3.2.p.2产品开发卡格列净片

1、分类：化学药品第 3 类资料项目：3.2.P.2药品名称：卡格列净片资料项目：3.2.P.2资料项目名称：产品开发申请机构：市汉康生物技术联系人：地址：市北辰科技园区道 88 号目录产品开发5原料药6原料6辅料相容性7辅料8辅料种类选择依据8辅料用量选择依据8制剂研究9处方开发设计思路9处方开发结果93.2.P.2.2.1 处方筛选1012345辅料用量筛选10稀释剂比例的选择11崩解剂的优化13润滑剂的优化15包衣增重的优化17制剂相关特性19与市售溶出曲线比较193.2.P.2.2.3.1 与市售有关物质比较35生产工艺的开发36关键工艺参数开发36片剂硬度的优化36原料粒度对制剂的影响3

2、8干燥温度的优化39中试工艺重复39大生产工艺开发41生产信息变化汇总43批信息汇总44包装材料/容器44相容性45参考文献1 CHEMISTRY REVIEW. FDA第 27 页2 LABELING. FDA 第 15 页3 Canagliflozin Assessment Report EMA 第 15 页附件包材来源证明性文件。聚氯乙烯固体药用硬片1. 杭州工业2.聚氯乙烯固体药用硬片证（证号：国药包字 20110005）3.（标准号：YBB00212005）聚氯乙烯固体药用硬片4.聚氯乙烯固体药用硬片检验单药品包装用铝箔1.市阳光包装材料厂2.药用包装用铝箔证（证号：国药包字 200

3、80097）3.申请（受理号：CBZ1300163 津）药品包装用铝箔再4.药品包装用铝箔（标准号：YBB00152002）5.素箔检验单卡格列净片 3.2.P.2 图谱索引页码- 666图号图谱内容3.2.P.2.1-1 卡格列净片3.2.P.2.1-2 卡格列净片3.2.P.2.1-3 卡格列净片3.2.P.2.1-4 卡格列净片卡格列净片3.2.P.2.1-5色谱图3.2.P.2.1-6 卡格列净片3.2.P.2.1-7 卡格列净片3.2.P.2.1-8 卡格列净片3.2.P.2.1-9 卡格列净片3.2.P.2.1-1卡格列净片03.2.P.2.1-1卡格列净片13.2.P.2.1-1

4、 卡格列净片有关物质测定辅料相容性试验 0 天空白溶液的高效液相色谱图有关物质测定辅料相容性试验（原料） 0 天供试品溶液的高效液相色谱图有关物质测定辅料相容性试验（原料+微晶素） 0 天供试品溶液的高效液相色谱图有关物质测定辅料相容性试验（原料+乳糖） 0 天供试品溶液的高效液相色谱图有关物质测定辅料相容性试验（原料+交联羧甲基素钠） 0 天供试品溶液的高效液相6有关物质测定辅料相容性试验（原料+羟丙甲素） 0 天供试品溶液的高效液相色谱图 6有关物质测定辅料相容性试验（原料+硬脂酸镁） 0 天供试品溶液的高效液相色谱图有关物质测定辅料相容性试验 10 天空白溶液的高效液相色谱图有关物质测定

5、辅料相容性试验（原料） 10 天高温供试品溶液的高效液相色谱图6- 6有关物质测定辅料相容性试验（原料） 10 天高湿供试品溶液的高效液相色谱图6有关物质测定辅料相容性试验（原料） 10 天光照供试品溶液的高效液相色谱图6有关物质测定辅料相容性试验（原料+微晶素） 10 天高温供试品溶液的高效液相色谱62图3.2.P.2.1-1 卡格列净片有关物质测定辅料相容性试验（原料+微晶素） 10 天高湿供试品溶液的高效液相色谱63图3.2.P.2.1-1 卡格列净片有关物质测定辅料相容性试验（原料+微晶素） 10 天光照供试品溶液的高效液相色谱643.2.P.2.1-153.2.P.2.1-163.2

6、.P.2.1-17图卡格列净片有关物质测定辅料相容性试验（原料+乳糖）10 天高温供试品溶液的高效液相色谱图6卡格列净片有关物质测定辅料相容性试验（原料+乳糖） 10 天高湿供试品溶液的高效液相色谱图6卡格列净片有关物质测定辅料相容性试验（原料+乳糖） 10 天光照供试品溶液的高效液相色谱图63.2.P.2.1-1 卡格列净片有关物质测定辅料相容性试验（原料+交联羧甲基素钠）10 天高温供试品溶液的高效68液相色谱图3.2.P.2.1-1 卡格列净片有关物质测定辅料相容性试验（原料+交联羧甲基素钠）10 天高湿供试品溶液的高效69液相色谱图3.2.P.2.1-2 卡格列净片有关物质测定辅料相容

