肝胆生化肝功能衰竭

1、肝胆生化肝功能衰竭2一、概述肝脏 人体最大的腺体 a. 参与多种物质的代谢b. 生物转化 biotransformationc. 分泌 secretiond. 排泄 excretion3 * 组织构造与化学组成特点 (表19-1) a. 双重血液供给,丰富的血窦 b. 两条输出通路(肝V、胆道) c. 丰富的酶类(尿素、酮体、生物转化) d. 丰富的细胞器(线粒体,内质网)(肝A、门V)(扩大的毛细血管)物质交换分泌排泄保证活泼代谢功能足够能量 合成 蛋白质/酶 特殊代谢4第一节 肝脏在物质代谢中的作用* 糖代谢* 脂代谢* 蛋白质代谢* 维生素代谢* 激素代谢* 能量代谢the liver

2、roles in metabolismcarbohydrate lipidsproteinsvitaminshormoneenergy5肝脏为维持血糖浓度的恒定提供物质根底一、糖代谢：carbohydrate metabolism体内调节血糖平衡的机制 a. 神经 - 体液激素b. 组织器官: 肝脏最主要合成糖原分解糖原糖异生6(肝)(肝)3肝糖原合成肝糖原分解进食后空腹使血糖浓度使血糖浓度7(己糖激酶)剧烈运动,饥饿gluconeogenesis 肝功能受损(影响酶活性)易饥饿,易低血糖糖耐量糖异生8 一次食入大量Glc后,血糖水平波动不大(10mM)(机体存在精细的调节血糖浓度的机制)其中

3、有肝脏的调节作用： 合成肝糖原糖耐量:9二、脂代谢: metabolism of lipids1. 消化、吸收: 胆固醇 胆汁酸 胆汁肝功能受损：“脂肪泻2. 合成、运输：(1) 合成：TG、Ch/ChE、PL、酮体(2) 运输: VLDL、HDL(合成障碍)肝功能受损：脂类运输“脂肪肝 HDL回收肝外Ch血ChVLDL103.分解：FA (FA 酮体)4.利用：甘油 (主要器官)加工三、蛋白质代谢：metabolism of proteins1.蛋白质合成：protein synthesis合成 自身构造蛋白、酶11白蛋白(12g/天) 血浆蛋白各种凝血因子肝功能受损：白蛋白 A/G 、水肿

4、凝血因子 凝血障碍急性反响蛋白防御功能(抗凝系统和纤溶系统)12急性反响蛋白1.来源：2. 功能：应激原 (感染、烧伤、大手术及严重创伤等)刺激后产生抗感染、去除坏死组织及抗损伤等常用C反响蛋白作为炎症类疾病活动性指标3. 临床：132. 氨基酸代谢：(含丰富aa代谢酶)* 转氨基、脱氨基、脱羧基amino acid metabolism联合脱氨基作用大多数14(alanine transaminase ALT/GPT)ALT Glu + 丙酮酸 -酮戊二酸 + Ala肝细胞中酶，肝细胞损伤 ALT肝细胞内丙氨酸氨基转移酶活性较高15ab(肠肝循环)肾排出 来源 去路 运输* 解除氨毒(肝脏特

5、有)：肝功能受损： 血氨(诱发肝性脑病的主要原因)16* 芳香族氨基酸代谢：芳香: 肝内, (支链: 肝外) 肝功能受损：芳香/支链 芳香/支链 = 1/3 (血中)芳香/支链比值：衡量肝功能是否衰竭的重要指标173.合成含氮化合物(以氨基酸为原料)嘌呤、嘧啶(p202, p206)18肌酸(Gly, Arg, SMA)p33719乙醇胺胆碱乙醇胺, 胆碱 (Ser, SAM, p139)20四、维生素代谢1. 吸收：胆汁酸 脂溶性Vit吸收 (A,D,E,K)肝胆疾病： Vitk吸收 出血倾向肝硬化、胆道阻塞metabolism of vitamins21 VitK的生理功能： * -谷氨酸

