难治性抑郁的临床问题--精品医学课件

1、难治性抑郁症的临床问题 提 纲难治性抑郁症的诊治原则STAR*D的主要结果与启发难治性抑郁症是指：Non-response DepressionTreatment-Resistant DepressionRefractory DepressionAll 3 above难治性抑郁症 Treatment-Resistant Depression (TRD) Non-response Depression（治疗无反应抑郁症） Refractory Depression (顽固性抑郁症）广义：抑郁症患者对最初的抗抑郁药物治疗缺乏有效反应或反应不足。（3050%） 狭义：至少经过两种或两种以上作用机理不

2、同的抗抑郁药，在足剂量、足疗程治疗(6周)后，抑郁症状无明显好转。 10%-30% Thaes ME,Kupfer DJ. J Consult Clin Psychol. 1996; 64:646Souery D et al. Eur Neuropsychopharmocol. 1999;9:83定 义难治性抑郁症诊断标准分级1 至少用一种抗抑郁剂充分治疗无效2 1+另一种作用机制不同的抗抑郁剂充分治疗无效3 2+用三环类抗抑郁剂充分治疗无效4 3+用单胺氧化酶抑制剂充分治疗无效5 4+用一个疗程的电休克治疗无效1： 治疗不敏感性抑郁症（6周）2-4：难治性抑郁症5： 顽固性抑郁症Thase

3、& Rush(1995)抑郁治疗无效的预测因素Axis II 人格障碍共患焦虑初始治疗延迟物质滥用家族史发病时间抑郁类型（双相、精神病性）躯体疾病（甲低）药物动力学因素： 合用代谢诱导剂 快代谢型Anita S. Kablinger, Treatment Resistent Depression难治性抑郁症的可能成因John Greden，J Clin psychiatry, 2001;62(Suppl. 16):26-31 Norepinephrine Serotonin难治性抑郁症诊疗现状超过50%接受单药治疗的患者未获得完全缓解约有1/3的抑郁症患者对各类抗抑郁药物反应不佳 目前由于缺乏

4、标准和明确的定义，难治性单相抑郁的发生率很难确定抑郁治疗的有效性缺乏金标准Rush AJ, et al, boil Psychiatry 2003;53:743-753 难治性抑郁目前的诊断指南CPMP指南Thase -Rush分期模型 马萨诸塞州立总医院分期方法Souery执行标准CPMP 指南 Committee for Proprietary Medical Products（专卖医药产品委员会 ）欧洲药物制品审定委员会专门审定管理用于人体的药物科学委员会关于难治性抑郁症的定义2002年10月正式公布使用连续使用2种类别的药物，使用足够的剂量，足够的时间，难以达到可接受的治疗效果未定义剂

5、量和持续时间Thase - Rush 分期Thase和Rush首先提出了对难治性抑郁症进行分级的观念该模型是目前非常实用也是发展较完善的一种模式Thase - Rush 分期分级定义1至少用一种抗抑郁药充分治疗而无效2在1级基础上，另一种作用机理不同的抗抑郁药充分治疗无效3在2级基础上，用三环类抗抑郁药充分治疗仍无效4在3级基础上，用单胺氧化酶抑制剂充分治疗仍无效5在4级基础上，用一个疗程的电休克治疗无效 Thase ME, Rush AL. Treatment-resistant depression. In: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Pshychopharmac

6、olagy. The Fourth Generation Of Progress, New York, NY: Raven Press; 1995: 1081马萨诸塞州立总医院分期方法 Massachusetts General Hospital Staging Method 由Fava提出用一种上市的抗抑郁药治疗无效（nonresponse，足量治疗至少六周）计1分剂量，疗程优化，使用增效治疗或合并治疗再增加分（0.5/优化治疗方案）使用ECT加3分分数越高越难治Fava M. Diagnosis and definition of treatment resistant depressio

