肿瘤化放疗恶心呕吐处理

1、肿瘤化放疗恶心呕吐处理恶心、呕吐是化疗和放疗的常见不良反应恶心、呕吐是最令癌症患者恐惧的经历癌症患者对化、放疗的担忧Contents 2 症状 严重程度（评分）呕吐1（168）恶心2（156）脱发3（108）顾虑将要进行的化疗4（96）在门诊接受治疗5（54）不得不接受注射6（53）呼吸短促7（49）持续疲劳8（47）失眠9（40）影响家庭/伴侣10（39）影响工作/家务11（34）焦虑/紧张12（29）抑郁13（26）体重下降13（26）呕吐所产生的危害病人脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重厌食、营养差、虚弱、精神抑郁无法忍受呕吐，降低对进一步化疗的依从性，畏惧甚至拒绝化疗或更改治疗方案

2、伤口裂开、食管撕裂影响患者的生活质量、自理能力降低呕吐所产生的危害家属增加家属的心理负担加重经济负担增加护理工作量降低对化疗的信心因此，如何降低恶心、呕吐的发生率，减轻恶心、呕吐症状，是肿瘤临床工作者应高度重视的问题！恶心、呕吐的定义恶心：呕吐的前驱感觉, 但也可单独出现,可自行终止, 也可接着干呕。主要表现为上腹部的特殊不适感, 常伴有头昏、流涎、面色苍白、冷汗、心动过速和血压降低等迷走神经兴奋症状。干呕：是横膈和腹肌的痉挛性运动所致, 一般发生在恶心时, 最终常引发呕吐。恶心、呕吐的定义呕吐：是指胃内容物或一部分小肠内容物, 经食管反流出口腔的一种复杂的反射动作。恶心、呕吐的生理学过程第一

3、阶段: 恶心， 心动过速、出汗、流涎； 肠鸣消失； 胃肠张力和蠕动减弱； 十二指肠肌张力增强， 可伴或不伴有十二指肠反流。第二阶段: 干呕， 突发性的膈肌、胸腔和腹肌的收缩运动， 此时胃上部放松而窦部短暂收缩。第三阶段: 呕吐， 膈肌下降； 腹肌收缩， 胃窦部持续收缩， 贲门开放等一系列运动， 致腹腔内压力升高，使胃内容物反流到食管经口腔排出体外。放化疗引起呕吐的机理肠细胞受损伤化疗放疗5HT释放（5HT3受体）迷走传入神经末梢肝门静脉脑干背侧迷走背核复合体（ 孤束核及最后区，5HT3受体、多巴胺-2受体、NK-1受体等）脑干腹侧中枢模式发生器呕吐中枢外周化疗药物及代谢产物精神、感觉因素等信号

4、源化 疗5-HT阿片类物质乙酰胆碱P物质多巴胺NK-1、受体参与呕吐的神经递质和受体组胺参与呕吐的神经递质和受体每一种止吐药物都能阻断一种受体的大部分，阻断呕吐的神经通路，在呕吐发生过程的不同点发挥他们的作用。呕吐的最终的共同通道还没有发现，因此，没有任何单一的止吐药能够在化疗引起的各阶段呕吐中提供完全的保护作用。预期性呕吐急性呕吐迟发性呕吐呕吐分类突破性呕吐急性呕吐：用药后数分钟到数小时内出现，一般5-6小时达最高峰，24小时内缓解。迟发性呕吐：用药24小时后出现，常见于DDP，CBP，草酸铂, CTX和ADM。DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。预期性呕

5、吐：在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。突破性呕吐：指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐。影响呕吐的因素化疗药物的种类，剂量，给药途径和方法既往化疗史:是否合理有效应用止吐药性别：女性病人呕吐重年龄：年轻人呕吐重 儿童和老年人呕吐轻体质：体质弱的人呕吐重饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻止吐药物的机理和分类通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：HT3受体拮抗剂皮质类固醇多巴胺受体拮抗剂苯二氮卓类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药NK-1（P物质）受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂抗

