体外诊断产品(IVD)产品临床试验的技术要点和质量管理要点

1、体外诊断产品(IVD)产品临床试验的技术要点和质量管理一、金标准或对照试剂的确定:临床试验通常是采用一个对照方法与待评价的方法同时检测一系列标本，然后对结果进行比较分析。对照方法最好是金标准(Goldstandard)方法：金标准：是指在现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。临床上常用的“金标准”有组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定、长期随访所得的结论及临床常用的其他确认方法等。诊断准确度标准：是使用一种方法或联合多种方法，包括实验室检测、影像学检测病理和包括随访信息在内的临床信息，来界定状况、事件和所关注特征有无的标准对用于早期诊断、疗效监测、预后判断等用途的体外诊断试剂，

2、在进行与“金标准”的比较研究的同时，还必须对受试者进行跟踪研究。研究者应明确受试者的入选标准、随访标准和随访时间。在没有金标准方法可以对照时，亦可采用现用的有CFDA批文的方法。首先要选择目前临床普遍认为质量较好的产品。同时应充分了解所选择产品的技术信息，包括方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、推荐的阳性判断值或参考区间等，以利于和试验试剂在相同或相近的性能特征条件下进行分析。在使用非金标准方法进行对比试验时，只能进行符合性或一致性检验，不能报告诊断特异度和诊断灵敏度。不能用非金标准的第三方试剂作为“裁判”，来分析评价对比试验结果不一致的情况。二、试验量的确定:定量试验可按照

3、体外诊断试剂临床试验技术指导原则的要求：即样本量应有统计学依据，通常第三类产品：临床研究的总样本数至少为1000例第二类产品：临床研究的总样本数至少为200例。定性试验亦可按照体外诊断试剂临床试验技术指导原则来确定标本量，同时还应满足统计学的要求,并且一般留出20%，考虑脱落和剔除的原因。为了使从样本检测结果所获得的诊断灵敏度和诊断特异度与总体值的差小于允许误差，对于配对试验可用如下的公式根据预实验结果进行样本量计算：=57首先作检验假设：卉二轧F忙十切计算：nc=(0.24+0.04)/2=0.14,查双侧界值特评价方法诊断准确度标准或金标癢方法阳性阴性总数阳性真阳性敎（时假阳性数（切a+b

4、阴性假阴性数真阴性数心）c+d总数a+cb+dNla+b+oHl)样本含量的估算公式三：与标准诊断方法金fzi-n/V2十乙+QplpHq-pL/歹y标准）比较n=i右;jp.-a+b/N;p（3+c/N;p=a/Nip=Q+p厂和/2试验勻金标准均诊断为阳性的病例数b-试验诊断为阳性而金标准诊断为阴性的病例数试验诊断为阴性而金标准诊断为阳性的病例数已-试验与金标准均诊断均为阴性的病例数三、标本的收集：收集的标本应该具有代表性，如有病和非病（包括表观健康人）标本，而不是简单地只分为有病和健康人标本；有病的应包括各个病型、病情和病期以及不同性别、年龄组的标本，非病的特别应包括一些相似而容易混淆的

5、干扰样本，这样才有利于了解各种生理病理状态下的生物学变异，这一点相当重要；同时，对于非病组的选择也包括剔除这种疾病隐患的金标准筛选后（如没做癌症筛查的健康人群，不能作为检测癌症的对照组）。定量检测试剂的比对，标本中分析物的量值要尽量包含整个可报告区间，如果不能获得量值包含整个区间的标本，至少应包括参考区间的大部分、临床决定水平和有临床意义的大部分区间。标本的量值大小要尽量均匀分布，标本要和常规检测用的标本一致；为了减少标本的变异，要做好病人采样前的准备；要确定采样时机（如果分析物随生物钟变异的话）；标本应尽可能新鲜，必要时应采用专门的运送系统采集和运送。如标本不能立即进行操作，则标本须按要求保

6、存（必要时要做标本中分析物的稳定性试验、温度记录）。有些标本在保存前需预处理，预处理的操作应按说明书规定进行。为了防止试验过程的批间变异，如有可能可将收集的标本妥善保存后同时检测，其前提是标本储存稳定性已知。四、试验安排和质控：比对试验可设计为十天计划或二十天计划，十天计划的每次操作均做两次质控，至少应包括阳性和阴性质控（或低值和高值，或低、中、高值）；二十天计划（或二十天以上）的每次操作至少做一次质控。质控物应和评价用的标本同时进行检测（可以安排在每run的起始和结束各一次）。一旦发现质控结果失控，这批试验结果必须剔除；同时立即查找原因，采取纠正措施加以纠正。质控物的基本性能要素是稳定、均匀