7、n. Biol Psychiatry. 2003；53：649659马萨诸塞州立总医院分期方法量化观念考虑了治疗方案的优化和强度考虑了增效治疗和联合治疗没有考虑抗抑郁药的不同和分级Souery操作标准 Souery et al Operational Criteria 欧洲TRD的定义由Souery及其同事提出提出了慢性难治性抑郁症的概念（CRD，chronic resistant depression） Souery D, Amsterdam J, de Montigny C, et al. Treatment resistant depression methodological over

8、view and operational criteria. Eur Neuropsychopharmacol.1999;9:83-91Souery操作标准单药治疗减 量加 量换 药TCALi、T3联合用药，ECT抑郁症 继续治疗巩固治疗46个月 维持原剂量，维持时间视病情而定完全缓解严重不良反应有效有效有效有效或者有效无效无效无效无效部分缓解或无效无效有维持治 疗治疗指征完全缓解中国抑郁障碍防治指南，2003对TRD治疗策略的调查Fredman et al. J Clin Psychiatry 2000; 61: 403-408.Mischoulon et al. Can J Psychia

9、try 2000; 45: 476-481. Raise doseAugment / combineSwitch to non-SSRISwitch to alternative SSRIPreference (%)Surveys indicate raising the dose of SSRI is the most popular strategy when dealing with patients showing partial response to SSRIDose and duration of medications not available* Study of 466 c

10、linicians and psychiatrists“难治性抑郁症”再评估诊断是否正确双相？精神科或躯体共病？足够的治疗剂量和治疗时间治疗的依从性如何（20%因依从性差所致）-药物浓度难治性抑郁症的药物治疗建议增加抗抑郁药的剂量换药增效（强化）治疗联合治疗ECT以上都对换药后约50%的病人有效转换有效率SSRI to TCA46-73%SSRI to 其它 SSRI50-60%SSRI to 文拉法辛33-70%SSRI to丁氨苯丙酮56%SSRI to米氮平67%Howland RH, Thase M. J Pract Psych 1999; 5:216-23增效治疗抗抑郁药物合并增效剂

11、Li，T3联用丁螺环酮心得安多巴胺能药物，如抗帕金森药物中枢神经兴奋药，如安非他明联用BDZ联用新型抗精神病药物联用抗癫痫药物肌醇雌激素、脱氢表雄(甾)酮（DHEA）叶酸，s腺苷甲硫氨酸（SAMe）Omega3脂肪酸 增效剂的选择疗效增效剂肯定锂盐，T3建议多巴胺能药物，中枢神经兴奋药，新型抗精神病药，叶酸可能Modafinil，阿片类药物，SAMe， DHEA，雌激素有争议丁螺环酮，心得安，肌醇Fava. Augmentation and combination strategies in treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry.

12、2001;62:suppl 18:4-11不同类型或不同药理机制抗抑郁药联用TCAs+SSRIsSSRI/SNRI + bupropionSSRI + NaSSASSRI + SSRITCAs+MOAIsTCAs+安非它酮ADs+ECT抗抑郁药联用疗效合并用药建议BupropionSSRI，米氮平SSRI，去甲丙咪嗪或TCAsSSRI，瑞博西汀SSRI可能文拉法辛SSRI，奈法唑酮SSRI有争议SSRISSRIFava. Augmentation and combination strategies in treatment-resistant depression. J Clin Psych

13、iatry. 2001;62:suppl 18:4-11抗抑郁药物的联合应用回顾联用方案MAOI + TCASSRI + TCASSRI + SSRISSRI/SNRI + bupropionSSRI + moclobemideSSRI + NaSSALam et al, J Clin Psychiatry 2002证据Open/RCTOpen/RCT OpenOpenOpenOpen/RCTx3结果75/135 (56%)85/139 (61%)12/13 (92%)35/46 (76%)14/30 (47%)43/73 (59%) 结论: 针对难治性抑郁症仍然鲜有证据支持抗抑郁药物联用方案

