病理生理学第十四章凝血和抗凝血平衡紊乱

1、病理生理学第十四章凝血和抗凝血平衡紊乱目的与要求掌握：弥散性血管内凝血（DIC）、微血管病性溶血性贫血的概念；DIC的发病机制；DIC时机体的功能代谢变化及出血、休克的发生机制。熟悉：DIC的分期，影响DIC的发生发展因素。 了解：凝血系统、抗凝血系统、纤溶系统、血管、血细胞异常对机体的影响。DIC防治的病理生理基础。 Waterhouse-Friderichsen syndrome 某女，29岁，因停经38周，阴道见红2小时，于2004年8月21日12 Am入院，体温、脉搏、呼吸、血压正常。产科检查：宫高33 cm，腹围87cm, ROT已入盆，胎心132次/min。住院情况：产妇于8月22

2、日凌晨1 AM开始腹痛，4 AM阵发痛加剧送入产房待产。6：30AM产妇出现阴道流血，胎心减慢到50-70次/min。怀疑胎盘早剥、胎儿宫内窘迫。经家属同意，7：20AM入手术室抢救，行剖腹产，术中发现，有子宫不完全破裂，腹腔积血300 ml，血尿100 ml，胎儿娩出已死，产妇术中情况一直不好，9：50 AM行子宫全切，血压仍不稳，11 AM 紧急抽血化验，PT 60sec，pt 8万/mm3，TT 60sec，Fbg 100mg/dl，3P试验阳性。经紧急会诊，全力抢救，输全血13个，但血压仍进行性下降，中午12点心跳呼吸停止，继续抢救1小时无效死亡。问题 病人为什么死亡？ 凝血与抗凝血的

3、平衡血管痉挛血小板血栓形成纤维蛋白凝块形成抗凝血系统纤溶系统凝血系统抗凝凝血纤溶止血的过程凝血因子：组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质F：纤维蛋白原F：凝血酶原：组织因子,TF：Ca2一、凝血系统的激活第一节 凝血系统功能异常催化作用变化的方向磷脂表面阶段血纤维形成Ca2+PF3 Ca2+aaaPF3 Ca2+aS KPKHMWKCa2+aaaaaCa2+aa表面激活内凝系统外凝系统（传统通路）（选择通路）血液凝固机制凝血旁路凝血系统1.因子FX激活成FXa 凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa） 凝血酶的形成3.纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn)

4、纤维蛋白的形成共同凝血途径的三个阶段：二、凝血因子的异常 （一）与出血倾向有关的凝血因子异常1.遗传性血浆凝血因子缺乏 主要见于血友病和血管性假血友病。2. 获得性血浆凝血因子减少（1）凝血因子生成障碍：维生素K缺乏。肝功能障碍。（2）凝血因子消耗增多：DIC1、血友病 是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。包括: 血友病A（缺乏症） 血友病B（缺乏症） 血友病C（缺乏症） 血友病A是典型的性染色体（X染色体）隐性遗传疾病 表现：内出血，创伤后出血不止欧洲皇室血友病遗传图2、血管性血友病病因：vWF（血管性假血友病因子）缺乏 platelet vWFvWFGPb-GPb/aa

5、ctived在维生素参与下，因子、由肝脏合成，缺乏维生素或肝功能下降时，将出现出血倾向; 凝血因子生成障碍1.遗传性凝血因子异常： F多态性基因R353Q是缺血性心脏病的危险因素。 F的变异R506Q、R306T可产生APC抵抗，促进血栓的形成。2.获得性血浆凝血因子增多： 肥胖、糖尿病、高血压和吸烟等可使纤维蛋白原浓度增高 恶性肿瘤、吸烟、酗酒及口服避孕药等可使F浓度增高 肾病综合征可使F、F、F和F等浓度增高（二）与血栓形成倾向有关的凝血因子异常抗凝血系统纤溶系统凝血系统抗凝凝血纤溶第二节 抗凝系统和纤溶系统功能异常（一）抗凝血酶-减少或缺乏 获得性缺乏合成减少丢失消耗增多E肠道吸收蛋白障