6、癌药物恶心/呕吐防治的基石作用机理 通过阻断5-HT3受体而发挥止吐作用 高选择性临床常用的5-HT3受体拮抗剂: 第一代5-HT3受体拮抗剂：昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼 、多拉司琼 第二代受体拮抗剂： 帕洛诺司琼（alonosetron）高选择性5-HT3受体拮抗剂英文名通用中文名（商品名）上市时间生产公司Ondansetron恩丹西酮 ( 枢复宁)1990年葛兰素史克Granisetron格拉司琼 (凯特瑞)1994年罗氏Tropisetron托烷司琼 (呕必停)1992年诺华公司Ramosetron雷莫司琼 (奈西雅)1996年日本山之内公司Azasetron阿扎司琼 (苏罗同)199

7、4年日本烟草Dolasetron多拉司琼1997年安万特公司Palonosetron帕洛诺司琼2003 .7.25Helsinn Healthcare高选择性5-HT3受体拮抗剂英文名s半衰期（h)生物利用度常用静脉剂量常用口服剂量Ondansetron恩丹西酮 456%4mg/支, 8-12mg, 0.15mg/kg, 一日最大不超过32mg4mg/片; 16-24mg/日Granisetron格拉司琼 8.960%3mg/支,1-3mg,0.01mg/kg1mg/片; 1-2mg/日Tropisetron托烷司琼 860%5mg/支;5 mg/日5mg/片; 5mg/日Ramosetron

8、雷莫司琼 9？0.3mg/支;0.3mg/日0.1mg/片;0.1mg/日Azasetron阿扎司琼 910mg/支; 10 mg/日Dolasetron多拉司琼7.575%20mg/ml;12.5mg/0.5ml;1.8mg/kg or 100mg50,100mg/片;100mg/日Palonosetron帕洛诺司琼0.25mg/5ml, 3ug/kg or 0.25mg第一代受体拮抗剂第一代5-HT3受体拮抗剂及特点：昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼 、多拉司琼、雷莫司琼 与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均1500mg/m2 ，或dacarbazine 667例可评价病例止吐方案: Pal

9、onosetron: 0.25 mg, IV, Palonosetron: 0.75 mg, IV, Ondansetron: 32mg, IV 67的患者预防性应用皮质类固醇结果：CR%帕洛诺司琼( 0.25mg)帕洛诺司琼( 0.75mg）昂丹司琼( 32mg )p(024hr)59.265.5570.05(24hr)45.34838.90.05结论：palonosetron对高致吐性化疗药物所致急性恶心/呕吐的完全控制率与Ondansetron 相似, 对迟发性恶心/呕吐的完全控制率稍好于OndansetronPalonosetron对中致吐性化疗药物的止吐研究 ( Study 99-0

10、3)N=563, 平均年龄为55岁化疗方案:CBP, DDP(50mg/m2),CTX(25 mg/m2),EPI,CPT-11,MTX(250 mg/m2) 止吐方案随机分三组: Palonosetron 0.25mg Ondansetron 32mg不使用皮质类固醇药物受试患者主要为女性（77）和白人（65）首次化疗病例占总病例的54结果：对呕吐的完全控制率CR%Palonosetron 0.25mg(n=189)Palonosetron 0.75mg (n=189)Ondansetron32mg (n=185)P(024hr)81.073.568.60.01(24120hr)74.164

11、.655.10.01(0120hr)69.358.750.370mg/m2,90% 以上的患者同时联合ADM和CTX为主的其它化疗药物随机接受以下的止吐方案： A组(n=516)： 昂丹司琼 32mg, d1,（对照组） 地塞米松 20mg, iv,d1, 8mg, po,bid, d2-4 B组(n=522)： Aprepitant 125mg, po,d1（ Aprepitant组） 80mg,d2-4 昂丹司琼 32mg, d1, 地塞米松 12mg, iv,d1, 8 mg, po, bid, d2-4结果：对顺铂引起的恶心/呕吐的完全控制率CR%Ondansetron +dexame

12、thasone(n=516)Ondansetron +dexamethasone Aprepitant(n=522)急性呕吐49%71%迟发性呕吐32%67%5天内的总CR率46%61%结论: 加用Aprepitant后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐控制率（分别提高和） Cancer. 2005 Aug 15;104(4):864-8 注意：Aprepitant与CYP3A4及CYP2C9有密切关系，不能与pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride 同服。其它止呕药多巴胺受体拮抗剂：甲氧氯普胺 又称胃复安、灭吐灵，可作用于延髓催吐化学感受区（

