素治疗小儿病毒性肺炎

1、素治疗小儿病毒性肺炎一、小儿呼吸系统常见病毒对 干扰素的敏感性研究 定义：是机体受到病毒感染时，免疫细胞通过抗病毒应答反应，而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。反应性产物什么是干扰素？体内天然存在的细胞因子生物学作用：抗病毒免疫调节其他 功能特点：广谱性小儿呼吸系统感染常见病毒急性上呼吸道感染：RV、 RSV 、 FluV 、para FluV 、ADV急性支气管炎：RV、 RSV 、 FluV 、para FluV 、ADV毛细支气管炎：RSV 、 para FluV 、ADV 支气管肺炎： RSV 、 ADV 、 FluV 、para FluV 病 毒 细胞 IC50 TIRSV

2、 Hep-2 10.4ng/ml 70754副流感病毒 MDCK 4.8g/ml 160冠状病毒 HELA 3.7g/ml 128 鼻病毒 预防 HELA 31.2g/ml 32 治疗 HELA 250g/ml 4 首都儿研所病毒室钱渊教授“干扰素1b对呼吸系统常见病毒抑制作用研究报告”不同病毒对干扰素1b的敏感性 不同病毒对干扰素的敏感性 病毒 细胞 IC50 TIg/ml 192g/ml 192 流感病毒 甲型 MDCK 0.03 g/ml 250 乙型 MDCK 10.0g/ml 20敏感性受细胞影响，FL细胞 ：CoxB4 CoxB1 CoxB5 = CoxB6 CoxB2 CoxB3

3、对腺病毒的敏感性较弱： AD3 AD7d AD7b 1 Hayden FG，et alNew Engl J Med. 1986, 314 (2) :71 2 Merlgan TC，eI a1Lancet .1973， 1 : 563三 运德素I期临床报告临床前研究动物安全性无致死剂量；单次注射3800倍临床用量未见异常症状；1.5g/kg 喷雾剂连续用药1月对鼻咽部及呼吸道粘膜无刺激作用，无组织病理学异常，未见全身不良反应和生化学异常。国内唯一的干扰素儿科应用临床批件用药途径： 1. 雾化吸入 2. 肌肉注射运徳素治疗小儿病毒性肺炎的临床研究给药方法：肌注【试 验 目 的】考察肌注运德素在小儿

4、体内的安全性，为临床给药方案及剂量提供依据。【受 试 对 象】 24例病毒性肺炎恢复期患儿（3个月-5岁）。各项健康检查合格者。【受 试 剂 量及分 组】 单次给药组 0.3g/kg次2.0g /kg次，肌内注射；分为5组，N=18例； 多次给药组 1.5g/kg次，qd，连续7天，肌内注射； N=6例；肌注运徳素I期临床试验【观 察 时 限】 单次给药组给药后观察至24h； 多次给药组 观察至第8天；中国新药杂志2011 年第20 卷第23 期18名病毒性肺炎恢复期患儿，男6名，女12名。用药前一般情况良好，用药后无一例出现异常体征。结果观察指标结果一般资料24名病毒性肺炎恢复期患儿，男15

5、名，女9名，无1例脱落和剔除。用药前后体格检查、心电图、胸片检查用药前、用药期间及用药结束后第1天分别进行全面体格检查和心电图检查，给药后体格检查、心电图、胸片检查均正常，心率正常。用药前后生命体征用药前后，观察体温、呼吸、舒张压、收缩压、脉搏等5项指标均正常，未出现皮下出血、皮肤红肿、瘀斑或皮疹等不适症状。给药前后血液生化指标用药前后血液生化指标ALT,AST,TP,ALB,BUN,Cr均未发现异常改变。用药前后尿便检查用药前后尿便常规检查结果均正常。肌注I期-结论 小儿肌内注射运德素（重组人干扰素1b 注射液）在次 范围内是安全的，人体耐受性良好，无明显毒副作用； 运德素肌内注射推荐剂量为

