周期节律与振幅变化的研究(数学建模)

1、周期节律与振幅变化的研究摘要本文就周期节律变化和振幅变化的关系进行了研究，通过查阅大量文献了解周期节律的相关知识并且找到模型所需要的相关参数。对于问题一，首先确立中心系统与自身反馈系统和外界输入或外界刺激的作用机制，建立简单的二房室模型，得到整个过程的动力学方程。并且规定系统的状态变量的变化率具有周期性，即，由此找到节律变化周期与振幅变化的关系。对于问题二，引入再循环B淋巴细胞昼夜节律现象这一实际背景，假设神经内分泌系统通过血液中皮质类激素的浓度来调节再循环B细胞在免疫器官与外周血之间的迁移和分布，建立四房室模型。通过查阅资料，得到血浆中皮质激素浓度的周期性按变化，由此得到再循环B细胞在免疫器

2、官与外周血之间的迁移和分布速率的周期表达式，最终得到再循环B淋巴细胞昼夜节律周期与振幅的关系为，并对结果对参数敏感性进行了讨论。考虑到系统的稳定性，进行模型重建，用MATLAB画出周期性变化的图形，得到经有限的调节时间，系统的状态，即B淋巴细胞的数目恢复稳定的结论。关键词： 房室模型 参数敏感性 稳定性分析问题重述自然界的生命体或者人工智能系统中，可以发现有许多周期或者近似周期节律的现象存在。这些周期节律的现象会根据自身内部的反馈机制以及外界的刺激或者外界输入的变化而变化：(A)或者节律变快了，但是振幅变化不太大；(B)或者振幅变化很大,但是节律相对稳定；(C)亦或者两者都会有较大的变化。例如

3、，正常人的心跳节律在有无外界刺激时就会 有(A)类现象的出现；正常人和病人的体温昼夜变化又会有(B)现象的出现。（1）要求设计若干数学模型，以便能够充分反映上述描述的这些节律现象，并解释模型产生这些现象的机制。（2）考虑将设计的模型具体运用于某一个具有实际背景的系统中，并评价模型的优点和缺点。问题分析周期节律随自身内部的反馈机制以及外界的刺激或外界输入的变化而变化，节律变快，周期缩短，节律变慢，周期延长，节律不变，则周期不变。题目中描述的A,B,C三种现象实际上是针对不同的现象周期变化和振幅变化的关系。由此，根据在外界周期性变化的情况下而引起系统内部的周期性变化，建立房室模型，假定系统内的变化

4、率是具有周期性的，进而可以分析求解问题。此外，应考虑系统的稳定性，得到相应的结论。模型建立 4.1 问题一4.1.1 模型假设1、假设所研究的周期节律现象为外源性节律，即所研究的系统所处的周围环境有各种周期性变化的因素引起节律的周期性变化。2、假设系统内的状态量的变化率是周期性的。3、假设外界输入到中心系统的信号无损失。4、假设从中心系统输出的状态量只受中心系统内部的影响，外界不对其产生影响。4.1.2 符号说明外界输入变量系统内的状态变量未受到外界信号刺激时中心系统内的状态量反馈系统内的状态量由中心系统传到反馈系统的过程中状态量的变化率由反馈系统作用于中心系统过程中状态量的变化率最后由中心系

5、统输出到外界的过程中状态量的变化率4.1.3 模型建立由于周期节律现象受到自身的反馈调节以及外界刺激或外界输入的影响而发生变化，根据房室模型建立周期节律的变化随相关变量的变化模型。具体机制如下图：因此，整个过程的动力学方程为（*）设为随时间变化的周期函数，即，其中，代人（*）式，并积分得到周期的表达式。4.2 问题二4.2.1 模型背景实验证实，人体外周血液中淋巴细胞的数量,包括T细胞、B细胞均是白天较低,夜间较高,峰值在23:00-03:00时,谷值在11:00-14:00时,存在着较明显的昼夜节律。大量的实验同时发现,人类外周血液中皮质醇激素的水平在08:00左右最高,24:00左右最低,

