常用降糖药物分类和作用

1、1常用降糖药物分类和作用2DM药物分类降血糖药： 胰岛素促泌剂 磺脲类 非磺脲类 胰岛素抗高血糖药物： 双胍类：二甲双胍 噻唑烷酮：罗格列酮、吡格列酮 糖苷酶抑制剂：拜唐苹3降糖药物的作用机制4双胍类口服降糖药主要包括苯乙双胍和二甲双胍目前苯乙双胍已经停用-因乳酸酸中毒5胰 岛 素 分 泌 减 少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Dia

2、betes Association:1994双胍类作用机制6二甲双胍：作用特点增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢改善周围组织胰岛素与受体的结合和受体后的作用，改善胰岛素抵抗7主要降低空腹高血糖双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效每年5-10%可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，轻度降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关单独应用，不会引起低血糖二甲双胍：作用效果8双胍类：适用范围肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选药物9 双胍类：不良反应乳酸酸中毒消化道反应：食欲下降、恶

3、心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等肝、肾功能损害加重酮症酸中毒体重过度减轻10二甲双胍的不良反应：乳酸酸中毒CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038.医学综述2005年第11卷第3期 249-251.丙酮酸乳酸无氧酵解有氧细胞质线粒体糖酵解肾功能不全心衰及严重心肺疾病严重感染和手术低血压和缺氧酗酒葡萄糖H2OCO2二甲双胍11 准备进行血管内造影检查的患者需在造影前后的48小时内暂停服用二甲双胍，只有在肾功能再次评估结果为正常后才可继续服用1格华止产品说明书（英文）急性肾功能不全血管内注射碘剂造影乳酸酸中毒二甲双胍血管内造影前后48小时暂停服用二甲双胍血管内含碘造影剂：泛影

4、普胺、优维显、欧乃派克等血管内造影：冠状动脉造影、经静脉肾盂造影等12双胍类：禁忌（或慎用） 1型DM 糖尿病并发急性、慢性并发症 肝肾功能损害者（老年病人） 慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者 心力衰竭、心肌梗死或缺氧者 双胍类过敏者 严重消化道症状者血管内造影前后48小时暂停服用13噻唑烷二酮类（TZD）口服降糖药PPAR- 激动剂（peroxisome proliferator activated receptor- ） 过氧化物酶增殖激活受体14PPAR激活剂PPARRXR基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放Arner P. Diabetes Obe

5、s Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制15作用特点通过对胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8周）对空腹和餐后血糖都有影响单独应用，不易引起低血糖16适用范围和常用药物在超重/肥胖2型糖尿病患者作为一线药物目前临床上应用的TZD药物罗格列酮吡格列酮17禁忌及副反应肝毒性，禁用于活动性肝病或肝酶显著升高倍的病人可引起体液潴留、体重增加、诱发和加重心衰、可能引起眼底黄斑水肿不用于水肿的患者不用于心功能不全患者不用于1型糖尿病18TZD的不良反应水钠潴留机制不明血管扩张直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性可能原因1水肿和体重增加

6、加重心衰风险水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581587.2. ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.19心血管死亡风险心梗风险罗格列酮（文迪雅）荟萃分析：42项RCTn=27790用药时间不少于24周各组治疗时间相近罗格列酮与心血管风险Nissen SE. N Engl J Med. 2

7、007.5.21 Public online.20RECORD中期结果Presentation on ADA 2007 ，67th Annual Scientific Sessions罗格列酮 （n）二甲双胍/磺脲类 （n） HR（95CI）P主要终点217202 1.08(0.89-1.31)NS死亡心血管死亡29350.83(0.51-1.36)NS其他原因74800.93(0.67-1.27)NS心血管死亡/心梗/卒中93960.97(0.73-1.29)NS急性心肌梗死43371.16(0.75-1.81)NS充血性心力衰竭38172.24(1.27-3.97)0.00621罗格列酮心

8、血管禁忌Eur Heart J 2007;28:88-136.Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.心功能NYHA3、4级心衰禁用12007年ESC/EASD糖尿病指南心衰及其他心血管疾病慎用22007年ADA糖尿病指南22促进胰岛细胞分泌胰岛素的药物磺脲类非磺脲类23刺 激 胰 岛 素 分 泌降 低 肝 糖 生 成肝 脏血 糖 控 制增 加 葡 萄 糖 摄 取肌 肉胰 腺ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria,

9、VA; American Diabetes Association; 1994磺脲类药物的作用机制24-细胞刺激反应偶联GLUTKATP 通道葡萄糖 K+K+ATPADP去极化Ca2+-cell; 升高的血糖水平 胰岛素25目前临床上应用的磺脲类药物第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁)氯磺丙脲第二代：格列本脲（优降糖）格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁）格列齐特（达美康）格列喹酮（糖适平)新一代：格列美脲（亚莫利）26磺脲类药物的临床应用非肥胖的2型糖尿病病人伴胰岛素分泌低下者的传统一线用药其他降糖药物不能满意控制血糖的患者的合并用药单用无效或继发失效时可加用双胍、糖苷酶抑制剂、噻唑脘二酮、胰岛素27

10、磺脲类药物禁忌（慎用）1型糖尿病患者胰岛功能低下伴有糖尿病严重并发症者严重感染及各种应激因素存在时肝肾功能不好者（老年多病）有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏者磺脲类过敏者；肥胖者 28低血糖体重增加消化道反应、皮肤过敏其他方面（胆汁淤积、白细胞、血小板减少、再障、溶贫）对磺胺过敏者，不宜用继发失效磺脲类药物的副反应29非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理作用机制：关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著30目前临床上应用的非磺脲类胰岛素促泌剂苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈31非磺脲类胰岛素促泌剂副作用低血糖视觉异常胃肠道反应肝酶升高过敏