7、性试验（原料+交联羧甲基素钠）10 天光照供试品溶液的高效60液相色谱图3.2.P.2.1-2 卡格列净片有关物质测定辅料相容性试验（原料+羟丙甲素） 10 天高温供试品溶液的高效液相色61谱图3.2.P.2.1-2 卡格列净片有关物质测定辅料相容性试验（原料+羟丙甲素） 10 天高湿供试品溶液的高效液相色62谱图3.2.P.2.1-2 卡格列净片有关物质测定辅料相容性试验（原料+羟丙甲素） 10 天光照供试品溶液的高效液相色633.2.P.2.1-243.2.P.2.1-253.2.P.2.1-26谱图有关物质测定辅料相容性试验（原料+硬脂酸镁） 10 天高温供试品溶液的高效液相色谱图 6卡

8、格列净片有关物质测定辅料相容性试验（原料+硬脂酸镁） 10 天高湿供试品溶液的高效液相色谱图 6卡格列净片有关物质测定辅料相容性试验（原料+硬脂酸镁） 10 天光照供试品溶液的高效液相色谱图 6卡格列净片3.2.P.2.3-1 卡格列净片3.2.P.2.3-2 卡格列净片3.2.P.2.3-3 卡格列净片3.2.P.2.3-4 卡格列净片3.2.P.2.3-5 卡格列净片3.2.P.2.3-6 卡格列净片3.2.P.2.3-7 卡格列净片卡格列净片3.2.P.2.3-8谱图卡格列净片3.2.P.2.3-9谱图3.2.P.2.3-1 卡格列净片有关物质测定工艺研究试验（干燥温度确定）空白溶液的高

9、效液相色谱图有关物质测定工艺研究试验（干燥温度确定）60干燥 0 小时供试品的高效液相色谱图有关物质测定工艺研究试验（干燥温度确定）60干燥 2 小时供试品的高效液相色谱图有关物质测定工艺研究试验（干燥温度确定）60干燥 4 小时供试品的高效液相色谱图有关物质测定工艺研究试验（干燥温度确定）60干燥 8 小时供试品的高效液相色谱图有关物质测定工艺研究试验（干燥温度确定）80干燥 8 小时供试品的高效液相色谱图有关物质测定工艺研究试验（包衣对有关物质的影响）空白溶液的高效液相色谱图有关物质测定工艺研究试验（包衣对有关物质的影响）包衣增重 2%供试品的高效液相色- 3838383838-41有关物

10、质测定工艺研究试验（包衣对有关物质的影响）包衣增重 4%供试品的高效液相色41有关物质测定工艺研究试验（包衣对有关物质的影响）包衣增重 8%供试品的高效液相色4103.2.P.2.3-113.2.P.2.3-123.2.P.2.3-133.2.P.2.3-143.2.P.2.3-15谱图卡格列净片原料粒度测定原料粒度研究试验 处方 1 原料粒度 1 测定37卡格列净片原料粒度测定原料粒度研究试验 处方 1 原料粒度 2 测定37卡格列净片原料粒度测定原料粒度研究试验 130819 批原料粒度测定40原料粒度测定原料粒度研究试验 130821 批原料粒度测定40卡格列净片原料粒度测定原料粒度研究

11、试验 130823 批原料粒度测定40卡格列净片3.2.P.2.1 产品开发根据食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）2013 年 3 月信息1可知，卡格列净片是强生公司申报的治疗 II 型药物，商品名为 Invokana，分为100mg 和 300mg（以 C24H25FO5S 计）共计 2 个规格。通过规格分析，100mg（以 C24H25FO5S计）可以满足临床需求，因此我公司选取 100mg（以 C24H25FO5S 计）规格进行相关研究。Invokana的研发信息为参考，通过处方研究，使得最终处方与原研药品以 FDA体外行为一致，制得最终产

12、品有关物质的量与原研药品无明显差异，含量均符合限度要求，其工艺具有可重复性，且可放大生产。详细信息见下表：表 3.2.P.2.1-1 目标终产品与市售品对比表产品属性Invokana目标制剂属性剂型片剂片剂3.2.P.2.1.1 原料药1. 原料名称：卡格列净英文名称：CanagliflozinCAS：928672-86-0结构式：分子式：C24H25FO5S.1/2H2O性状黄色囊型刻痕片，一面刻有 “CFZ”，另一面刻有“100”白色圆形片，无印记及刻痕规格100mg、300mg（以 C24H25FO5S 计）100mg（以 C24H25FO5S 计）类型速释片速释片处方与工艺处方成分卡格

13、列净、微晶素、无水乳糖、羟丙基素、交联羧甲基素钠、硬脂酸镁；包衣粉组成包括：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、氧化铁黄卡格列净、微晶素、乳糖、羟丙甲素、交联羧甲基素 纳、硬脂酸镁；包衣粉组成包括：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉工艺湿粒湿粒质量要求含量测定90%110%90%110%有关物质-最大单杂0.1%，总杂1.0%，质量不低于市售品药物溶出0.75%SLS 溶液 600ml 为介质，桨法，转速 75 转/分，20min 取样，限度未知。与市售品溶出曲线在 0.1mol/L 盐酸溶液、 4.5 醋酸盐缓冲液、6.8 磷酸盐缓冲液、水、0.1%十二烷基硫酸钠水溶液五种介质，以及不同