14、抗抑郁药联合应用的风险与效益效益作用机制添加协同作用？基于患者对于首选药物治疗部分有效靶向残留症状个体剂量不足？为保证副作用变小第2个药物可以“首先针对副作用进行选择”Lam et al, J Clin Psychiatry 2002风险不能明确是否有必要选择2种药物对治疗方案不依从额外的不良反应比单药治疗更昂贵？STAR*D是什么？Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) 抑郁症的序列性治疗选择研究PubMed search (64) 主要参考文献American Journal of Psychiatry

15、 (6)New England Journal of Medicine (2)背景疗效（efficacy）有效性（effectiveness）有效（response） 完全缓解（remission）入组标准严格宽松研究机构挑选的患者医生日常接触到的厂商资助政府资助特点NIMH项目，耗时6年，投资3500万美元规模最大的前瞻性研究。共有来自41个机构的4000多个病人参与了该研究入组标准宽，因此本研究更能代表在临床实践中的患者。“Real world”门诊患者，不伴精神病性症状主要研究目的目前的治疗在现实中的通科和精神科机构的有效性如何 ?对难治性抑郁症，如何使治疗结果达到最佳?多重评估症状临床

16、痊愈（Remission）: QIDS-SR16 5; HAMD177有效（Response）: QIDS-SR 50%功能副反应负担患者和医生满意度医疗服务的利用和费用1.入睡困难2.夜间失眠3.清晨失眠（早醒）4.嗜睡5.心境 (悲伤)6.食欲 (减退)7.食欲 (增加)8.体重 (降低)9.体重 (增加)10.注意力/决策11.自我评价12.自杀意念13.负疚14.活力/易疲劳15.精神运动性迟缓16.精神运动性激越QIDS = Quick Inventory for Depressive Symptomatology C = clinician rated SR = self-rate

17、d; 16 and 31 item versions; Rush AJ, et al. Int J Meth Psychiatr Res 2000;9:45-59.QIDS-C16()QIDS16量表的效度 QIDS-C/SR16(0-27)HRSD17(0-52)MADRS(0-60)无0-50-70- 8轻度6-108-139-18中度11-1514-1919-27重度16-2020-2528-36极重度21+26+37+Rush AJ, et al. Biol Psychiatry, 2003; Carmody TJ, et al., J Affect Disord研究方法随机、开放性研

18、究(在第2-4阶段 ) 每次临床随访时进行症状/副作用评定： 在第2、4、6、9和12周时临床医生以流程/监督为指导“强制性的”剂量调整以实现临床痊愈，直至达到推荐剂量的上限 对所有患者进行教育Rush AJ, Trivedi M, Fava M. Am J Psychiatry. 2003 Feb;160(2):237. STAR*D 研究流程初始治疗：西酞普兰转换：安非他酮（缓释）、认知治疗、舍曲林、文拉法辛（缓释）或增效：安非他酮（缓释）、丁螺环酮、认知治疗（仅限于在第2阶段中接受认知治疗者）转换：安非他酮(缓释）或文拉法辛（缓释）转换：米氮平或去甲替林或增效：锂盐或T3，仅与安非他酮(

19、缓释)、舍曲林、文拉法辛(缓释)转换：反苯环丙胺或米氮平联合文拉法辛（缓释）第1阶段第2阶段第2a阶段第3阶段第4阶段STAR*D的主要结果第1阶段治疗（2006年1月）西酞普兰第2阶段转换选择（2006年3月）布普品、舍曲林、文拉法辛第2阶段强化治疗（2006年5月）布普品、丁螺环酮第3阶段转换选择（2006年6月）米氮平、去甲替林第3阶段强化治疗（2006年9月）锂盐、T3第4阶段治疗（2006年9月）反苯环丙胺、文拉法辛米氮平 总体疗效结果（2006年11月）4个阶段的比较认知治疗（2007年5月）单独或联合认知治疗的疗效获得知情同意书西酞普兰随访第二阶段疗效满意疗效不满意*STAR*D