6、碍肝脏功能障碍外服雌激素肾病患者丢失AT-AT- 可灭活a、a、a、a，肝素存在时更强遗传性缺乏 AT-缺乏、异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症。 AT-基因位于1号染色体，约19Kb。由于遗传因素引起的AT-基因变异，可导致AT-缺乏、异常症的发生。 内皮细胞蛋白C（肝合成）激活的蛋白C（APC）凝血酶灭活Fa，Fa蛋白S血栓调节蛋白TM凝血酶（二）蛋白C（PC）和蛋白S（PS）缺乏动物实验证明，APC可防治大肠杆菌诱发的DIC。 获得性缺乏Vit K缺乏或应用Vit K拮抗剂等严重肝病、肝硬化等口服避孕药、妊娠等情况 PC和PS缺乏的原因： PC缺乏、异常症属常染色体显性遗传，包

7、括数量缺乏和结构异常。临床上多发生深部静脉血栓症。（1）蛋白C缺乏、异常症（2）蛋白S缺乏、异常症 PS是APC分解FVa、Fa的辅助因子。PS缺乏、异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向。遗传性缺乏或异常和APC抵抗（3）APC抵抗 正常情况下，若在血浆中加入APC，由于APC可使FVa和Fa失活，而使部分凝血激酶时间(APTT)延长。但一部分静脉血栓形成患者的血浆标本，若想获得同样的APTT延长时间，则必须加入比正常时更多的APC，通常将这一现象称为APC抵抗。 定义原因抗PC抗体、PS缺乏和抗磷脂抗体以及FV或F基因突变 二、纤溶系统功能异常纤溶酶原纤溶酶纤溶酶原激活物降解纤维蛋白水解凝

8、血酶、凝血因子纤溶抑制物(PAI-1等)-内源性凝血时PK分解产生激肽释放酶tPA和uPA（一）纤溶系统的激活与抑制纤溶系统的功能 主要功能是使纤维蛋白凝块溶解，保证血流通畅，另外，也参与组织的修复和血管的再生等。 纤维蛋白的降解 （二）纤溶功能亢进引起的出血倾向1.获得性纤溶功能亢进 器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物 某些恶性肿瘤可释放大量tPA入血 肝功障碍时合成PAI减少及tPA灭活减少 DIC时可产生继发性纤溶亢进 溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进2.遗传性纤溶亢进 先天性2抗纤溶酶缺乏症和PAI缺乏症（1）遗传性原因所致纤溶功能低下 PAI-1基因多态性改变、先天性PLg异常

9、症（2）获得性血浆纤溶活性降低 血栓前状态、动、静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低。（三）纤溶功能降低与血栓形成倾向第三节 血管、血细胞的异常一、血管的异常（一）VEC的抗凝作用VEC的抗凝和促进纤溶作用正常时不表达TF，但可产生TFPI可产生PG、NO及ADP酶等物质可产生纤溶酶原激活物表面可表达TM表面可表达肝素样物质可产生2巨球蛋白等其他抗凝物质组织因子途径抑制物TFPIFa-TFPI复合物Fa-TFPI-Fa-TF四合体( tissue factor pathway inhibitor )给动物TFPI，可防治TF和

10、大肠杆菌引起的DIC。（二）血管的异常损伤 机械刺激、生化刺激、免疫学刺激。2.血管壁结构损伤（1）先天性血管壁异常 遗传性出血性毛细血管扩张症。（2）获得性血管损伤 主要由免疫因素造成。血小板不属于凝血系统，具有粘附、聚集、释放、收缩及吸附等生理特性二、血细胞的异常（一）血小板在凝血中的作用及其异常1、血小板在凝血中的作用 血小板参与凝血过程 粘附（adhesion）：GP Ib/、 vWF、 GP、GPIa/a血管内皮损伤，内皮下胶原暴露血小板与胶原结合被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活血小板参与凝血过程 聚集（aggregation）： GPb/a、Fbg、vWF、GMP140

11、血小板相互之间的结合 静息时 无聚集 刺激时 聚集 伸出伪足，同时血小板脱颗粒血小板参与凝血过程 释放（release） 致密颗粒释放ADP，5-HT、Ca2+ 颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白 产生蛋白激酶C，TXA2等 收缩（constrict） PLT收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固 吸附（adsorption） 悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面 2、血小板异常 1）血小板减少 少于100109/L 生成障碍 破坏或消耗增多 分布异常 （1）血小板数量异常 2、血小板异常 多于400109/L 原发性增多 慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、早期骨髓纤维化、