6、羧化酶的辅酶 、 、Glu的C羧化(结合Ca2+) 羧化酶(VitK) a、 aa、a2223 维生素D3 25-OH-D3 肝功能受损: VitD3羟化障碍 肝性佝偻病3. 转化：B1 TPPB3 NAD,NADPB6 磷酸吡哆醛泛酸 CoA2. 合成辅酶(含B族Vit)图19-12425五、激素代谢： metabolism of hormone* 灭活激素(是调节激素作用时间和强度的方式)肝脏 灭活激素的主要场所皮肤蜘蛛痣、肝掌、面部色素沉着胰岛素GSH胰岛素转氢酶(肝)灭活性激素 灭活肝功能受损： 高胰岛素血症 (低血糖)(肝)26 (1) 调节能量物质的吸收： * G、aa 肠道 门静

7、脉 肝 * 胆汁酸(肝合成,分泌) 脂肪消化吸收 (2) 调节能量物质代谢： * 糖代谢: 合成,分解,异生 调节血糖浓度 六、 能量代谢： metabolism of energy(调节作用)(+)(重要能源)27* 脂代谢: 酮酸(来自aa), 葡萄糖(少见), 酮体(未见)脂肪* 肝脏自身利用能源的特点： 动用脂肪合成酮体 糖 脂肪(供能充足时)血液合成脂肪(脂肪组织)(VLDL)(VLDL)脂肪酸脂肪脂肪酸酮体分泌葡萄糖(肝)甘油 (来自脂肪)28七、水、电解质及酸碱平衡严重肝功能不全水、电解质及酸碱平衡紊乱1.水肿(肝性水肿)：早期 腹水形成加重 尿量,下肢浮肿29* 白蛋白胶体渗透

8、压机制:* 肝功能不全门V压力毛细血管压力* 醛固酮、抗利尿激素* 出现肝肾综合症 水肿加剧通透性水、电解质及蛋白质渗入腹腔(门V分布区域)30(右心房体循环)下腔静脉肝功能不全门V压力毛细血管压力(门V分布区域)通透性水、电解质蛋白质渗入腹腔312. 低血钠症: * 抗利尿激素活性肾小管重吸收水3. 低血钾症: 醛固酮尿钾排出4. 碱中毒:严重肝功能不全(低氧症, 贫血)过度换气呼吸性碱中毒32 肝糖原合成/分解(肝内)钠、钾代谢密切相关 肝糖原合成: 需钾离子参与 肝糖原分解: 需钠离子参与治疗糖尿病时，需补充钾盐 33 第二节肝脏的生物转化作用 一、定义: 外源性非营养物质 (药物、毒物

9、、致癌物) *内源性非营养物质 (激素、神经递质、 胺类、NH3、胆红素) * 不能构成细胞原料,不供能,有毒性 肝酶极性 尿, 胆汁排出毒性34二、反响类型第一相反响：经氧化/复原/水解直接改变代谢物基团/使之分解(极性第二相反响：结合极性更强物质(GA/H2SO2)溶解度(进一步增加极性,掩盖有毒基团)35举例： p363乙酰胆碱:非那西汀:皮质醇:血红素 *第一相 水解 *第一相 氧化 第二相 结合(GA) *第一相 复原 第二相 结合(GA) *第一相 复原 第二相 结合(GA)(P368, 第三节) 结合胆红素:36三、生物转化意义:排出(胆汁,尿液)氧化,复原 水解,结合机体具有改

10、造(内,外)非营养性物质的能力1. 生理解毒(大多数)药物 ,毒物2致毒、致癌(少数)生物活性溶解度毒性371. 药物诱导 转化 是导致耐药性的原因之一四、影响生物转化的因素长期服用苯巴比妥微粒体加单氧酶合成 药物抑制 转化保泰松双香豆素类药物代谢(出血)(-)保泰松 + 双香豆素抗凝(p341)382. 年龄： 新生儿转化能力低3. 肝脏疾病 转化老年人： 生物转化能力无明显改变(肝血流量和肾廓清速率药物半衰期延长)39 胆色素(bile pigments): 铁卟啉 胆绿素 胆红素(80%Hb) 肠道oFe2+第三节 胆色素代谢铁卟啉化合物(Hb,Mb,Cytc等)在体内分解代谢时所产生的