6、与上述淋巴细胞的节律相反；外周血液中褪黑素水平与上述淋巴细胞的节律相同。对于昼伏夜出的小鼠,其相应的生物节律与人相反,且实验发现其外周血与脾脏中淋巴细胞周期波动之间存在近的相位差.根据实验数据估算出人与小鼠体内参与再循环的B 细胞在免疫器官中的分布比例大致为：骨髓中约占10%,外周血中占3%,淋巴结和淋巴类粘膜中占55%60%,脾脏中占30%左右。骨髓不仅是前体T细胞产生及B细胞产生、发育的场所,而且是抗体产生的重要部位。当抗原第2次免疫动物后23d，脾脏、淋巴结等外周免疫器官的活化记忆B 细胞经淋巴或血液迁移至骨髓,在骨髓分化成熟为浆细胞,并产生抗体。神经内分泌系统对T细胞和B细胞再循环过程

7、的调节作用基本相同。有实验进一步表明皮质激素可能对T细胞的迁移束缚作用较B细胞强,向小鼠体内注射糖皮质激素后,明显延长了再循环淋巴细胞在骨髓、淋巴结中的居留时间(对骨髓中淋巴细胞的影响更大),改变了淋巴细胞由外周血进入淋巴结的流速,而且增加了由外周血进入骨髓的淋巴细胞的流速1。4.2.2符号说明骨髓中B细胞的数目外周围血液中B细胞的数目淋巴结中B细胞的数目脾脏中B细胞的数目每天骨髓中平均产生的B细胞的数目每天由骨髓释放到外周血中B细胞数目,即骨髓中B细胞的释放速率每天由外周血返回到骨髓中B细胞数目，即骨髓中B细胞的返回速率每天由骨髓返回到淋巴结中B细胞数目，即淋巴结中B细胞的返回速率每天由淋巴

8、结释放到骨髓中B细胞数目，淋巴结中B细胞的释放速率每天由骨髓返回到脾脏中B细胞数目，脾脏中B细胞的返回速率每天由骨髓释放到脾脏中B细胞数目，脾脏中B细胞的释放速率骨髓中B细胞的死亡率外界血液中B细胞的死亡率淋巴结中B细胞的死亡率脾脏中B细胞的死亡率，反映淋巴结和骨髓中再循环的B细胞、间相互迁移的基本速率，反映骨髓中再循环的B细胞与外周血间相互迁移的基本速率，反映脾脏与外周血液之间B细胞的再循环的速率参数，不受皮质激素浓度的影响血浆中皮质激素浓度的周期性变化的频率小鼠血浆皮质激素浓度波动的初相位人血浆皮质激素浓度波动的初相位反映皮质激素对B 细胞在淋巴结与外周血间的作用强度反映皮质激素对骨髓与外

9、周血间B细胞迁移的作用强度B外周血中B细胞昼夜节律变化的周期淋巴结中B细胞昼夜节律变化的周期脾脏中B细胞昼夜节律变化的周期骨髓中B细胞昼夜节律变化的周期4.2.3 模型假设1、假设神经内分泌系统通过血液中皮质类激素的浓度来调节再循环B细胞在免疫器官与外周血之间的迁移和分布,如图1所示。2、为重点研究神经内分泌系统对参与再循环B细胞昼夜节律的影响,假设在模型中不考虑骨髓中B细胞的增殖、发育过程,也不考虑抗原的入侵,故本模型不涉及免疫细胞的活化、增殖和免疫应答。3、假设把研究范围限定在皮质类激素对骨髓、外周免疫器官及外周血中B细胞迁移和分布的影响,不考虑皮质类激素对活化B细胞的抑制作用。4、本模型

