认识克拉霉素在慢性鼻窦炎中的应用

1、认识克拉霉素在慢性鼻窦炎中的应用目录独立：克拉霉素证据积累，2018中国指南取得突破概况：指南发展、疾病流调及个人体会1开创：中国指南追随国际脚步，制定指南2进阶：中国指南在实践中摸索经验，推动指南本土化34乌鲁木齐9.53%成都9.44%长春 9.07%广州 8.42%北京 4.80%淮安 5.04%武汉 9.66%在我国，慢性鼻窦炎是一种常见的慢性疾病Shi JB, et al. Allergy. 2015 May;70(5):533-9.在一般人群中，慢性鼻窦炎患病率为8.00%,男性患病率为8.79%，女性患病率为7.28%。一项于2012年展开的横断面调查，纳入中国七个城市的1063

2、6人。1.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2009, 44(1): 6-7.2. Fokkens W, et al. Rhinol Suppl. 2007;20:1-136.3. Fokkens WJ, et al. Rhinol Suppl. 2012;(23)3:1-298.4.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2013, 48(2): 92-94. 5.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2019, 54(2): 81-100. 6. Fokkens WJ, et al. Rhinology. 2020 Feb 20;58(Suppl S29):1-464. 我国CRS诊疗和研究水平迅速提升，处于国际前沿

3、水平，并在2018年早一步更新指南。为了规范化诊治CRS，中欧指南多次发布中国海口标准1997EPOS20052005EPOS20072007中国南昌指南2008中国昆明指南2012EPOS20122012EPOS20202020中国指南2018检索万方数据库2008年-今，关键词 “鼻窦炎”和“克拉霉素”共计429篇文献，去除“鼻窦炎伴鼻息肉”和“鼻窦炎手术”以及未明确临床有效率的文献，筛出6篇北大核心和30篇科技核心，共计36篇文献，病例数2685例控制：VAS评分1分，LundKennedy评分1分，CT下鼻窦无炎症，临床症状基本消失；部分控制：VAS评分及LundKennedy评分下降

4、t6分，CT下鼻窦无炎症或有明显改善，临床症状明显好转，仍有部分症状存留；未控制：VAS及LundKennedy评分下降5分，CT下鼻窦炎症无变化或变化不明显，临床症状无明显改善，甚至加重。克拉霉素治疗CRS临床疗效文献数据统计分析我的处方克拉仙 250mg bid 14d，250mg qd 10w鼻喷激素 2puff, bid/qd / qod /qnd 4-10w粘液促排剂 300mg, tid, 2-4w中成药 4w评估时间：每2W评估一次内容：鼻塞 消失 显著改善 稍有改善 无改善流涕 消失 显著改善 稍有改善 无改善鼻腔分泌物 消失 粘液涕 粘脓涕 脓涕头面痛或压迫感 消失 显著改善

5、 稍有改善 无改善CT 检查 4W后评估4W后有效：症状消失或显著改善（包括CT） 克拉霉素250mg，qd，10W 后停药鼻喷激素 低剂量维持/停用无效：症状稍有改善或无改善（包括CT) 建议手术结果有效 治疗前治疗后金某某，女，17岁，反复鼻塞脓涕头痛一年，治疗2周后症状缓解治疗前治疗后干某某，女，58岁，反复鼻塞头痛2年，治疗4周后症状缓解无效 治疗前治疗后葛某某，男，18岁，反复左侧头痛鼻塞8月，治疗4周后，仍有头痛，脓涕药物治疗失败的原因解剖因素病人依从性严重程度/病理分型用药时间与剂量慢性真菌性鼻窦炎药物反应目录独立：克拉霉素证据积累，2018中国指南取得突破概况：指南发展、疾病流