13、CTZ）中多巴胺受体而提高CTZ的阈值，具有强大的中枢性镇吐作用。同时还可以加强胃及上部肠段的运动，促进小肠蠕动和排空，松弛幽门窦和十二指肠冠，提高食物通过率，起到外周性镇吐作用。本品亦能阻断下丘脑多巴胺受体，抑制催乳素抑制因子，促进泌乳素的分泌，故有一定的催乳作用。不可用于因化疗和放疗而呕吐的乳癌患者，注意锥体外系反应。其它止呕药苯二氮卓类: 地西泮 (安定) 劳拉西泮（lorazepam) 阿普唑仑 该药作用于中枢神经系统的苯二氮卓受体(BZR)，加强中枢抑制性神经递质-氨基丁酸(GABA)与GABA受体的结合，促进氯通道开放，使细胞超极化，增强GABA能神经元所介导的突触抑制，使神经元的

14、兴奋性降低。 抗组胺药： 苯海拉明（Diphenhydramine）、异丙嗪(promethazine)其它止呕药甲派氯丙嗪:（prochorperazine)盐酸氯丙嗪:（Diphenhydramine) 吩噻嗪类抗精神病药,其作用机制主要与其阻断中脑边缘系统及中脑皮层通路的多巴胺受体（DA2）有关。对多巴胺（DA1）受体、5-羟色胺受体、 M-型乙酰胆碱受体、-肾上腺素受体均有阻断作用，作用广泛。本品小剂量时可抑制延脑催吐化学感受区的多巴胺受体，大剂量时直接抑制呕吐中枢，产生强大的镇吐作用。一次25mg，一日23次化疗药物致吐性强弱的分类按不预防时呕吐发生的频率分：高致吐性：90%卡莫司汀

15、250mg/m2顺铂50mg/m2环磷酰胺1500mg/m2氮烯米胺 氮芥链脲菌素AC（阿毒素或表阿霉素与环磷酰胺联合）甲基咔肼（口服）中致吐性：30%- 90%阿霉素，表阿霉素，奥沙利铂75mg/m2，白消安4mg/天，卡铂，卡莫司汀250mg/m2 ，顺铂300mg/m2，三氧化二砷，环磷酰胺（口服）伊达比星，阿糖胞苷1g/m2，放线菌素D，美法兰50mg/m2 ，异环磷酰胺，白介素II1200-1500万单位/m2，伊立替康，罗莫司汀，氨甲喋呤250-1000 mg/m2，替莫唑胺口服低致吐性：10%-30%紫杉醇、多西紫杉醇、拓扑替康、足叶乙甙、Alimta、丝裂霉素、健择、阿糖胞苷2

16、00mg/ m2 、氟脲嘧啶、吉西他宾、丝裂霉素、米托蒽醌、甲氨喋呤250mg/ m2、脂质体阿霉素 、希罗达很低致吐性：10%-30%博来霉素、马利兰、氟达拉宾、长春花碱，长春新碱、长春瑞滨、贝伐单抗（avastin, bevacizumab)、门冬酰氨酶、甲氨喋呤 单用5-HT3受体拮抗剂 格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松地塞米松单药Aprepitant+地塞米松提高疗效,完全控制率在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明5-HT3受体拮抗剂增加地塞米松对化疗迟发性呕吐的控制吗?Roila, et al. N Eng J Med,1995迟发性呕吐的控制率(%) DEX alone46(n

17、=134)DEX+ granisetron49(n=130)granisetron66(n=134)Tsukada, et al. Eur J Cancer, 2001 Dex alone26(n=70) Dex + ondansetron25 (n=71)Latreille, et al. J. C. O, 1998 Dex alone64(n=216) Dex + ondansetron63 (n=219)多中心、随机双盲临床试验比较安慰剂、昂丹司琼以及昂丹司琼联合地塞米松预防顺铂所致的迟发性呕吐高剂量DDP70mg/m2 ，n=640例 急性 呕吐 控制方案 昂丹司琼 8mg, iv 地