10、中所提到的B细胞,若不作特殊说明,是指参与淋巴细胞再循环的B细胞,不包括定居于淋巴器官中的B细胞。5、假设皮质类激素促使外周血中B细胞返回淋巴结,使得该速率增加,即B细胞从外周血返回淋巴结的速率为；另一方面皮质类激素又抑制淋巴结中的B细胞进入外周血,使得B细胞从淋巴结进入外周血的速率变化为。6.假设皮质类激素促使外周血中B细胞返回骨髓,使得该速率增加,;另一方面皮质类激素又抑制骨髓中的B细胞进入外周血,使得B细胞从骨髓进入外周血的速率变化为4.2.4 模型建立由于在淋巴细胞再循环过程中B细胞从外周血通过不同途径进出骨髓、淋巴结和脾脏,故本文建立四房室模型：骨髓、外周血、外周免疫器官中的淋巴结和

11、脾脏各作为一房室。脊椎动物的激素通过血液循环系统运输。 根据假设，得到反映皮质醇作用下的B细胞再循环过程的动力学方程为:, (1),(2), (3). (4)进一步考虑B细胞总数，重新标度变量,设的初值,令，和后,方程化为（5）(6) （7）（8）根据资料1,小鼠和人血浆中皮质类激素浓度波动的峰值分别在每天的20:00和08:00左右。设血浆中皮质激素浓度的周期性按变化。把时间零点放在某一天的00:00时,则 (小鼠)， (人)。在淋巴细胞的再循环过程中,B细胞随血液直接进入脾脏,而从血液进入淋巴结则需要通过淋巴组织附近毛细血管后小静脉(HEV)后的内皮细胞,而且血液中肾上腺皮质激素浓度的变化

12、将影响淋巴细胞在血液与淋巴组织之间的迁移过程,影响再循环淋巴细胞与淋巴器官(骨髓、淋巴结、脾脏等)内组织的相互结合能力。根据假设5和6，最终皮质激素对B细胞再循环过程的影响为: (9) (10)4.2.5 模型求解1、参数的取值有关小鼠与人体外周血液及脾脏中淋巴细胞数昼夜变化的实验数据引自文献2-4. 模型中参数的取值如下:免疫细胞昼夜节律主要是由血液中皮质类激素和褪黑素浓度变化昼夜节律所驱动的生理节律,所以取. 对于参数,因为模型没有考虑B细胞在外周免疫器官中的增殖,取；再循环的B细胞库由具有不同寿命及功能的B细胞组成,令再循环的B细胞的死亡率，。再循环过程中,循环一周T淋巴细胞需要1624

13、h,B淋巴细胞需要30h，其中淋巴细胞经过脾脏需要46h6。取B细胞从淋巴结到外周血的速率常数,从脾脏到外周血的速率常数。由于没有可靠的有关淋巴细胞在骨髓与外周血之间迁移的数据,设从骨髓到外周血的速率常数7。 外周血中淋巴细胞的居留时间为1530min，令。 取。实验5表明小鼠体内注射糖皮质激素后,明显延长了再循环淋巴细胞在骨髓、淋巴结中的居留时间,而且对淋巴细胞在骨髓中居留能力变化的影响是淋巴结中的34倍,所以,对肾上腺皮质激素对淋巴细胞再循环过程的作用参数,取尝试值。2、数值结果对于方程(5)(8),在考虑皮质激素的影响并取定参数后,令t=0时刻各变量的初值，,得到小鼠B细胞再循环的数值模

14、拟演化结果(图2)。稳定后()波动的形状与初值的选取无关。从以上数值结果,用拟合方法可得出小鼠B细胞昼夜节律现象的近似表达式分别为: ，。图2 皮质激素作用下B细胞再循环过程的数值模拟结果各淋巴器官中B 细胞周期波动的中值反映了参与再循环B 细胞在各淋巴器官中的平均分布比例,理论结果得出：在淋巴结中为64.9%,在骨髓中占8.8%,脾脏中占22.0%,外周血中占3.7%。这与由实验的估算值(淋巴结和淋巴类粘膜中55%60%,骨髓占10%,脾脏占30%,外周血占3%左右)基本相符。数值模拟结果中,外周血与脾脏中B细胞数目波动的相位差为,与实验数据2较好地符合.4.2.6 结果对参数敏感性的讨论频