11、各种物质的总称胆素族胆色素原族4041* 胆红素生成* 胆红素在血中运输* 胆红素在肝细胞中代谢 (摄取、结合、排泄)* 胆红素在肠中变化及肠肝循环42一、 胆红素生成单核-巨噬细胞系统衰老RBC识别,吞噬(1 - 2108/天)释放Hb: 6g/天4分子血红素/Hb(肝,脾,骨髓)(珠蛋白 + 血红素)(铁卟啉)43 Hb 血红素(铁卟啉) 胆绿素 珠蛋白血红素加氧酶COFe3+胆绿素复原酶NADPH+H+NADP+亲水在内疏水在外(亲脂性)胆红素(单-巨,微粒体)(图18-2)(250-350mg/天)44-次甲基桥(=CH-) 血红素(亲脂性)质45二、 胆红素在血中运输亲水在内，疏水在

12、外(亲脂性)(图18-3)胆红素 (血液)+Alb/1胆红素-Alb(溶解度 ) 46血液： 胆红素-白蛋白 未结合胆红素 (游离, 间接)(可逆结合)竞争抑制剂: 磺胺、水杨酸、脂肪酸(竞争与白蛋白结合)意义：(1) 有利于运输胆红素正常值： 1.71M ( 肝摄取、结合和排泄血浆未结合胆红素* 溶血性黄疸 (最常见)* 非溶血性黄疸(少见) (表18-2)(二) 黄疸的种类及产生原因：hemolytic jaundice 6767 10-20%肠道重吸收尿尿80-90%体循环(少量)尿水解复原(胆红素生成)(运输)(处理)(肠中变化 及排泄).UDPGA转移酶粪682.肝细胞性黄疸(1)肝

13、摄取、运载功能肝对胆红素摄取、运载、结合障碍不易与Alb解离，不易过肝细胞膜，Y、Z蛋白Gilbert综合症：hepatocellular jaundice Y缺乏(轻)， Y和酶缺乏(重)69 10-20%肠道重吸收尿尿80-90%体循环(少量)尿水解复原(胆红素生成)(运输)(处理)(肠中变化 及排泄).UDPGA转移酶粪70(2)肝结合胆红素的能力UDPGA转移酶活性/缺乏结合胆红素(未结合) 新生儿生理性黄疸 先天性黄疸 哺乳性黄疸母乳中含抑制UDPGA转移酶的物质UDPGA转移酶基因突变，如Crigler-Najjar综合症UDPGA转移酶活性低结合胆红素(未结合)71肝对结合胆红素

14、的排泄障碍3. 肝后性黄疸obstructive jaundice 10-20%肠道重吸收尿尿80-90%体循环(少量)尿水解复原.粪(血结合胆红素)7272重氮试剂反响肝前性黄疸(溶血性黄疸) 生成过多肝细胞性黄疸 处理障碍(摄取、运载、结合)肝后性黄疸(阻塞性黄疸) 排出受阻结合73 10-20%肠道重吸收尿尿80-90%体循环(少量)尿水解复原(胆红素生成)(运输)(处理)(肠中变化 及排泄).UDPGA转移酶粪74第四节 胆汁与胆汁酸盐一、胆汁种类和组成胆汁: 肝细胞分泌的液体肝胆汁: 水分多、透明、偏碱性(1升/天)胆囊胆汁：经胆囊浓缩后，水分少比重1,黄褐色/金黄色，有苦味 10-

15、20%肝胆汁体积75 蛋白质磷酸酶脂类无机盐胆红素药物、毒物、染料排泄物固体物质水胆汁成分胆汁酸(盐) 50%76二、胆汁的功能消化液(胆汁酸)： 乳化脂肪排泄液：排泄代谢产物(如胆红素)、外源性物质中和胃酸、刺激肠蠕动 抑制肠道细菌生长77三、胆汁酸的代谢与功能1. 胆汁酸的分类(按原料及生成部位)： 初级胆汁酸 * 游离胆汁酸(胆固醇,肝细胞)* 结合胆汁酸(甘氨/牛磺酸) 次级胆汁酸 * 游离胆汁酸(初级,肠道)* 结合胆汁酸(甘氨/牛磺酸)782. 胆汁酸的种类 初级胆汁酸(胆固醇,肝细胞)初级游离胆汁酸初级结合胆汁酸 (甘氨酸/牛磺酸)* 胆酸* 鹅脱氧胆酸* 甘氨胆酸* 牛磺胆酸*