14、介 积（500ml、900ml）、不同转速（50 转/分钟）、不同搅拌方式（篮法）中相似。与包装条件有效期常温 24 个月加速（40C/RH75%）放置 6 个月，长期（25C/RH40%）放置 24 个月包装材料瓶包装铝塑泡罩分子量：453.53外观：白色或类白色结晶性粉末溶解性： 在 N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、解；在生理1.112.9 的范围几乎不溶2。粒度：本品在研究过程中原料有效粒径范围中易溶，在乙腈、乙醇中溶d（0.1）2.8725.612m d（0.5）10.49620.308m d（0.9）29.68772.829m由于主药溶解性差，推测粒径对于药物有潜在的作用，但经

15、后期粒度相关研究，以及文献3显示，原料粒度并不影响药物体内外行为，故不对原料药粒度进行控制。2. 辅料相容性参照化学药物制剂研究的技术指导原则，将卡格列净分别与微晶素、乳糖、羟丙甲素、交联羧甲基素钠和硬脂酸镁等拟选用辅料按一定比例混合后，分别在RH92.5%、60和光照 4500Lx500Lx 的条件下放置 10 天，其性状及有关物质变化情况，具体试验结果见表 3.2.P.2.1-2 及色谱图 3.2.P.2.1-1 26。表 3.2.P.2.1-2 卡格列净片辅料相容性试验组别检查项0 天10 天60RH92.5%4500Lx500Lx卡格列净（未加辅料）性状类白色结晶性粉末类白色结晶性粉末

16、类白色结晶性粉末淡黄色结晶性粉末最大单杂（%）0.0370.0590.0600.054总杂质（%）0.0720.0990.1000.142卡格列净微性状类白色结类白色结类白色结淡黄色结晶性试验结果显示，卡格列净与其他辅料混合后加速放置，有关物质的增长与原料单独加速放置相比，无明显差别，说明主药的降解趋势不会因与辅料混合后而加剧。晶素（1 份5 份）晶性粉末晶性粉末晶性粉末粉末最大单杂（%）0.0400.0580.0580.038总杂质（%）0.0780.0980.0980.126卡格列净乳糖（1 份5 份）性状类白色结晶性粉末类白色结晶性粉末类白色结晶性粉末淡黄色结晶性粉末最大单杂（%）0.0

17、400.0600.0600.050总杂质（%）0.0800.1000.1000.135卡格列净交联羧甲基素钠（1 份5 份）性状类白色结晶性粉末类白色结晶性粉末类白色结晶性粉末淡黄色结晶性粉末最大单杂（%）0.0410.0520.0520.036总杂质（%）0.0810.0910.0920.124卡格列净羟丙甲素（20 份1 份）性状类白色结晶性粉末类白色结晶性粉末类白色结晶性粉末淡黄色结晶性粉末最大单杂（%）0.0420.0560.0570.041总杂质（%）0.0810.0960.0960.129卡格列净硬脂酸镁（20 份1 份）性状类白色结晶性粉末类白色结晶性粉末类白色结晶性粉末淡黄色结

18、晶性粉末最大单杂（%）0.0430.0530.0510.046总杂质（%）0.0820.0920.0850.1323.2.P.2.1.2 辅料1. 辅料种类选择依据的 Invokana（Canagliflozablets）说明书2显示，该制剂为口服片剂，由 FDA其所用辅料为微晶素、无水乳糖、交联羧甲基素钠、羟丙基素、硬脂酸镁和包衣粉（聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、氧化铁黄）。并对辅料种类进行以下分析：微晶素和无水乳糖为稀释剂，主要用于调节片重；羟丙基素为黏合剂，对成粒情况影响较大；交联羧甲基素钠为崩解剂，对主药影响片剂的溶出速率；硬脂酸镁为润滑剂。本品用羟丙甲素代替羟丙基素，乳糖代替

19、无水乳糖，不使用氧化铁黄，其它辅料种类均与 Invokana所用辅料相同，包衣粉采用详情见表 3.2.P.2.1-3：公司所生产的包衣粉，本品与 Invokana的处方辅料成分比较表 3.2.P.2.1-3Invokana本品成分作用微晶素微晶素稀释剂无水乳糖乳糖羟丙甲交联羧甲基稀释剂黏合剂崩解剂润滑剂羟丙基交联羧甲基素素钠素素钠硬脂酸镁硬脂酸镁薄膜包衣预混剂（欧巴代）（成分：聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉）聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉包衣剂氧化铁黄剂2. 辅料用量选择依据根据 FDA 的非活性成分数据库（IIG）中限度确定，具体如下：表 3.2.P.2.1-4 辅料用量范围名称

20、最大用量（mg）本品用量（mg）微晶乳糖羟丙甲交联羧甲基素363.75587.44- 300.00400.7414.452.3526.17- 12.001.480.8素素钠硬脂酸镁聚乙烯醇本品处方所用辅料用量均在非活性成分数据库（IIG）中限度范围内。3.2.P.2.2制剂研究1.处方开发设计思路处方设计以FDA的Invokana处方为基础，其原研产品规格分别为100mg和300mg（以C24H25FO5S计），通过规格分析，100mg（以C24H25FO5S计）可以满足临床需求，因此我公司选取100mg（以C24H25FO5S计）规格进行相关研究。根据FDA中所的处方中所用到的辅料种类，我公