18、塞米松 20mg, iv,d1 迟发性呕吐控制方案, 随机分为3组; A组:安慰剂 PO, Bid B组:昂丹司琼 8mg, PO, Bid , d2-6 C组:昂丹司琼 8mg, PO, Bid, d2,3 地塞米松4mg, PO, Bid , d2-6结 果 安慰剂 N=125昂丹司琼N=214昂丹司琼+地塞米松n=66迟发性呕吐完全控制率 27% 27% 45%结论：大剂量顺铂化疗迟发性呕吐的发生率78%昂丹司琼对预防顺铂引起的迟发性呕吐无明显疗效昂丹司琼联合地塞米松对顺铂所致的迟发性呕吐的控制优于昂丹司琼单药预防顺铂所致的迟发性呕吐: 格拉司琼+地塞米松 VS 地塞米松 (随机、双盲、

19、安慰剂对照)N=619例;高剂量DDP（69mg/m2)预防急性呕吐方案：格拉司琼+地塞米松迟发性呕吐，随机分为 A组: 格拉司琼：1mg,PO, Bid 地塞米松：8 mg, PO, Bid B组: 安慰剂：8 mg, PO, Bid 地塞米松：8 mg, PO, Bid结果：迟发性恶心/呕吐的完全控制率A和B组分别为52.1% 和54.5%结论：格拉司琼联合地塞米松预防大剂量顺铂所致的迟发性呕吐不 优于地塞米松单药Ann Oncol. 1998 Jun;9(6):661-6. 突破性呕吐的处理原则通常原则上根据化疗药物的致吐风险在原止吐方案基础上再追加止吐药物。由于呕吐，口服给药途径经常不

20、可靠，因此要求直肠或静脉给药。常常需要合并用药、改变止吐方案或给药途径，多巴胺拮抗剂（如胃复安）、丁酰苯类（如氟派啶醇）皮质激素及劳拉西泮等药物常常需要。突破性呕吐的处理原则全天按时给药，而不是按需给药。保证充分的水化及液体摄入，检查并纠正电解质异常。下一周期化疗前重新评估患者的情况，特别应注意可能导致突破性呕吐的非化疗相关因素脑转移电解质异常肿瘤侵犯肠道或其它胃肠疾病其它合并症突破性呕吐的处理原则下一周期化疗前，重新评估此次化疗第1天及化疗后止吐方案，并考虑进行调整增加阿瑞吡坦增加其它止吐药如多巴胺拮抗剂或丁酰苯类如氟派啶醇调整5-HT3受体拮抗剂的剂量及使用频次突破性呕吐的处理原则可考虑使

21、用不同的5-HT3拮抗剂如化疗目的是姑息性或辅助性的，可考虑改变治疗方案联合应用止吐药与抗焦虑药如果患者存在消化不良，可考虑抗酸治疗（H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂）突破性呕吐的处理原则目前认为，对于突破性呕吐，没有一种止吐方案比另一种方案更好！预期性呕吐的预防各类止吐药疗效均不理想，关键在于预防预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少突破性呕吐的发生行为干预疗法： 放松/系统脱敏疗法 催眠/诱导联想 音乐 针灸预期性呕吐的预防抗焦虑和镇静 Alprazolam（阿普唑仑）：0.5-2 mg 口服，tid ，从治疗前一天晚上开始 Lorazepam（劳拉西泮）：0.5-2 mg 口服，治疗

22、前一天晚上和治疗当天早上 多天化疗的止吐原则多天化疗时，出现急性与迟发性恶心、呕吐的风险增加由于急性与迟发性恶心、呕吐可能重叠，每天很难推荐特殊的止吐方案可考虑以下方案地塞米松，化疗期间每天及化疗结束后2-3天使用（迟发性恶心、呕吐）化疗方案中含有类固醇激素时不使用地塞米松多天化疗的止吐原则每天化疗前先给予5-HT3受体拮抗剂潘洛拉司琼阿瑞吡坦（125mg第1天化疗前1小时口服；化疗开始后第2、3天口服80mg，合并使用地塞米松，II期试验显示第4-5天口服80mg是安全的）儿科肿瘤患者的呕吐接受高、中致吐风险药物化疗的儿童在化疗前应联合应用5-HT3受体拮抗剂和皮质类固醇激素。儿童每公斤体重所需5-HT3受体拮抗剂