15、率、中值、振幅、初相位反映了稳定后B 细胞周期波动的性质。不同淋巴器官中B细胞数目的周期波动是由皮质激素的周期波动引起的,且由于动力学方程为线性方程,所以B细胞数目周期波动的频率等于。各淋巴器官中B细胞数目周期波动的中值反映了参与再循环B细胞在各淋巴器官中的分布比例, 主要与参数和的取值有关.当参数取值变化,其他参量取值按第6.2.5节时,稳定后(t20d)不同淋巴器官中B细胞中值的变化见图3。当参数取值变化,其他参量取值按第6.2.5节时,稳定后(t20d)不同淋巴器官中B细胞中值的变化见图4。 从数值结果可以得出,随参数的增加,即骨髓中B细胞向外周血的流速增加,变量在1.0附近略有变化,变

16、量(淋巴结)中值逐渐增加,骨髓中平均比例下降(变量中值下降),其余的中值变化较小(图3)。当增加时(外周血中B 细胞向骨髓的流速增加) ,变量中值逐渐减小,骨髓中平均比例增加(变量中值上升),其余的平均值变化较小(图4)。4.2.7 结果分析B细胞数目周期波动的振幅与皮质激素的作用因子有关。随着参数的增加,骨髓中B细胞数目平均比例增加,且振动的振幅增大,其余的平均值变化较小,见图5。即若皮质激素对骨髓和外周血之间B细胞迁移的作用增大,骨髓中B细胞所占比例增大,且振动的振幅增加。模型重建对于一个具有周期节律现象的系统，还要考虑外部影响在某一范围内时，系统能通过调节恢复稳定，因此再对系统的稳定性进

17、行模型重建。5.1 模型假设假设具有周期节律现象的系统其不同类型的状态量之间是相互独立的；假设能对系统产生作用的不同外部变量之间是相互独立的；假设在没有外部影响时系统本身能独立稳定存在；假设系统自身有一定的自动调节能力。5.2 符号说明状态变量状态的初始值状态的内禀增长率状态的最佳稳定值d外部影响条件的消亡速率a外部条件对系统调节能力的影响度b系统对外部条件的影响度, 状态关于时间的变化率，与系统的自身调节作用有关外界对系统的影响量5.3 模型建立与求解一般而言，系统的某个状态都是动态变化的，因此用微分方程来描述。系统的状态的变化量都有一定的允许范围。先考虑偏离允许状态，且小于的情况。此时系统

18、的调节作用就体现在内禀增长率上，故有： （1）因，此时增长，趋于。显然不会无限增长，因此对内禀增长率修正为，此时（1）式相应地修改为 （2）由（2）式可以看出，当偏离允许范围且大于时，因，所以，递减。由此可知，虽然（2）式是在小于时建立的方程，能体现系统的自身调节作用，但对同样的，也能体现当大于时系统的自身调节作用。对于方程（2），用分离变量法求解得到 （3）由（3）式可知，当时，无论初始值是低于还是高于，都会自发调节到最佳稳定值。通过下图可以直观地反映这一特性。图6系统允许的状态量是的一个领域，即是上图中两条水平实线之间的值。因此当初始量与有较大差别时，经过较短的调节时间，状态已恢复到允许状

19、态。若最佳稳定值呈周期性变化（比如正弦变化），则相应地调节曲线为：图7由图中可直观地看出，经有限的调节时间，系统的状态也能恢复稳定。 系统依据一定的条件存在，所以当外部条件改变时会对系统产生一定的影响，大致分为两类。第一类是仅对系统的外在状态产生影响，第二类则是对系统的内在调节机制产生影响。对于第一类，可对（3）式作修正而得。因为仅对状态产生影响，可认为（3）式中的初始状态不在是一个常数，而是关于变量的函数，所以（3）式改写为： （4）因为是一个常数，故可把（4）式中的看作是外部条件变化对系统状态量产生的影响，记为。因此（4）式又可以简化为： （5）由（5）式可知，当时，系统可恢复稳定。因为时