21、司在研制过程中对规格和片重的分析，采用拟定的辅料种类，并且在辅料用量的合理范围内，进行处方用量的筛选，将所用辅料用量进行优化，确定最优处方，每种辅料的评价指标如下：表3.2.P.2.2-1不同辅料筛选的评价指标评价指标研究内容休止角脆碎度溶出曲线辅料用量的筛选-稀释剂比例的影响崩解剂用量的影响崩解剂加入方式的影响润滑剂用量的影响2.处方开发结果针对每种辅料的作用以及相对应的评价指标进行处方筛选，在筛选过程中主要用量变化，如下表：筛选项目筛选范围影响指标结论不同比例的微晶素和乳糖的片剂会稀释剂比例（乳糖：微晶纤维素）影响片剂的溶出速率及颗粒性，经试验休止角溶出曲线1:11:3确定乳糖与微晶素比例

22、在 1：2 条件下最好，故选其为最佳处方。在 4%8%的范围内，交联羧甲基素钠的用量对卡格列净片溶出曲线趋势并无明显影崩解时间溶出曲线崩解剂用量4%-8%响，综合考虑，选择交联羧甲基量为 12mg（6%）。素钠用通过比较交联羧甲基素钠内加、外加、内外加等不同方式的卡格列净片溶出行崩解剂加入方式内加、外加、内外加崩解时间溶出曲线为进行比较，不同加入方式并无明显影响，综合考虑选择内加方式。在 0.37%1.50%范围的硬脂酸镁用量对卡格列净片溶出曲线趋势并无明显影响，综合考虑，选择 1.48mg（0.74%）为最终用量。润滑剂0.37%-1.50%溶出曲线最终确定的处方如下：处方原/辅料种类mg%

23、10252.3526.17适量12.001.488.0049.025.212.65.80.73.9卡格列净微晶素乳糖3%羟丙甲素水溶液交联羧甲基硬脂酸镁包衣粉素钠具体筛选过程参考处方开发。3.2.P.2.2.1 处方筛选1.辅料用量筛选参考药用辅料手册中各辅料用量范围，初步确认处方如下：表3.2.P.2.2-2卡格列净片处方1组成处方 1mg%常规用量（%）卡格列净10252.3526.17适量12.001.485126.1813.0960.74微晶素乳糖3%羟丙甲素水溶液交联羧甲基素钠硬脂酸镁20%-90%2%-5%0.5%-5%0.25%-5%原、辅料预处理：将卡格列净过 80 目筛处理，

24、测定其粒度 d(0.9)为 72.754m，微晶纤维素、乳糖、羟丙甲素、交联羧甲基素钠、硬脂酸镁均过 80 目筛。工艺：将处方量的卡格列净、微晶素、乳糖与交联羧甲基素钠混合均匀（过60 目筛），加入以水为溶剂的 3%的羟丙甲素溶液适量，以 20 目筛网制粒，60 干燥，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后压片，压片时控制硬度为 46kg。以制得颗粒休止角、片剂硬度、脆碎度为指标，处方配伍。表3.2.P.2.2-3卡格列净处方1评价指标颗粒休止角片剂硬度脆碎度结果39.246kg0.23%结论：该处方制得颗粒性较好，硬度与脆碎度均符合规定，说明该处方配伍较好。以 0.1%十二烷基硫酸钠水溶液 600

25、ml 为溶出介质，搅拌方式为桨法，转速 75 转/分钟，测定处方 1 的溶出曲线，该处方体外过程。试验结果见表 3.2.P.2.2-4：表 3.2.P.2.2-4处方 1 溶出曲线结论：该处方片剂在水中溶出速率较好，且与市售品溶出行为相似，但仍需改变不同处方配比对制剂溶出等指标的影响。2.稀释剂比例的选择微晶素和乳糖配伍常用于片剂稀释剂，调节片重，其配伍比例的变化会影响颗粒性能。现选择不同的配伍比例（乳糖：微晶素=1:1、1:2、1:3）压制卡格列净片，的以颗粒休止角与溶出行为为评价指标，选择合适的配伍比例。表 3.2.P.2.2-5 稀释剂比例筛选处方 1处方 2处方 3102mg102mg

26、102mg卡格列净3%羟丙甲素水溶液交联羧甲基素钠硬脂酸镁适量12.00mg1.48mg适量12.00mg1.48mg适量12.00mg1.48mg微晶素52.35mg39.26mg58.89mg乳糖26.17mg39.26mg19.63mg时间(min)5102345626.429.330.828.825.230.777.482.373.881.273.578.995.591.692.592.293.290.594.693.389.194.392.293.396.695.796.093.897.497.097.798.596.298.199.098.1100.497.9101.497.910