16、 甘氨鹅脱氧胆酸* 牛磺鹅脱氧胆酸79次级胆汁酸(初级,肠道)次级游离胆汁酸次级结合胆汁酸 (甘氨酸/牛磺酸)* 脱氧胆酸* 石胆酸* 甘氨脱氧胆酸* 牛磺脱氧胆酸* 甘氨石胆酸* 牛磺石胆酸803.构造特点 (图18-9)24C 类固醇酸7位“-OH(初级有,次级无) 17碳含5碳羧基81777717242477初级游离胆汁酸次级游离胆汁酸初级结合胆汁酸824. 胆汁酸生物合成(1) 初级胆汁酸生物合成原料：胆固醇部位：肝关键酶：7-羟化酶(2) 次级胆汁酸生物生成原料：初级胆汁酸部位：小肠、大肠生成：经肠菌作用, 7位脱羟基(图18-10)(肝细胞含合成 胆汁酸的酶系)83胆酸鹅脱氧胆酸*

17、 胆酸* 鹅脱氧胆酸* 甘氨胆酸* 牛磺胆酸* 甘氨鹅脱氧胆酸* 牛磺鹅脱氧胆酸初级游离胆汁酸初级结合胆汁酸* 脱氧胆酸* 石胆酸* 甘氨脱氧胆酸* 牛磺脱氧胆酸* 甘氨石胆酸* 牛磺石胆酸次级游离胆汁酸次级结合胆汁酸84(3) 调节： 胆汁酸本身: 负反响抑制7-羟化酶 甲状腺激素: (+)7-羟化酶,胆汁酸合成甲亢: 血胆固醇甲减: 血胆固醇85胆酸鹅脱氧胆酸865. 胆汁酸的生理功能： * 强乳化剂(立体构象:亲水面-疏水面) 参与脂类消化吸收* 调节胆固醇代谢脂类 微团胆汁酸图18-11(乳化)87881.肠肝循环：胆囊内胆汁酸: 3 - 5g实际需要: 12-32g/天生理情况下:

18、2 4次循环/饭后进入肠道 胆汁酸(图18-12)经门V95%重吸收肝排入肠道四. 胆汁酸的肠肝循环及意义2.意义：有限的胆汁酸发挥最大的乳化作用89结合型胆汁酸游离型胆汁酸* 消胆胺: 使胆汁酸重吸收 , 血胆固醇90五、胆汁代谢障碍：肝功能 肝内胆汁淤积和高胆红素血症胆汁转运和排泄胆汁成分淤积肝内、反流入血黄疸和瘙痒(胆汁酸、胆红素)91脂类和脂溶性Vit吸收肠吸收内毒素胆汁分泌内毒素 血症肠菌繁殖92肝 功 能 衰 竭hepatic failure93肝脏具有很强的代偿功能和再生能力严重致肝损害因素长时间反复作用肝脏构造改变功能障碍(变性、坏死、纤维化、硬化) (黄疸、出血、腹水、肝性脑

19、病、肝肾综合症)肝功能不全94以维持肝脏的正常功能代偿：局部肝细胞被破坏剩余正常细胞代偿性增生再生： 局部肝脏被切除可恢复到原来大小 * 心脏、大脑细胞很难恢复 * 保证了人体生理活动需要 * 无自觉病症，甚至指标正常 两重性：延误治疗* 鼠肝切除75%,3周恢复原来大小 * 人类肝局部切除后4个月恢复 95一、肝功能衰竭的定义：肝功能不全的晚期，以肝性脑病、肝肾综合症为主要特征。急性： 起病急、进展快、死亡率高慢性： 病程长、进展缓慢、呈迁延性起病、 进展、 预后96二、肝功能不全的病因感染： 肝炎病毒药物： 抗结核药、抗肿瘤药、麻醉药酒精： 乙醇乙醛乙酸CO2+ H20 (乙醇及其代谢产物

20、)遗传: 酶缺陷物质代谢紊乱中毒: 化学毒物 (职业和环境) (吸收快，代谢、排泄慢)N-二甲基亚硝胺97三、肝功能不全的表现(一)物质代谢障碍 (二)胆汁代谢障碍 (三)凝血功能障碍 (四)生物转化功能障碍 (五)免疫功能障碍 (六)水、电解质及酸碱失衡(七)器官功能障碍: 中枢神经、 泌尿系统(肝性脑病)(肝肾综合症)肝功能衰竭的主要特征98四、肝性脑病(一) 定义：严重急/慢性 肝功能不全大量毒性代谢产物集聚体内经血循环入脑中枢神经功能障碍临床：以意识障碍为主的一系列神经精神病症，最终出现昏迷(晚期)99内源性 (严重肝功能障碍)外源性 (门V高压门V侧支循环)爆发性 肝炎肝细胞 死亡失