20、是一个无穷小量，所以可得系统能恢复稳定时的一个充分条件：函数有界。 对于第二类影响，用以下微分方程组描述： （6）一般而言，都大于零，体现了外部影响条件对系统调节到稳定时的抑制作用，可体现外部影响条件的自身存在时间的长短，体现了系统对外部条件的影响。对方程组（6），应用常微分方程定性理论进行分析。令 （7）将微分方程组（6）称为系统，则对该系统可求得若干平衡点（奇点）。由于该系统是用来描述受到外部条件影响时的调节问题，即能否恢复到最佳稳定值，所以只需对平衡点进行分析。做变换 （8）则（6）变为： （9）则（9）式的平衡点对应于（6）式的平衡点。应为（8）式只是一个平移变换，所以不会改变平衡点及

21、其邻域内轨线的性态。由（7）、（8）两式可得： （10）为了方便，将（9）式中的符号用代替，则得 （11）由此，将对（6）式平衡点的稳定性分析，转化为对（11）式平衡点的稳定性分析。对非线性方程组（11），在将作Taylor展开，只取一次项，得到近似线性方程组： （12）将（12）式的系数矩阵记作： （14）特征方程系数为：特征方程为：，特征根为 （15）通过值正负性的判断，可得平衡点是否稳定。上述分析虽过程严密，但计算量大。运用数学软件Matlab,可以方便地计算出特定参数值时的数值解并会出图像，直观地判断出平衡点是否稳定。例如，考察一种对系统较有利的参数，也就是说，外部影响条件自身消亡较快

22、，对调节机制影响较小，系统又能较好地抑制外部影响，取，此时的调节曲线及外部影响条件的图像如下图：图8由图像可直观地看出，在初始时稳定在的状态量，在受到一次短暂的外部影响时，状态量先是偏离最佳稳定值，经有限时间调节恢复到。外部影响条件在自身性质及系统的调节作用下，很快趋于零，即影响作用消失。再考察一种对系统较为不利的参数，即外部影响条件持续时间很长，对调节机制影响较大，系统对外部影响的抑制作用小，取，此时的调节曲线及外部影响条件的图像如下图：图9由图像可直观看出，即使初始状态处于最佳稳定值,受到对系统作用强烈且存在时间长的外部影响条件时，状态量将很快远离而不可恢复，即系统崩溃。5.4 稳态模型的

23、实际应用 对于上述的再循环B淋巴细胞的昼夜节律变化，在稳定状态下，数目在一定的范围内波动。假设因某短暂的外部影响下对淋巴结的B淋巴细胞的数目产生了较大的作用，可认为使其初值发生突变但未影响调节机制。此时相当于（3）式描述的模型（已对作过修正，使其呈周期性变化）。由图7可以看出，经有限的调节时间，系统的状态，即B淋巴细胞的数目恢复稳定。这个结果和图2中用实际数据模拟的曲线调节到稳定，且稳定后的波形和初值的选取无关这一情况较为符合。模型评价与改进6.1 评价本模型研究了再循环B细胞昼夜节律的现象,建立了相应的数学模型,讨论了其中皮质类激素作用的强度和有关参量的取值范围及模型对参数的依赖。用一速率场

24、表示皮质激素对淋巴细胞再循环的影响,优点是直观、简洁,但可能有些简单化。6.2 改进实际生物体中皮质类激素促使外周血中B细胞返回淋巴结的作用和其抑制淋巴结中的B细胞进入外周血的作用可能不同,皮质类激素对骨髓与外周血间B细胞2个方向迁移的作用也可能不同。表达式(9)和(10)可能更复杂。若考虑这些因素,结果可能更接近生物体的实际情况。参考文献1 李方廷漆安慎. 再循环B淋巴细胞昼夜节律现象的数学模型北京师范大学学报(自然科学版) 第37卷第3期 2001年6月2 Abo T, Kawate T,Iton K, et al. Studies on the bioperiodicity of the

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