27、1.599.3平均值（%）28.577.992.692.896.197.999.7RSD（%）8.034.721.842.161.330.991.63表3.2.P.2.2-6卡格列净处方评价指标处方 1处方 2处方 3颗粒休止角39.239.739.6以 0.1%十二烷基硫酸钠水溶液 600ml 为溶出介质，搅拌方式为桨法，转速 75 转/分钟，测定上述处方的溶出曲线。试验结果见表 3.2.P.2.2-7 和表 3.2.P.2.2-8。表 3.2.P.2.2-7处方 2 溶出曲线表 3.2.P.2.2-8处方 3 溶出曲线结论：不同比例的微晶素和乳糖的片剂在溶出行为上有明显地差别，随着微时间(

28、min)5102345639.638.636.144.136.030.986.983.484.084.875.781.484.894.796.994.299.192.592.299.690.697.498.8100.795.897.497.4100.497.898.9101.099.7100.498.098.599.4101.699.198.3100.4100.899.1平均值（%）37.682.793.796.598.099.599.9RSD（%）11.724.685.254.301.591.131.25时间(min)5102345616.816.514.418.516.216.541.83

29、7.744.646.842.141.067.768.870.466.264.172.584.888.082.385.682.687.297.298.395.297.198.0100.599.198.8101.699.199.398.2101.5101.099.199.199.3102.1平均值（%）16.542.368.385.197.799.3100.3RSD（%）7.927.384.372.721.801.191.33晶素用量地增多，卡格列净片剂的前期溶出速率越快，考虑为微晶素促进片剂的崩解，其中处方 1 与市售品最为相似，故选择处方 1 进行下一步优化。3崩解剂的优化a. 崩解剂用量的影

30、响本品为速释片，快速崩解是快速溶出的前提，因此需要崩解剂用量对本品溶出的影响。交联羧甲基素钠在水中膨胀而不溶解，有较好的崩解作用，通过调整其用量如表 3.2.P.2.2-9，以确定崩解剂的最终用量。表 3.2.P.2.2-9 崩解剂用量的影响处方 1处方 4处方 5卡格列净102mg 52.35mg26.17mg适量102mg102mg3%羟丙甲素水溶液适量适量1.48mg1.48mg1.48mg硬脂酸镁以 0.1%十二烷基硫酸钠水溶液 600ml 为溶出介质，搅拌方式为桨法，转速 75 转/分钟，测定上述处方的溶出曲线。试验结果见表 3.2.P.2.2-1011。表 3.2.P.2.2-10

31、 处方 4 溶出曲线表 3.2.P.2.2-11 处方 5 溶出曲线时间(min)5102345626.530.130.129.229.227.079.073.081.584.176.269.9100.087.499.891.591.088.896.889.090.792.695.997.999.498.197.697.395.996.599.197.599.498.6100.2100.399.599.899.599.8101.399.8平均值（%）28.777.393.193.897.599.2100.0RSD（%）5.486.885.913.861.251.060.65时间(min)510

32、2345624.027.421.825.722.125.678.778.470.869.673.066.795.091.389.191.590.793.594.896.893.798.794.291.097.097.3100.597.992.196.499.298.199.199.498.999.7100.398.999.7100.299.198.3平均值（%）24.472.991.894.996.999.199.4RSD（%）9.126.652.272.812.820.540.80交联羧甲基素钠12.00mg8.00mg16.00mg52.35mg52.35mg26.17mg26.17mg微

33、晶素乳糖结论：在 4%8%的范围内，交联羧甲基素钠的用量对卡格列净片溶出曲线趋势并无明显影响，综合考虑，选择中间用量 12mg（6%）为最终崩解剂用量。b. 崩解剂加入方式的影响崩解剂加入方式对本品溶出的影响。通过调整其不同的加入方式如表 3.2.P.2.2-12，以确定崩解剂的最佳加入方式。表 3.2.P.2.2-12 崩解剂加入方式的影响处方 1处方 6处方 7卡格列净102mg 52.35mg26.17mg适量102mg102mg3%羟丙甲素水溶液适量适量1.48mg1.48mg1.48mg硬脂酸镁以 0.1%十二烷基硫酸钠水溶液 600ml 为溶出介质，搅拌方式为桨法，转速 75 转/

34、分钟，测定上述处方的溶出曲线。试验结果见表 3.2.P.2.2-13 和表 3.2.P.2.2-14。表 3.2.P.2.2-13 处方 6 溶出曲线时间(min)5102345627.422.425.524.626.629.382.177.577.867.578.675.0100.884.288.897.691.595.597.190.293.091.195.193.898.2100.494.798.397.696.698.098.099.698.896.998.099.899.699.3100.4101.6100.5平均值（%）26.076.493.193.497.698.2100.2RS

35、D（%）9.176.456.542.711.930.910.85交联羧甲基素钠（内加）12.00mg6.00mg 交联羧甲基素钠（外加）6.00mg12.00mg52.35mg52.35mg26.17mg26.17mg微晶素乳糖表 3.2.P.2.2-14处方 7 溶出曲线结论：通过比较交联羧甲基素钠内加、外加、内外加等不同方式的卡格列净片溶出行为进行比较，不同加入方式并无明显影响，综合考虑选择内加。4润滑剂用量优化润滑剂主要是通过覆盖颗粒表面粗糙部分，达到提高颗粒性，有利于片剂压制的作用。硬脂酸镁为疏水性润滑剂，用量过多会减慢溶出，应该控制其用量，因此调整润滑剂硬脂酸镁用量如表 3.2.P.