6、调及个人体会1开创：中国指南追随国际脚步，制定指南2进阶：中国指南在实践中摸索经验，推动指南本土化341.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2009, 44(1): 6-7. 2.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2013, 48(2): 92-94. 3.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2019, 54(2): 81-100. 中国指南及其对大环内酯类的推荐进程随着中国CRS人群使用克拉霉素的证据积累，中国指南2018取得突破2015年较大样本的全国流行病学调查2016年两项中国多中心克拉霉素临床研究结果的发布中国指南在实践中摸索经验：开始结合中国人群克拉霉素证据，推动指南更新本土化中国指南跟随国际脚步：推

7、荐14元环大环内酯类药物作为抗炎药物用于CRS独立进阶开创中国2008南昌指南在EPOS2007和我国国情基础上确立。对大环内酯类（14元环）药物作为抗炎药物和抗菌药物两方面作用分别做出建议。作为抗炎作用证据来源是EPOS2007：推荐小剂量(常规抗菌剂量的1/2)长期口服，疗程不少于12周。作为抗菌药物，用于慢性鼻窦炎急性发作，常规剂量，疗程不超过2周。EPOS2007指南将大环内酯类作为抗菌药物在CRS的短期治疗和长期治疗方面进行了讨论。长期治疗中引用了包括克拉霉素在内的4种14元环大环内酯类的研究，最终建议长期（12周）使用口服抗菌药物治疗。(Ib水平证据,A级推荐)。EPOS2007推

8、荐大环内酯类可长期用于CRS中国指南随之更新，但有一些差异1. Fokkens W, et al. Rhinol Suppl. 2007;20:1-136.2. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2009, 44(1): 6-7. 1. Fokkens W, et al. Rhinol Suppl. 2007;20:1-136.2. Wallwork B, et al. Laryngoscope. 2004 Feb;114(2):286-90.TGF-NF-NF-B是关键性的促炎核转录因子，参与大量促炎细胞因子的调节和产生。TGF-在炎症细胞募集和细胞外基质蓄积在慢性炎症中起主要作用。CRS患者TG

9、F-水平升高。研究显示克拉霉素治疗可显著降低CRS患者TGF-的表达（p=0.01），并降低NF-B的表达。EPOS2007纳入研究克拉霉素治疗可降低CRS患者TGF-和NF-B的表达一项体内及体外研究，探索了克拉霉素治疗对转化生长因子（TGF）-和关键前炎因子核转录因子NF-B的作用。体外试验中，从10例CRS患者取出鼻粘膜组织，在加入克拉霉素或对照药物的条件下培养24小时。通过免疫组织化学方法检测TGF-和NF-B的细胞表达。体内试验中，10例CRS患者使用克拉霉素治疗3个月，在治疗前和治疗后分别取下患者的鼻粘膜组织，检测TGF-和NF-B的表达。1.Fokkens W, et al. R

10、hinol Suppl. 2007;20:1-1362.Nishi K, et al. Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi. 1995 Dec;33(12):1392-1400.3.Hashiba M, et al. Acta Otolaryngol Suppl. 1996;525:73-8.难治性CRS指的是外科手术后或糖皮质激素后仍无法痊愈的患者。Nishi研究结果显示与治疗前相比，口服400mg/d克拉霉素治疗4周后可显著改善患者的鼻腔清除时间（P37,重度710。若VAS5,则患者的生活质量受到影响。1.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2019, 54(2)

11、: 81-100. 2.罗庆,等. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2014,49(2)103-108. 3.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2009, 44(1): 6-7. 12周小剂量（250mg/d）克拉霉素可显著改善中国CRSsNP患者的鼻塞，鼻漏、嗅觉减退或障碍，面部疼痛或压迫感等症状（a与治疗前相比，P2分、3分为“较好”；VAS评分和内镜评分下降均5分为“不好”。ESS术后顽固黏膜炎症的CRS患者长期（1228周）使用小剂量(250mg/d)克拉霉素治疗可以显著降低VAS评分及内镜评分评分*P0.001*1.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2019, 54(2): 81100. 2. 左可军