6、次.中国新药杂志2011 年第20 卷第23 期给药方法：雾化吸入 试验目的受试对象给药方法观察方法考察气泵雾化吸入运德素在小儿体内的安全性，为临床给药方案及剂量提供依据。24例病毒性肺炎恢复期患儿（3个月-5岁）。各项健康检查合格者。将药液溶于生理盐水至总体积5ml，调节气泵流量，使全部药液在20-30分钟内吸完。（仪器：百瑞喷雾器气泵）雾化吸入运徳素I期临床试验排除标准给药前、后24h测定血尿常规；给药后、1、3、6、10、24h体温、呼吸、血压、脉搏及鼻粘膜检查；随时记录全身及血液系统反应等。1、抗生素过敏者；2、癫痫或其他中枢神经系统疾病者；3、有心肝肾及造血系统等严重疾病；4、正参加

7、其他临床试验者。受试剂量及分组多次给药组1.5g/kg次，每日2次，间隔6h，连续7天； （已完成）单次给药组低剂量组0.3g/kg次2.0g /kg次（已完成）单次给药组高剂量组2g/kg次5.0g /kg次（未完成）18名病毒性肺炎恢复期患儿，男6名，女12名。用药前一般情况良好，用药后无一例出现异常体征。结果观察指标结果一般资料30名病毒性肺炎恢复期患儿，男13名，女17名，无1例脱落和剔除。给药前后体格检查、心电图、胸片检查用药前、用药期间及用药结束后第1天分别进行全面体格检查和心电图检查，给药前一般情况良好，给药后体格检查、心电图、胸片检查均正常，心率正常。用药前后生命体征用药前、用

8、药期间及用药结束后分别进行生命体征观察，体温、呼吸、血压、脉搏均正常，且给药前后波动很小，鼻粘膜检查用药前后亦无变化。给药前后血、尿常规结果用药前和用药结束后分别进行了血、尿常规检查，试验前后，一小部分受试患儿血小板高于正常值，判断为原感染疾病引起，与重组人干扰素1b药物治疗无关；尿常规检查结果正常。用药前后血清生化指标用药前和用药结束后分别进行两次血清生化指标的检测，检查结果均正常。生命体征测定时间单 次 给 药（低剂量组）多次给药（1.5g/次）0.3g/kg0.6g/kg1.0g/kg1.5g/kg2.0g/kg体温/给药前36.650.2136.350.2136.600.3336.25

9、0.3236.500.4236.730.14给药后36.580.0936.380.0236.560.1636.370.1136.480.0636.710.20收缩压/mmHg给药前82.503.5489.001.4189.505.9291.833.7685.000.0086.504.18给药后85.000.4792.253.6590.583.3990.113.3483.001.8989.466.62舒张压/mmHg给药前57.503.5459.001.4160.8310.2160.671.6352.503.5458.004.00给药后58.175.8960.832.3661.815.1562.

10、393.0551.255.3060.527.57心率/rmin-1给药前88.0014.1490.000.0094.333.8398.0015.3889.001.41104.508.34给药后89.008.9692.081.0695.533.5398.9212.9588.001.41102.027.20呼吸/rmin-1给药前325.6626.500.7123.671.3725.170.7525.001.4126.673.67给药后28.671.4125.830.9423.811.3924.970.7325.000.4727.223.39受试者给药前后生命体征分析检测指标测定时间单次给药（低剂

11、量组）多次给药（1.5g/次）0.3g/kg0.6g/kg1.0g/kg1.5g/kg2.0g/kgALT/UL-1给药前17.002.839.001.4112.334.5011.004.7311.502.1211.002.68给药后4.004.244.503.5414.678.878.003.4114.001.4118.675.35AST/UL-1给药前22.507.7822.506.3630.677.5827.338.2423.005.6626.504.59给药后20.007.076.502.1224.1710.1520.8310.6724.005.6628.333.50TP/ gL-1给

12、药前67.855.8764.502.5566.635.1464.475.3763.053.6160.876.60给药后68.154.7466.201.8467.453.6964.833.7564.052.6263.456.70ALB/ gL-1给药前44.502.2642.001.7043.481.2743.303.2142.700.5739.474.23给药后42.801.5643.302.5542.501.1943.702.5245.150.0741.623.34BUN/molL-1给药前3.850.213.650.923.550.494.421.023.951.774.031.31给药后

