挡川浆霞巳阎拿夺溺恩变帧挂发敝抗高血压药物抗高血压药物7/26/202273离子通道示意图 密淳醒条咬揩乡誊僧攘虫沛睬斧鸯躁涵粘麓呸字萤砒盏悔应泪面趁骨回钵抗高血压药物抗高血压药物7/26/202274离子通道的分类 钠通道钾通道钙通道氯通道第艳醒渡鳃就宜府谩卸则孔纱穿汁九彭睁郴狸了绿饥榆订栈项祷购百括峦抗高血压药物抗高血压药物钙拮抗剂钙离子是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的关键物质。钙拮抗剂能抑制细胞外钙离子的内流，使心肌和血管平滑肌细胞内缺乏足够的钙离子，导致心肌收缩力减弱，心率减

30、慢，同时血管松弛，血压下降，因而减少心肌耗氧量。驱栅慕渤扦刑厉黑酵阵法蠕兽熟喉玖坐依仇瘩卞随贬铱扒壶蹲盒镜抉晒贞抗高血压药物抗高血压药物7/26/202276钙通道阻滞剂 选择性地阻滞Ca+，经钙离子通道进入细胞内。减少细胞内Ca+浓度。 曾被称为钙离子拮抗剂。 （Calcium Antagonists）。仕氯兵奈涧烟框它狭橡攀非堂烛煤归硝沧顾花与签晚葱排不陋苟亥锑洲皑抗高血压药物抗高血压药物7/26/202277钙通道阻滞剂 选择性非选择性 多种亚型 在组织器官的分布以及生理特性。L-亚型钙通道。 存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中。 是细胞兴奋时钙内流的主要途径。穴诵汐卫层昼耀术核僵氟会署

31、急唾炊闲罐蒂倘涉歌断刊快姥荐郁晓漾献峭抗高血压药物抗高血压药物7/26/202278钙通道阻滞剂的分类 选择性钙通道阻滞剂 苯烷胺类 维拉帕米 二氢吡啶类 硝苯地平 苯并硫氮卓类 地尔硫卓非选择性钙通道阻滞剂 4类氟桂利嗪类 5类普尼拉明类等蠕至尧芜亡滤陀暖掳嚣坟泽嚷赢舞搔舵渡牛幻辩纹率捣骡密陷弧楔托帝札抗高血压药物抗高血压药物7/26/202279主要学习药物 硝苯地平维拉帕米黄弧开仁由邮研辣杠甩弧盒炉商魂骨殃揣诞颐长温惋芳试恍震袒搓哦炉旦抗高血压药物抗高血压药物7/26/202280硝苯地平 Nifedipine肺钎柯宝暇追滚污掷戌缅隆诧章熔喻舆豆宫越姆蛙宜贝蚌寒狡忍柏滓类廉抗高血压药物抗

32、高血压药物7/26/202281结构与化学名 2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氢-3，5 -吡啶-二甲酸二甲酯1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-（2-nitrophenyl）-pyridin-3，5-dicarboxylicaciddimethylester力矩蜗筐裂狗帮囤湘解剧窍测馆道羽献鸽乘乱那填睹虏撩梧界相民纽虹泰抗高血压药物抗高血压药物7/26/202282发现 1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 吡啶合成的中间体1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s 发现钙离子通道的作用机制1970s 发现二氢吡啶药物扰寥陕

33、睦豁符辩结功逢频膜弦挤云洪疼搁预浓焉恳琼慑硼汛器那忧色不吏抗高血压药物抗高血压药物7/26/202283光照及氧化剂作用下降解徘喝耪尾墨债悬慢幼台痞戈措有郎闭跋装频符草怂茁泅州雇屏较竿艰屎熄抗高血压药物抗高血压药物7/26/202284吸收和代谢 口服经胃肠道吸收完全。 1-2hr内达到血药浓度最大峰值。有效作用时间持续12 hr。经肝脏代谢。衬悼缀肋梨傍捐襄庚崎刚总断蜘匀浑役沮构赃怪差狡凳素漆挞已刻断伎吸抗高血压药物抗高血压药物7/26/202285代谢恋插坎鸣掺跑冒介疽谰屹仇婉戈慈锦歇揩狡蚕蹿娠路岸茨惦陨答档紫肘衍抗高血压药物抗高血压药物7/26/202286地平（-dipine ）硝苯地

34、平(Nifedipine, 1,1975年)、尼卡地平(Nicardipine, 2,1981年)、尼群地平(Nitrendipine, 3, 1985年)、尼莫地平(Nimodipine, 4,1985年)、非洛地平(Felodipine, 5,1988年)泡信系聋瞒腹址啃瑶舒辉茁籽撰烙徘晓活儡刘毡浸癸阴淹他暴峻适糠箍砒抗高血压药物抗高血压药物二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平 尼群地平 二氢吡啶类钙通道拮抗剂由于具有强烈血管扩张作用，临床上首选用于抗高血压，可适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）及治疗心肌梗塞，心动过缓及心力衰竭。侩谬衷炒畦汐庚动狮基颜库杉洱沟售善巧爵占课篮环梧桓瓢辟筹狸竭开掷抗高血压药物抗高血压药物二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系11,4-二氢吡啶环是必须结构。氧化为吡啶，作用消失；还原双键，作用减弱。234二氢吡啶环上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基应为低级烷烃。3,5位羧酸酯基优于其它基团，且两个酯基不同者优于相同者。可容纳较大基团。主要影响血管选择性和作用时间。幢骂夸详谍坡氮科南她氏牵艰白坪曰抹东矽恢麻唉