20、研究开始和第一阶段治疗*定义为未获临床痊愈.Rush AJ, et al. Am J Psychiatry 2003;160:237.STAR*D初级保健机构和精神科医疗机构中第一阶段临床痊愈率* (N = 2,876)1临床痊愈定义为HAM-D 7; QIDS-SR 5西酞普兰平均剂量为41.8 mg (20-60 mg/day)Trivedi M et al., Am J Psychiatry 2006; 163:28-40 初级保健机构和精神科医疗机构中达到有效及临床痊愈的时间接近 (N=2876)时间 (周)Trivedi et al., Am J Psychiatry 2006;16

21、3:28-40在最终治疗有效的患者中，有2/3在6周内起效n=2,876有效率 = 50% QIDS-SR16Trivedi et al., Am J Psychiatry, 163(1):28-40, 200665.2%在最终获得临床痊愈的患者中，有1/2在治疗6周实现n=2,876临床痊愈= QIDS-SR16 5Trivedi et al., Am J Psychiatry, 163(1):28-40, 200652.9%焦虑障碍共病与不能获得痊愈相关 (QIDS-SR16) (N=2876)比值比Trivedi et al., Am J Psychiatry, 163(1):28-40

22、, 2006(p=.02)(p=.0001)(p=.0007)(p=.02)(p=.03)(p=.12)伴随的内科疾病与不能获得痊愈相关 (QIDS-SR16) (N=2876)Trivedi et al., Am J Psychiatry, 163(1):28-40, 2006(p=.001)与GMC = 0相比比值比在所接受的治疗策略范围内进行随机分组舍曲林丁氨苯丙酮文拉法辛认知治疗CIT + BUP(279)CIT + BUS(286)CIT + CT转换治疗联合（增效）治疗获得知情同意书治疗策略是否接受?退出研究STAR*D第二阶段治疗选择否是治疗结果 (临床痊愈率)(第二阶段转换治疗

23、)Rush et al., N Engl J Med 2006;354(12):1231-42 达到临床痊愈所需时间（周）(第二阶段转换治疗)Rush et al., N Engl J Med 2006;354(12):1231-42 获得临床痊愈的时间（周）丁氨苯丙酮-SR舍曲林文拉法辛-XR累计的临床痊愈率副反应 (第二阶段转换治疗) BUP-SR SERT VEN-XR特征 (N=239) (N=238) (N=250) 第二阶段最大副作用负担 (%)无副作用28.722.923.0轻微轻度32.438.532.3中度显著31.027.135.4严重不能耐受7.911.59.3因不能耐受

24、而退出 (%)a 27.921.521.9a 包括无论何种原因在4周前退出者，4周后退出者仅限于患者认为退出由于不能耐受的副作用所致Rush et al., N Engl J Med 2006;354(12):1231-42 在所接受的治疗策略范围内进行随机分组舍曲林丁氨苯丙酮文拉法辛认知治疗CIT + BUP(279)CIT + BUS(286)CIT + CT转换治疗联合(增效)治疗获得知情同意书治疗策略是否接受?退出研究STAR*D第二阶段治疗选择否是治疗结果 (临床痊愈率)(第二阶段增效治疗)(n=279)(n=286)Trivedi et al., N Engl J Med 2006

25、;354(12):1243-52 获得临床痊愈所需时间（周）(第二阶段增效治疗)Trivedi et al., N Engl J Med 2006;354(12):1243-52 获得临床痊愈的时间（周）临床痊愈的累计率安非他酮-SR丁螺环酮 副作用 (第二阶段增效治疗) BUP-SR BUS特征 (N=279) (N=286) 第二阶段最大的副作用负担 (%)无副作用23.428.4轻微轻度49.040.5中度显著23.427.2重度不能耐受4.23.9因为不能耐受而退出 (%)c12.721.0Trivedi et al., N Engl J Med 2006;354(12):1243-5