7、和没有基质效应（样品中被分析物以外的组分，由于基质常常对分析物的分析过程有显著的干扰，并影响分析结果的准确性，这些影响和干扰被称为基质效应）。质控物可由试剂盒生产商或其他厂商提供，亦可自制，但必须满足上述基本要求。通常的定性试验只要准备阳性和阴性质控物即可，对于产生两个以上结果的定性试验，可参照定量试验的质控要求进行。每份标本的检测结果只能是单次检测结果。不能用重复检测差异结果来纠正试验数据；如果有理由一定要重测，在这种情况下，一致和不一致的标本都要重测。已知结果的参考品系列，参考品系列的真值已知或能够溯源到好的诊断方法或临床诊断，通常被国际机构或专业学会承认；该系列有各种不同浓度，可能含有干

8、扰物且干扰因不同方法而异或能力比对，用材料亦可作为标准结果来比较两个方法，但它们可能存在基质干扰，免疫学方法还可能有分析物的表位区别，因此用这些材料来比较两个方法时，如果分析物浓度接近阳性和阴性判定限（cutoff值），常可导致错误定性结果。五、同步盲法测试：标本的编号可由非检测者实施并封存，等检测完成后再揭盲。为了防止心理暗示影响操作者对结果的判断，对照试验应由不同操作者双盲操作。如由同一人操作，则需将标本一分为二分别编不同号码并封存。医疗器械临床试验质量管理的一般要求一、医疗器械临床试验质量管理的原则要求试验过程规范，结果真实、科学、可靠和可追溯，受试者权益和安全得到保障临床试验先决条件和

9、准备试验条件具备：临床试验机构具备资质和试验设施，研究者具有专业能力和资格（包括GCP培训），具有足够的受试者来源。2试验器械的临床前研究资料完备，（实用时）三类器械应具有CFDA临床研究有效批件，还应包括先期的临床安全、有效性试验资料3具有足够的在GMP条件下生产的试验器械，具有器械检验部门的检验报告4申办者、研究者（主要是PI）共同设计临床试验方案，述明在方案实施、数据管理、统计分析、结果报告、发表论文方式等方面职责及分工。签署双方同意的试验方案及合同。申办者确定监查和稽查员（核查员），并授权。临床试验机构确定各相关过程的质控员。通过伦理评审二、临床试验的过程控制研究者职责：设计（副高以上

10、人员）并学习临床试验方案中相关的程序、过程、操作和应急预案，或（其他人员）接受培训，确保严格执行研究方案。熟悉试验用医疗器械的原理、适用范围、产品性能、操作方法、安装要求以及技术指标，了解该试验用医疗器械的临床前研究资料和安全性资料，掌握临床试验可能产生风险的防范以及紧急处理方法。临床试验应严格遵照方案，做好时间节点顺序的控制。受试者的知情同意、筛选、入选、试验、观察、检查等时间节点不得颠倒、缺失和超窗监查员职责：保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规，在试验的前、中、后进行全程跟踪监查，每次访视后作一书面报告递送申办者，报告

11、应述明监查日期、时间监查员姓名、监查的发现等。稽查员职责：对临床试验相关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否按照试验方案、标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确完整地记录。稽查应由不直接涉及该临床试验的人员执行。5质控员职责：对于相关程序和SOP的实际过程进行实时（连续和非连续）地跟踪、观察和控制，确保程序、过程和操作在控。6.多中心临床研究，应建立统一的标准化评价方法。试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，实验室检查也可由中心实验室进行三、临床试验的安全管理记录和及时正确处理不良事件、严重不良事件和非预期不良事件，严重不良事件要及时（24小时内）

12、报告。做好不良事件的跟踪处理和观察。及时记录医疗器械的缺陷。对于严重不良事件和可能导致严重不良事件的器械缺陷，申办者应当在获知后5个工作日内向所备案的食品药品监督管理部门和同级卫生计生主管部门报告，同时应当向参与试验的其他临床试验机构和研究者通报，并经其医疗器械临床试验管理部门及时通知该临床试验机构的伦理委员会。四、试验用器械的管理试验用器械应有适当的包装与标签，并标明为临床试验专用，并指定专人管理。试验用医疗器械的信息，包括名称、型号、规格、批号或者系列号等。还应包括数量、装运、递送、接受、储存、分配、使用、回收等的信息。试验用医疗器械的使用记录，包括每次使用的日期、时间、试验用医疗器械的状