13、3.050.063.950.084.100.573.850.253.700.994.100.76Cr/molL-1给药前83.506.3664.354.7453.673.9355.503.6754.004.2455.174.36给药后78.550.3588.350.4984.186.7672.2015.4058.004.2459.784.84给药前后血液生化检查高剂量组给药前后体温变化项目时 间3g/kg4g /kgn3n3体温（）给药前36.20.636.60给药后0.5h36.40.336.70给药后1.0h36.80.136.90.1给药后3.0h36.8036.90.1给药后6.0h3

14、6.6036.60.2给药后10.0h36.40.336.60给药后24.0h36.70.136.60.1试验前后尿，大便常规检查结果试验前和试验结束后第二天均进行尿，大便常规检测。所有受试患儿尿常规指标无异常改变。大便进行外观及显微镜检查均显示正常。未见其他不良事件发生。与药物有关的不良反应单次和连续多次雾化吸入重组人干扰素1b的30例小儿病毒性肺炎恢复期患儿均未见严重不良反应，与药物有关的实验室检查指标未见异常。雾化吸入I期-结论运德素雾化吸入治疗小儿病毒性肺炎，最高达到4g/kg/次剂量，无不良反应发生。肌内注射运德素次，每日1次，连续7天，无不良反应发生； 雾化吸入运德素连续7天，1.

15、5g/kg次，每日2次，无不良反应发生。 四 运德素雾化吸入抗RSV感染药效学报告 实验主要材料和动物RSV-Long株 Hep-2细胞株 运德素 利巴韦林实验动物：BALB/c小鼠 实 验 步 骤 感染模型制备乙醚麻醉小鼠小鼠滴鼻 实 验 步 骤 分组及给药A 组生理盐水对照组 B 组运德素治疗组 C 组利巴韦林治疗组 D组运德素+利巴韦林治疗组 实 验 步 骤 肺组织标本处理五只小鼠左肺送光镜观察右肺送电镜观察病理形态学观察计算PS积分 实 验 步 骤 支气管肺泡灌洗液处理 5只小鼠支气管肺泡灌洗液细胞计数及分类 RSV实时荧光定量 逆转录PCR测定 观 察 指 标观察指标肉眼观察肺组织病

16、理变化 支气管肺泡灌洗液 光镜病理形态学电镜下肺组织改 变 白细胞计数RSV实时荧光定量逆转录PCR测 定 组别给药第三天给药第五天A组小鼠持续存在竖毛、呼吸急促、烦躁不安、易惊吓。B组上述症状有所减轻明显改善C组上述症状略有所减轻轻微改善D组上述症状有所减轻明显改善实验结果（一）肉眼观察小鼠表现 实验结果（二） A：生理盐水对照组 B：运德素治疗组； C：利巴韦林治疗组 D：运德素+利巴韦林治疗组 (HE,400) 肺组织的PS积分比较组别n PS积分(x s)A组B组C组D组55552.800.45 1.000.71 1） 1.400.55 1） 0.800.84 1）F值P9.5690.

17、001注：1）与A组比较，P实验结果（三） PS积分计算方法0分：5个视野中均无肺泡壁增厚者1分: 1个视野中出现肺泡壁增厚者2分: 2个视野中出现肺泡壁增厚者 3分: 3个以上视野出现肺泡壁增厚者 A：生理盐水对照组 B：运德素治疗组小鼠肺组织电镜病理学检查 (20000)实验结果（四）BALF白细胞计数及亚类分类计数组别例数白细胞(105)淋巴细胞(%)单核细胞(%)中性粒细胞(%)嗜酸性粒细胞(%)A组57.170.6078.603.3612.001.587.401.952.000.71B组5 4.870.691）2） 66.003.081）2）20.401.9510.801.922.600.89C组56.440.35 72.402.881）17.601.678.200.842.600.55D组5 4.960.751）2） 65.803.271）2）19.603.5811.801.642.800.84F值16.84318.66013.1027.9941.043P0.0000.0000.0000.0020.400注：1）与A组比较，2）与C组比较，P均实验结果（五） RSV实时荧光定量逆转PCR测定值组别n PCR