12、, 等.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志. 2011;46(9):718-722. 长期使用小剂量克拉霉素可显著改善中国CRSwNP患者术后粘膜迁延性炎症反应2018中国指南纳入研究一部分EPOS2020对成人CRS治疗药物的证据分级1.杨钦泰, 等. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2020, 55(3): 304-308. EPOS 2020改变了以往GRADE分类推荐的方式(ABCD级的分级推荐)原因可能是这些研究的证据级别很难得到一个普适性推荐用于CRS治疗，专家组强调临床医师在采用这些证据时，仍要注意得出这些证据级别的研究条件是否和临床的实际情况一致EPOS2020重大更新，现有治疗药物的证据级

13、别发生变化1.Fokkens WJ, et al. Rhinology. 2020 Feb 20;58(Suppl S29):1-464. 2.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2019, 54(2): 81-100. 细节EPOS20202018中国CRS指南大环内酯类所属药物分类抗菌药物抗炎药物或抗菌药物推荐的大环内酯类药物泛指所有大环内酯类药物特指14元环大环内酯类药物2、CRS患者长期使用系统性大环内酯类抗菌药物vs.安慰剂荟萃分析纳入的研究一项治疗药物为罗红霉素1、中外指南均延续既往药物分类EPOS2020指南纳入大量非14元环大环内酯类（阿奇霉素）证据稀释了干扰了14元环大环内酯类如克拉

14、霉素对CRS患者的获益。为什么EPOS2020和2018中国CRS指南在推荐意见上存在差异？EPOS2020对大环内酯类推荐降级的根本原因一项为阿奇霉素，结果显示大环内酯类抗菌药物与安慰剂治疗后对CRS的应答评分和SNOT评分无显著差异一项RCT研究显示，CRSwNP患者术后使用克拉霉素治疗可显著改善患者的症状及术后复发。两组在术后6个月和12个月均有息肉复发。在仅接受手术的一组中复发比例较高，6个月时，克拉霉素27.5vs.仅接受手术50， p = 0.034）和12个月克拉霉素35vs.仅接受手术62.5（p = 0.029）。1.Fokkens WJ, et al. Rhinology.

15、 2020 Feb 20;58(Suppl S29):1-464.单盲研究显示，克拉霉素对CRS的疗效显著优于红霉素EPOS2020在大环内酯类长期治疗CRS部分仅详细解读了2篇克拉霉素研究的主要结果Zimmermann P, et al. Front Immunol. 2018 Mar 13;9:302. 一项系统综述，旨在分析大环内酯类药物（阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素）的免疫调节特点，纳入了22项RCT研究，16项回顾性队列研究，8项病例对照研究，分析了47项不同的免疫标志物，纳入共1834例患者。在鼻分泌物及鼻粘膜组织的试验中，克拉霉素可显著降低中性粒细胞弹性蛋白酶、巨噬细胞计

16、数、嗜酸粒细胞阳离子蛋白、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-多个免疫标志物的水平，同时未发现阿奇霉素的相关作用。注:C:克拉霉素 A：阿奇霉素最新系统综述结果显示克拉霉素对CRS相关组织的炎性标志物有显著抑制作用1.Zeng M, et al. BMC Immunol. 2015 Jun 6;16:37. 中国外植体模型研究克拉霉素与地塞米松对CRS的抗炎作用相似均上调不同亚型的鼻窦黏膜抗炎介质（Clara细胞10-kDa蛋白和IL-10）的产生上调无影响均对IL-17A的产生无影响下调均下调不同亚型的鼻窦黏膜的Th2应答、嗜酸性粒细胞趋化因子（胸腺基质淋巴细胞生成素，IL-25，IL-3