36、2.2-15，以确定润滑剂的最终用量。表 3.2.P.2.2-15 润滑剂用量筛选处方处方 1处方 8处方 9卡格列净102mg 52.35mg26.17mg适量102mg102mg3%羟丙甲素水溶液适量适量交联羧甲基素钠12.00mg12.00mg12.00mg硬脂酸镁1.48mg0.74mg2.96mg52.35mg52.35mg26.17mg26.17mg微晶素乳糖时间(min)5102345629.930.527.729.128.329.081.975.075.875.376.783.090.293.691.595.491.690.597.499.995.498.086.993.398

37、.297.296.397.499.397.798.897.297.999.499.4100.1101.099.1100.299.099.4100.2平均值（%）29.178.092.195.297.798.899.8RSD（%）3.514.542.164.871.021.080.79以 0.1%十二烷基硫酸钠水溶液 600ml 为溶出介质，搅拌方式为桨法，转速 75 转/分钟，测定上述处方的溶出曲线。试验结果见表 3.2.P.2.2-1617。表 3.2.P.2.2-16处方 8 溶出曲线表 3.2.P.2.2-17处方 9 溶出曲线结论：在 0.37%1.50%范围的硬脂酸镁用量对卡格列净片

38、溶出曲线趋势并无明显影响，综合考虑，选择中间用量 1.48mg（0.74%）为最终用量。时间(min)5102345628.424.729.724.924.932.677.781.679.477.975.277.089.295.089.790.393.186.696.191.391.398.4100.197.298.494.294.198.799.299.298.698.797.9100.699.898.4100.099.298.699.7100.099.0平均值（%）27.578.190.795.797.399.099.4RSD（%）11.892.793.293.872.541.030.57

39、时间(min)5102345623.929.124.328.330.630.275.268.678.073.875.673.296.287.197.990.395.690.094.592.595.587.893.197.397.698.9100.397.399.096.297.998.796.798.199.298.399.399.099.8100.498.7100.0平均值（%）27.774.192.993.598.298.299.6RSD（%）10.564.294.643.471.470.860.645.包衣增重的优化由于薄膜包衣片可对片芯起到一定的保护作用，对制剂的和均有改善作用，故对其

40、进行包衣，但不同的包衣增重可能会对溶出速率存在影响，故对不同的包衣增重进行溶出的。本品包衣粉采用与市售品的组成一致，包衣液配制方法如下：薄膜包衣剂（胃溶型）17g水加至 100g以处方 1 确定的处方试制 1000 片，加入垫片进行包衣，处方 1 组成如下：处方 1mg%10252.3526.17适量12.001.485126.1813.0960.74卡格列净微晶素乳糖3%羟丙甲素水溶液交联羧甲基素钠硬脂酸镁每次取处方 1 的 300 片量与 200g 垫片同时包衣，根据包衣时间控制包衣增重，将达到不同包衣增重的片剂取出，再进行包衣，最终达到不同的包衣增重，分别取包衣增重 2%（处方 1-1）

41、、4%（处方 1-2）、8%（处方 1-3）片剂若干测定其溶出曲线。以 0.1%十二烷基硫酸钠水溶液 600ml 为溶出介质，搅拌方式为桨法，转速 75 转/分钟，测定上述处方的溶出曲线。试验结果见表 3.2.P.2.2-1820。表 3.2.P.2.2-18 处方 1-1 溶出曲线时间(min)5102345629.623.230.229.729.926.979.472.771.065.782.476.990.192.995.392.692.691.297.194.597.995.494.793.398.998.798.798.596.795.797.998.199.698.598.198.

42、1100.3101.399.898.1100.199.3平均值（%）28.374.792.595.597.998.499.8RSD（%）9.728.131.881.831.350.661.09表 3.2.P.2.2-19处方 1-2 溶出曲线表 3.2.P.2.2-20处方 1-3 溶出曲线结论：根据试验结果表明，不同包衣用量对片剂的崩解和溶出量影响较小，故选择中间量增重 4%，为处方中最终用量。时间(min)5102345619.028.521.225.126.227.778.576.175.473.973.266.988.394.892.692.094.786.689.498.992.39

43、4.392.091.497.695.496.497.696.595.6101.099.098.999.699.097.8101.797.3100.7100.7100.9102.3平均值（%）24.674.091.593.096.599.2100.6RSD（%）15.285.303.703.510.981.091.72时间(min)5102345628.527.228.232.129.627.472.781.773.075.571.081.791.997.090.889.589.591.796.189.495.392.996.494.798.596.498.195.698.597.098.199