11、反应32胰岛素促泌剂与缺血预适应心肌、血管平滑肌细胞上存在ATP 敏感钾通道SUR2A、SUR2B，其生理功能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩张血管胰岛B细胞上也存在ATP 敏感钾通道-SUR1胰岛素促泌剂的药理作用是使SUR关闭不同胰岛素促泌剂对B细胞和心肌、血管平滑肌细胞上SUR作用的选择性不同因而影响不同33胰岛素34胰岛素的生物活性胰岛素是一种促进合成代谢的激素促进：葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、钾离子、镁离子进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成抑制糖原分解糖异生脂肪或蛋白质分解酮体产生35胰岛素的种类按来源分动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素人胰岛素

12、胰岛素类似物按作用时间分短效胰岛素:R-I,R中效胰岛素:NPH,N预混胰岛素:30R,50R长效胰岛素:PZI,来得时362型糖尿病胰岛素治疗适应证口服药无效者明显消瘦难以分型者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病 (如结核病)肝肾功能衰竭除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素37胰岛素使用原则饮食治疗及运动疗法为基础从小剂量开始剂量个体化监测血糖，防治低血糖反应38胰岛素初始剂量的确定与分配一般从每日1824u开始三餐前剂量分配 早餐前晚餐前午餐前睡前NPH起始剂量48u或空腹血糖数（mmol/L）或体重（kg）10睡前剂量占全日总

13、剂量20%以内，一般不超过20u开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小根据具体病情估计，做到个体化39胰岛素治疗方案的调整（一）主要依据血糖监测一般为空腹及三餐后2小时，必要时监测其他时间点监测频率：1/日-2/周-1/周-1/2周-1/月调整频率：酌情2/周-1/周-1/2周-1/月40胰岛素治疗方案的调整（二）调整幅度：每次调整2-6u，全日调整20u减量幅度50%患者疗效最好 HbA1c 降低1.5-2%Hara T, et al. Diabetes Care, 1996; 19(6): 642-64657拜唐苹降低餐后血糖，延缓动脉粥样硬化进展改善内皮功能降低颈动脉内中膜厚度（I

14、MT）降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性（NFkB参与炎症反应）降低IGT人群的血清hs-CRP水平降低IGT或糖尿病患者的促凝标志物纤溶酶原和血栓素的水平降低IGT人群的PAI-1水平CRP: C反应蛋白,NFkB: 核因子 kappa-B, PAI-1: 血浆酶原催化剂抑制剂 158Shimabukuro,M.et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Dec 20* 与2型糖尿病安慰剂试验餐组相比，时间（分钟）*0510152025303540450120240前臂血流(ml/min 100ml)正常对照：安慰剂试验餐2型糖尿病：安慰剂试验餐2型糖尿病：拜唐

15、苹试验餐拜唐苹改善血管内皮功能59拜唐苹延缓IGT人群颈动脉内膜中层厚度（IMT）的进展Hanefeld M, et al. Stroke 2004;35:107378约50%1.041.000.960.920.880.84试验开始IMT平均厚度 (mm)试验结束拜唐苹组n=66p=0.027 vs 安慰剂组 安慰剂组n=66 每年颈动脉 IMT增加厚度 随访3.9年60治疗3月后治疗前01234纤溶酶原水平 (g/L)饮食组n=20拜唐苹组n=20Shinoda Y. International Acarbose Workshop, Kyoto, 2005.拜唐苹降低IGT人群纤溶酶原水平6

16、1拜唐苹降低糖尿病患者血栓素水平Ceriello A, et al. Diabetologia 1996;39:46973.D-二聚物 (g/L)4.03.42.82.2060120180240时间 (分)拜唐苹 (n=17)安慰剂 (n=17)p0.01Acarbose (n=17)血栓素片段 1+2 (nmol/L)3.02.41.81.20.6060120180240时间 (分)安慰剂 (n=17)p0.05拜唐苹 (n=17)62拜唐苹降低IGT人群PAI-1水平Shinoda Y. International Acarbose Workshop, Kyoto, 2005.治疗3月后治

17、疗前饮食组 n=20拜唐苹组 n=2002040608009:0017:00治疗当日时间PAI-1水平 (ng/mL)09:0017:00p0.0563Lu JM, et al. Chin J Endocrinol Metab 2003;19:2546.Wang XL, et al. EASD 2003 abstract 1634.与安慰剂组相比*p0.01 治疗16周后治疗前4.64.74.84.95.05.15.25.35.4安慰剂n=30阿卡波糖n=30CRP水平 (mg/L)拜唐苹降低IGT人群血清hs-CRP水平64Rudowsky G et al, Horm Metabol Res

18、earch 2004; 36: 630-638 0 -50 -100 -150初访再访再访初访安慰剂拜唐苹餐后NFkB活性变化(%)*拜唐苹降低IGT人群NF-kB活性*餐后改变量与餐前比较，餐前定为100%65H. Lebovitz, Diab. Rev. 6, 132-145 (1998)13 项临床研究的Meta分析空腹血糖餐后血糖HbA1c0.9%54mg/dl（3mmol/L）24mg/dl（）拜唐苹：有效降低空腹血糖、餐后血糖与HbA1c6691% 心肌梗死49% 任一心血管事件66Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94. 44% 脑血管事件/卒中拜唐苹降低IGT人群脑血管事件发生危险67拜唐苹降低糖尿病患者脑血管事件发生风险7项关于阿卡波糖长期研究的荟萃分析任一心血管事件相对风险心肌梗死风险卒中/脑血管事件35%P=0.0061P=0.0120相对风险降低（）35%64%25%P=0.5629Hanefeld M et