13、态等。五、临床试验的资料（文件）和数据管理1.文件包括准备阶段文件、进行阶段文件和终止或者完成后文件，应真实、完整和安全保存。病历是临床试验的重要原始文件，病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致。试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中，不得（最好是不能）随意更改，确因填写错误或其他合理原因（应注明），作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间。所有数据均应具有可溯源性，并确保从原始资料到申报数据全过程的透明度。多中心临床试验数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序临床试验中的资料均须按规定保存

14、管理。研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年。申办者应保存临床试验资料至试验器械下市（被批准上市后五年）。六、诊断试剂的临床试验以及生物样本分析实验室的质量管理临床试验生物样本:是指按照器械临床试验方案的要求、从临床试验受试者采集的需要进行分析的材料（如血浆、血清、尿液、粪便、组织和细胞等）临床试验生物样本分析实验室:是指对生物样本中目标分析物、代谢物及生物标志物等进行分析，为器械注册申请提供数据支持的机构。七、实验室全面质量管理的人员要求实验室负责人：应具备相关专业本科以上学历，熟悉业务，能有效组织、指导和开展实验室业务工作。对分析工作的实施和结果负责。其职责包括：1）全面负责实验室的

15、建设，确保实验室具有满足工作要求的各项条件。2）组织制定和修改管理制度、技术规范和标准操作规程；定期审阅所有管理制度、技术规范和标准操作规程文件，确保所有文件适时更新。3）制定主计划表，掌握各项分析工作的进展。4）确保质量保证工作的开展。5）建立有效的沟通交流机制，以保证与申办者、临床试验机构及研究者之间可以及时、有效地沟通。6）建立完善的教育培训和考核制度。7）在每项实验开始前，指定项目负责人，试验过程中确需更换项目负责人时，应记录更换的原因和时间，并保留相关记录。8）审查、批准实验方案、标准操作规程、结果或报告。9）指定专人负责档案资料与生物样本的管理。项目负责人：具体负责某项临床试验生物

16、样本的分析工作，具备相应专业本科或以上学历，两年以上生物样本分析工作经验，能够独立进行生物样本分析方法的建立和验证，并对所承担项目的分析方法、分析结果和分析报告负直接责任。项目负责人的职责包括：1）制订该项目的实验方案；2）全面负责该项目的运行管理、组织实施；3）建立并验证分析方法，撰写验证分析报告；4）确保所有参与该项目的实验人员明确各自所承担的工作，并掌握和执行相关的标准操作规程；5）掌握工作进展，确保实验记录及时、完整、准确和清晰；6）确保实验中偏离方案的情况及采取的措施均有详细记录；7）整理、分析实验数据和结果，撰写分析报告；8）及时处理质量保证部门的报告。质量保证负责人职责为：1）负

17、责质量保证部门的工作安排和运行；2）审核分析实验方案、实验记录、结果或报告；3）根据每项工作的内容和持续时间制订稽查计划并实施稽查，详细记录稽查的内容发现的问题、采取的措施等，并向实验室负责人和项目负责人报告；4）检查实验室环境、设施、仪器设备和档案管理等；5）参与标准操作规程的制订和审核，并保存标准操作规程的副本。授权签字人：可以签发报告的人。能对检测、校准和检查结果作出正确的评价。实验室工作人员应符合以下要求：1）具备严谨的科学作风和良好的职业道德以及相应的学历，经过专业培训与考核，并保存个人的培训与考核记录，具备相应的经验和能力并取得上岗资格；2）熟悉生物样本实验室要求，掌握并严格执行相

18、关的标准操作规程；3）及时、完整、准确和清晰地进行实验记录，对实验中发生的可能影响实验结果的任何情况应及时报告给项目负责人；4）对涉及保密的技术资料、受试者信息等履行其保密责任；5）根据工作岗位的需要着装，保持工作环境正常有序，遵守健康检查制度，确保实验样本不受污染。八、实验设施的基本要求：1）有完善的实验设施，并处于良好状态。2）具备相应的安全防护、应急和急救设施。3）洁净区与污染区分离。4）具备保存生物样本的设施；具有监测生物样本保存条件的设施，确保样本的完整性，并防止交叉污染。5）具备不同实验用品的储存设施，确保实验材料、试剂、标准物质等的储存符合相关要求；危险化学品、归属于麻醉药品和精神药品的物质、放射性物质的保管设施应符合危险化学品安全管理条例、麻醉药品和精神药品管理条例、放射性药品管理办法的相关规定。九、试剂和材料的管理应符合以下要求：1）应根据分析工作选择、使用相应的试剂、材料和标准物质等；2）应有专人负责