44、.599.097.398.998.2101.5100.799.299.299.6100.7平均值（%）28.875.991.794.197.498.5100.2RSD（%）6.246.203.022.791.270.790.973.2.P.2.2.3 制剂相关特性卡格列净最初由三菱田边株式会社发现，强生公司获得其专利，是 FDA 批准的首个 SGLT2 抑制剂，用于治疗成年患者的 II 型。2013 年 3 月获 FDA 批准上市，商品名为 Invokana，2013 年 9 月获澳大利亚 TGA 批准上市，2013 年 11 月获欧盟 EMA批准上市，商品名同为 Invokana。本公司开发

45、的卡格列净片（100mg，以 C24H25FO5S 计）参考 FDA的 Invokana的品与市售品研发信息研制，以品与市售品比较体外的溶出行为、有关物质来确认质量一致性。表 3.2.P.2.2.3-1品与市售品信息对比市售品批号 生产厂家有效期至13092613JG267公司强生公司2015.053.2.P.2.2.3.1 与市售品溶出曲线比较采用 130926 批卡格列净片品与 Invokana在水、0.1mol/L 盐酸、4.5 醋酸盐缓冲液、6.8 磷酸盐缓冲液、0.1%十二烷基硫酸钠水溶液五种介质，以及在不同溶出介质体积（500ml、900ml）、不同转速（50 转/分钟）、不同搅拌

46、方式（篮法）中进行溶出曲线测定，比较两者溶出趋势的相似性，相关总结见表 3.2.P.2.2.3-2表 3.2.P.2.2.3-2品与市售品溶出信息总汇介质结果结论时间（min）60120180120 分钟溶出量50%，平均溶出量的 1/2 对应的市售溶出量（%）28.230.430.7水时间点和最终时间点差值29.230.231.2溶出量（%）均小于 9%，判定相似。时间（min）60120180120 分钟溶出量50%，0.1mol/L平均溶出量的 1/2 对应的市售溶出量（%）25.225.526.6盐酸时间点和最终时间点差值溶出量（%）24.925.625.6均小于 9%，判定相似。时间

47、（min）60120180120 分钟溶出量50%，4.5 醋市售溶出量（%）27.328.229.0平均溶出量的 1/2 对应的酸盐缓冲时间点和最终时间点差值液溶出量（%）26.228.428.8均小于 9%，判定相似。时间（min）60120180120 分钟溶出量50%，6.8 磷市售溶出量（%）24.125.426.7平均溶出量的 1/2 对应的酸盐缓冲时间点和最终时间点差值液溶出量（%）23.923.924.1均小于 9%，判定相似。时间（min）51015203045600.1%十二以 5、10 和 30min 点计算烷基硫酸市售溶出量（%）28.368.281.389.896.1

48、97.8f2 因子，f2=7650，判定100.0钠水溶液相似。溶出量（%）28.675.692.494.197.698.4100.0时间（min）5101520304560以 5、10 和 45min 点计算500ml市售溶出量（%） 溶出量（%）25.565.881.789.394.394.494.4f2 因子，f2=8350，判定溶出体积相似。26.269.084.092.593.094.494.1时间（min）5101520304560900ml15 分钟均大于 85%，判定市售溶出量（%） 溶出量（%）69.188.397.498.399.298.899.0溶出体积相似67.489.

49、997.098.399.099.799.4时间（min）5101520304560以 5、15 和 45min 点计算50 转/分钟市售溶出量（%）f2 因子，f2=7550，判定19.961.670.876.086.487.488.6相似。溶出量（%）20.658.776.786.592.992.893.1时间（min）5101520304560以 5、10 和 45min 点计算篮法f2 因子，f2=7750，判定相似。溶出量（%）53.575.884.293.193.693.694.1具体试验结果如下：市售溶出量（%）60.173.082.292.693.193.192.91.1 以水为

50、溶出介质的溶出曲线比较溶出介质：水。溶出方法：桨法，75 转/min。溶出体积：600ml。取样时间（min）： 60、120、180。测定方法：取溶出液适量，滤过，取续滤液 1ml，置于 10ml 量瓶中，加溶出介质稀释至刻度作为供试品溶液；取卡格列净对照品约 17mg（约相当于无水卡格列净 16.7mg），精密称定，置 100ml 量瓶中，加 50ml 甲醇超声使溶解并用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液 5ml 置 50ml 量瓶中加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照紫外-可见分光光度法（中国药典 2010 年版二部附录 A）在 292nm 处测定卡格列净的吸光度，计算

51、溶出量。结果见下表：表 3.2.P.2.2.3-3 13JG267 批市售品在水中的溶出曲线时间(min)6012018012345678910111227.928.527.528.027.927.728.529.128.829.329.925.830.830.229.931.830.230.730.529.430.830.730.030.030.230.530.830.430.731.330.830.530.830.830.530.7平均值（%）28.230.430.7RSD（%）3.691.970.92表 3.2.P.2.2.3-4 130926 批品在水中的溶出曲线结论：品与市售品 12