26、2 P 转换治疗组？两组患者没有可比性:大多数患者愿意仅在转换或增效治疗组内进行随机化分组，极少患者愿意随机接受转换治疗或增效治疗对西酞普兰耐受良好且部分有效者更愿意接受增效治疗，而其他患者更愿接受转换治疗Rush AJ: Am J Psychiatry 2007; 164:201-204STAR*D第二阶段认知治疗的疗效在所接受的治疗策略范围内进行随机分组舍曲林丁氨苯丙酮文拉法辛认知治疗CIT + BUP(279)CIT + BUS(286)CIT + CT转换治疗联合(增效)治疗获得知情同意书治疗策略是否接受?退出研究转换成（单独）认知治疗的疗效否是转换（单独）认知治疗的疗效比较临床痊愈率

27、(n=36)(n=86)Thase et al., Am J Psychiatry 2007 164(5):739-752达到临床痊愈的时间和累积临床痊愈率换成认知治疗VS换成药物Log-rank=0.0067, p=0.9350. Thase et al., Am J Psychiatry 2007 164(5):739-752在所接受的治疗策略范围内进行随机分组舍曲林丁氨苯丙酮文拉法辛认知治疗CIT + BUP(279)CIT + BUS(286)CIT + CT转换治疗联合(增效)治疗获得知情同意书治疗策略是否接受?退出研究联合（增效）认知治疗的疗效否是联合（增效）认知治疗的疗效比较临床

28、痊愈率)(n=65)(n=117)Thase et al., Am J Psychiatry 2007 164(5):739-752达到临床痊愈的时间和累积临床痊愈率联合认知治疗VS联合药物 55.3天 40.1天Log-rank=5.2124, p=0.0224Thase et al., Am J Psychiatry 2007 164(5):739-752单独或联合认知治疗的有效率(QIDS-SR)(n=36)(n=86)(n=117)(n=65)Thase et al., Am J Psychiatry 2007 164(5):739-752在所接受的治疗策略范围内进行随机分组米氮平去甲

29、替林锂盐T3 转换治疗联合(增效)治疗获得知情同意书治疗策略是否接受?退出研究STAR*D第三阶段治疗选择否是19.812.3在所接受的治疗策略范围内进行随机分组米氮平去甲替林锂盐T3 转换治疗联合(增效)治疗获得知情同意书治疗策略是否接受?退出研究STAR*D第三阶段治疗选择否是15.9%24.7%因不良反应脱落的更多减分少Nierenberg在所接受的治疗策略范围内进行随机分组反苯环丙胺文拉法新米氮平 转换治疗获得知情同意书治疗策略是否接受?退出研究STAR*D第四阶段治疗选择否是13.7%6.9% McGrath因不良反应脱落的更多减分值少Rush AJ et al. Am J Psyc

30、hiatry 163:11, 1905-1917, 2006所有病例的累积临床痊愈率 (N= 3,671)* Including those with HRSD-1714 by ROA after enrollmentQIDS-SR 临床痊愈率（%）30.613.7随访期患者的复发率（1年）Rush AJ et al. Am J Psychiatry 163:11, 1905-1917, 2006完全缓解后未完全缓解后33.5%58.6%STAR*D的主要结论尽管经过急性期的积极治疗后只有1/3患者获得临床痊愈，但经过4个阶段治疗后的累积痊愈率为672个阶段治疗后有超过半数的患者获得临床痊愈，

31、此后的治疗达到临床痊愈的可能性很小慢性化、伴躯体疾病或其他精神障碍者需要更多次的治疗临床痊愈者的预后更好认知治疗与药物治疗的疗效相当，但起效较慢有必要通过研究确定个体化的多步骤的治疗序列，开发广谱的有效药物难治性抑郁症的药物治疗常通过增加抗抑郁药的剂量来明确是否是真正的难治性换药、增效（强化）治疗和联合治疗ECT很有效Double-Blind Controlled Investigation of Transcranial Magnetic Stimulation for the Treatment of Resistant Major Depression Repetitive transcranial magnetic stimulation did not provide significantly greater improvement than did sham treatment. A 4-week course of rTMS, as administered in this study, was safe. A Randomi