17、3，CD80，CD86，OX40配体，程序性细胞死亡配体1，CCL17，CCL22，CCL11，CCL5，IL-5，IL-13和嗜酸阳离子蛋白）、Th1应答、嗜中性粒细胞趋化因子（CXCL8，CXCL5，CXCL10，CXCL9，干扰素-和IL- 12）。诱导Toll样受体和黑色素瘤分化相关基因5（PRRs）的表达。均抑制不同亚型CRS的组织重塑因子（转化生长因子-1，表皮生长因子，碱性成纤维细胞生长因子，血小板衍生生长因子，血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶9）的产生。克拉霉素vs.地塞米松一项中国的外植体模型研究，比较了克拉霉素地塞米松对不同分型CRS患者鼻窦黏膜外植体的抗炎效果。取CRSs

18、NP患者的筛窦粘膜组织（n = 15），嗜酸粒细胞性CRSwNP患者的息肉组织（n = 13）和非嗜酸粒细胞性CRSwNP患者的息肉组织（n = 12）在添加或不添加地塞米松或克拉霉素的体外离体模型中培养治疗24小时。培养后，对抗炎因子的表达等进行检测。1.Zeng M, et al. Am J Rhinol Allergy. 2011 Nov-Dec;25(6):e203-7.一项初步的前瞻性、开放性标签、随机试验，比较了糠酸莫米松和克拉霉素在治疗中国成人CRSsNP患者的疗效。研究纳入43例CRSsNP患者，随机分为接受糠酸莫米松鼻用喷雾组200 g/d（n=21） 和克拉霉素(片剂)组2

19、50mg/d（n=22），治疗12周。在治疗前，治疗后4,8,12周分别对患者进行评价，使用VAS评分对症状进行评价。VAS0-10cm，0无任何抱怨，10严重抱怨。两组患者基线评分无显著差异，治疗12周后，克拉霉素组总分，鼻塞、鼻漏、压迫感评分呈现最大程度的显著下降。糠酸莫米松组，虽然显著改善了患者的症状，但第8周与第12周的结果无显著差异。*#*# *#*vs同组基线, p0.05;#vs.同组第4周， p0.05;vs.同组第8周，p3-7; 重度7-10。n=28n=30n=34n=32n=31n=32n=93n=94克拉霉素组与丙酸氟替卡松组各亚型CRS及总CRS人群的基线总VAS症

20、状评分无显著差异；ESS术后，两个治疗组间的各亚型CRS及总CRS人群在治疗后1,3,6,12个月访视均显著改善，两组各4次访视时的总VAS症状评分无显著差异长期小剂量克拉霉素与丙酸氟替卡松治疗后的中国各亚型CRS及总CRS人群在4次访视的总VAS症状评分无显著差异与VAS结果相似，克拉霉素组与丙酸氟替卡松组各亚型CRS及总CRS人群的基线总鼻内镜评分无显著差异；ESS术后，两个治疗组间的各亚型CRS及总CRS人群在治疗后的总鼻内镜评分显著下降。两组对CRSsNP及嗜酸粒细胞CRSwNP的4次访视结果无显著差异。治疗期间未报告严重不良事件。1.Zeng M, et al. Rhinology.

21、 2019 Apr 1;57(2)101-109.一项前瞻性单盲比较有效性的研究，纳入187例CRS患者（CRSsNP58例，嗜酸粒细胞CRSwNP63例和非嗜酸粒细胞CRSwNP66例）随机分为两组，一组在鼻内镜术后接受接受丙酸氟替卡松鼻喷雾剂200g，每日一次或克拉霉素片250mg，每日一次，治疗3个月。口服泼尼松作为停止研究药物后的抢救疗法。在用药前，用药后1、3、6和12个月对患者进行评估。使用视觉模拟量表（VAS）和鼻内镜检查对患者的症状严重程度进行评分。鼻内镜评分根据EPOS2012的建议进行评分，分数越高越严重。n=28n=30n=34n=32n=31n=32n=93n=94*p0.05克拉霉素对非嗜酸粒细胞CRSwNP及总CR