52、0 分钟溶出量均最终时间点差值均小于 9%，判定相似。50%，平均溶出量的 1/2 对应的时间点和1.2 以 0.1mol/L 盐酸溶液为溶出介质的溶出曲线比较溶出介质：0.1mol/L 盐酸溶液。溶出方法：桨法，75 转/min。溶出体积：600ml。取样时间（min）： 60、120、180。测定方法：取溶出液适量，滤过，取续滤液 1ml，置于 10ml 量瓶中，加溶出介质稀释至刻度作为供试品溶液；取卡格列净对照品约 17mg（约相当于无水卡格列净 16.7mg），精密称定，置 100ml 量瓶中，加 50ml 甲醇超声使溶解并用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密时间(min)60120180

53、12345678910111228.829.329.628.829.029.728.628.130.629.528.929.830.029.029.530.430.630.331.229.731.430.129.531.231.530.931.231.431.531.231.731.132.830.930.430.1平均值（%）29.230.231.2RSD（%）2.312.522.15量取上述溶液 5ml 置 50ml 量瓶中加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照紫外-可见分光光度法（中国药典 2010 年版二部附录A）在 292nm 处测定卡格列净的吸光度，计算溶出量。结果见下表：

54、表 3.2.P.2.2.3-5 13JG267 批市售品在 0.1mol/L 盐酸中的溶出曲线表 3.2.P.2.2.3-6 130926 批品在 0.1mol/L 盐酸中的溶出曲线时间(min)6012018012345678910111224.725.324.626.325.824.924.924.223.023.328.023.825.425.526.126.025.525.324.725.227.826.123.526.725.025.525.625.325.625.524.426.025.825.626.426.0平均值（%）24.925.625.6RSD（%）5.494.181.9

55、9时间(min)6012018012345678910111225.424.424.826.524.826.224.926.824.924.425.124.325.425.225.624.925.425.424.326.725.725.725.926.226.326.527.027.325.625.926.526.327.127.126.826.8平均值（%）25.225.526.6RSD（%）3.342.341.98结论：品与市售品 120 分钟溶出量均50%，平均溶出量的 1/2 对应的时间点和最终时间点差值均小于 9%，判定相似。1.3 以4.5 醋酸盐缓冲液为溶出介质的溶出曲线比较溶出

56、介质：4.5 醋酸盐缓冲液。溶出方法：桨法，75 转/min。溶出体积：600ml。取样时间（min）：60、120、180。测定方法：取溶液适量，滤过，取续滤液 1ml，置于 10ml 量瓶中，加溶出介质稀释至刻度作为供试品溶液；取卡格列净对照品约 17mg（约相当于无水卡格列净 16.7mg），精密称定，置 100ml 量瓶中，加 50ml 甲醇超声使溶解并用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液 5ml 置 50ml 量瓶中加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照紫外-可见分光光度法（中国药典 2010 年版二部附录A）在 292nm 处测定卡格列净的吸光度，计算溶出量。结果见

57、下表：表 3.2.P.2.2.3-7 13JG267 批市售品在4.5 醋酸盐缓冲液中的溶出曲线表 3.2.P.2.2.3-8 130926 批4.5 醋酸盐缓冲液中的溶出曲线品在时间(min)6012018012345678910111226.426.026.325.527.524.726.125.826.323.928.327.227.428.728.428.827.728.229.428.527.630.227.228.328.229.029.129.329.128.829.628.228.829.428.028.0平均值（%）26.228.428.8RSD（%）4.543.091.96

58、时间(min)6012018012345678910111227.026.126.926.927.627.025.628.427.528.427.828.426.927.228.026.128.127.829.828.428.630.229.128.128.728.629.129.428.929.228.729.729.228.928.728.6平均值（%）27.328.229.0RSD（%）4.034.151.17结论：品与市售品 120 分钟溶出量均50%，平均溶出量的 1/2 对应的时间点和最终时间点差值均小于 9%，判定相似。1.4 以6.8 磷酸盐缓冲液为溶出介质的溶出曲线比较溶出介

59、质： 6.8 磷酸盐缓冲液。溶出方法：桨法，75 转/min。溶出体积：600ml。取样时间（min）：60、120、180。测定方法：取溶液适量，滤过，取续滤液 1ml，置于 10ml 量瓶中，加溶出介质稀释至刻度作为供试品溶液；取卡格列净对照品约 17mg（约相当于无水卡格列净 16.7mg），精密称定，置 100ml 量瓶中，加 50ml 甲醇超声使溶解并用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液 5ml 置 50ml 量瓶中加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照紫外-可见分光光度法（中国药典 2010 年版二部附录A）在 292nm 处测定卡格列净的吸光度，计算溶出量。结果见

60、下表：表 3.2.P.2.2.3-9 13JG267 批市售品在6.8 磷酸盐缓冲液中的溶出曲线时间(min)6012018012345678910111223.623.125.124.523.324.723.923.324.525.322.825.526.125.025.625.824.725.525.626.225.624.025.625.326.226.926.927.026.726.626.726.726.626.927.226.2平均值（%）24.125.426.7RSD（%）3.852.391.06表 3.2.P.2.2.3-10130926品在6.8 磷酸盐缓冲液中的溶出曲线结论