21、代偿代谢毒物去除障碍中枢神经功能紊乱进入门V的 肠道毒物体循环入脑绕过肝分流(二)分类：(急性重症肝炎)10010012345(右心房体循环)下腔静脉门V高压肠道毒物无法入肝侧支循环中枢神经(门V及附属分支 无瓣膜)(门V与腔V之间，有广泛侧支吻合)101致病原因起病情况门静脉侧支循环形成102(三)分期： 四期各期肝性脑病的特点扑翼样震颤肌张力生理反射病理反射意识障碍103(四) 发病机制：1.氨中毒学说：* 60-80%肝硬化及肝性脑病患者血氨* 降氨治疗 肝性脑病病症明显缓解104血氨增高原因： 去除缺乏：(尤以肝去除障碍为主)肝功能 障碍能量代谢障碍酶活性底物缺乏肠道氨 体循环直接进(

22、鸟氨酸循环中)(尿素合成血氨)影响鸟氨酸循环105 生成过多：(尤以肠道增多为主) 肝硬化肠粘膜 受损胆汁分泌门V高压消化、吸收、 排空障碍 胆汁酸抑制作用aa氧化酶细菌繁殖 尿素酶(肝硬化后)NH3肠道106(右心房体循环)下腔静脉107* 肠道呈低pH时：NH3 + H+NH4 (粪排出)* 尿液呈低pH时： NH3 + H+ NH4 (尿排出)肝功能障碍： 肠道pH 、尿液pH对血氨影响呼吸性/代谢性碱中毒108氨对脑的毒性作用：(1)干扰脑细胞的能量代谢抑制丙酮酸脱氢酶乙酰辅酶A-酮戊二酸谷氨酸+ NH3NADH能量谷氨酸 + NH3 + ATP 谷氨酰胺109(2)使脑内兴奋性和抑制

23、性神经递质失衡(3)抑制神经细胞膜血氨Ach、Glu GABA、Gln血氨干扰钠泵与K+竞争(兴奋)(抑制)神经细胞兴奋性异常干扰神经传导中枢神经功能障碍1102. 假性神经递质学说：* 20%肝昏迷患者血氨正常* 爆发性肝炎病人血氨水平与临床表现无关，降氨无效(1) 形成：苯丙氨酸酪氨酸(肠菌)脱羧酶苯乙胺酪胺脑苯乙醇胺 (类似去甲)羟苯乙醇胺 (类似多巴胺)(严重肝功能障碍缺乏)单胺氧化酶肝分解羟化酶111(2) 致病作用：去甲肾上腺素 多巴胺 ：维持大脑皮质的兴奋性(清醒状态)假设被假性神经递质取代昏睡、昏迷多巴胺： 调节肢体精细运动假设被取代肢体运动协调障碍(扑翼样震颤)去甲肾上腺素

24、被取代小动脉 扩张外周阻力 肾脏血流量肾功能 不全1123. 氨基酸失衡学说：(1) 原因：芳香/支链 = 1/3 肝功能衰竭: 比值(2) 致病作用：比值 芳香氨基酸进入脑组织苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 (假性神经递质)(假性神经递质学说的补充和开展)1134. -氨基丁酸(GABA)学说:(1) 原因：谷氨酸(肠菌)脱羧酶GABA门静脉肝中去除肝功能障碍血GABA 血脑屏障对GABA通透性内环境 紊乱中枢神经GABA受体114(2)毒性作用：*安定和巴比妥类药物诱发肝性脑病增强GABA效应GABA 抑制性神经递质尚无一种机制能圆满解释所有肝性脑病的发生机制115上消化道出血 (血氨；血容量、血压、低血氧肝、脑功能障碍)碱中毒 (肝功能不全呼吸/代谢性碱中毒) 感染 (加重肝损伤; 机体分解代谢血氨)肾功能障碍 (体内有毒物质累积诱发肝性脑病)高蛋白饮食镇静剂 (增强GABA的抑制效应)(五)肝性脑病的诱发因素：116117(1) 消除诱因 预防上消化道出血 控制蛋白质的摄入量 纠正碱中毒 防止便秘 (使肠道对有毒物质吸收)