12、原发性血小板增多症等 继发性增多 急性感染、溶血等，某些癌症病人 2）血小板增多（2）血小板功能的异常 遗传性因素 获得性因素先天性缺乏GPb/: 巨大血小板综合征GPb/a先天异常:Glanzmann血小板无力症 GPa/a异常 血小板功能降低：尿毒症、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等 血小板功能增强：血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病 等（二）白细胞异常 各种原因引起白细胞增多时，可使毛细血管血流受阻，导致微循环障碍，诱发微血栓。白细胞激活可释放溶酶体酶。激活的白细胞可产生很多炎性细胞因子使EC和单核细胞等释放大量TF，启动凝血。（三）红细胞异常 红细胞数量增多如真性红细胞增多症等，可使血

13、液粘滞度增高，同时红细胞释放ADP增多，促进血小板的聚集和血栓形成。红细胞大量破坏时也可发生DIC。第四节 弥散性血管内凝血 弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是指在某些致病因子的作用下，大量促凝物质入血，凝血因子和血小板被激活，使凝血酶增加，微循环中形成广泛的微血栓，继而消耗了大量凝血因子和血小板，引起继发性纤维蛋白溶解功能增强，导致患者出现明显的出血、休克、器官功能障碍和溶血性贫血等临床表现。DIC凝血与抗凝的变化过程DIC的本质是什么？凝血功能异常！ 血液凝固性先升高-表现为微血栓形成； 再转变为血液凝固性降低-表现为

14、出血。一、DIC的病因和发病机制病因类型 主要原发病或病理过程 感染性疾病恶性肿瘤妇产科疾病 妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理产科位居DIC第三位原因，DIC是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。 细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DIC最重要、最常见的病因。 主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DIC第二位原因。 手术及创伤 富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创

15、伤位居DIC第四位原因。 其它 某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等 （一） DIC的常见病因 （二）DIC的发生机制 组织因子释放，外源性凝血系统激活，启动凝血过程创伤，烧伤，大手术，产科意外肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏 损伤的VEC释放TF ，启动外源性凝血系统 胶原暴露，激活F，启动内源性凝血系统 VEC的抗凝作用降低 产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低 NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT粘附，聚 集的功能降低 血管内皮细胞损伤，凝血、抗凝调控失调缺氧、酸中毒、感染、内毒素等 RBC破坏，释放大量ADP，促进血小板粘附，聚集 WBC破坏释放TF样物质，WBC受刺激表

16、达TF PLT激活、粘附、聚集，促进凝血 血细胞大量破坏，血小板被激活急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活F，F等，促进DIC发生，蝰蛇蛇毒能直接使凝血酶原转变成凝血酶，响尾蛇蛇毒可直接使Fbg转变为Fbn 。肿瘤细胞分泌促凝物质羊水中含有组织因子样物质内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC 促凝物质释放入血创伤、大手术、烧伤、产科意外、白血病放、化疗、肿瘤组织的坏死缺氧、酸中毒抗原-抗体复合物异型输血疟疾等TF释放外源性凝血系统+内源性凝血系统+凝血酶aDIC内皮细胞损伤胶原暴露Fa血小板粘附、聚集RBC大量破坏释放ADPRBC膜磷脂浓缩局限凝血因子大量凝血酶生成感染、内毒素血症

17、LPS、TNF白细胞DIC常见病因及发生机制严重感染引起DIC的发病机制1234感染时产生的细胞因子作用于内皮细胞可使TF表达增加；而同时又可使内皮细胞上的TM、HS的表达明显减少内毒素可损伤血管内皮细胞，同时释放血小板激活剂，促进血小板的活化、聚集。白细胞激活可释放炎症介质，损伤血管内皮细胞细胞因子可使血管内皮细胞产生tPA减少，而PAI-1产生增多。吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物清除纤溶酶，FDP，内毒素等单核巨噬细胞系统功能受损二、影响DIC发生发展的因素 Shwartzman反应蛋白C、AT-、纤溶酶原等合成减少凝血因子的灭活障碍(a、a、a)肝细胞坏死，释放TF肝功能严重

18、障碍 孕妇3周始血小板，凝血因子增多，抗凝物质降低 酸中毒时凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加强，肝素抗凝活性减弱血液的高凝状态 休克导致微循环障碍 巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流 低血容量时，肝肾抗凝和纤溶功能受损微循环障碍三、DIC的分期和分型分期凝血状态表现 实验室检查高凝期凝血酶增多，微血栓形成血液高凝状态凝血时间缩短血小板粘附性消耗性低凝期凝血因子，血小板因消耗而减少；纤溶系统激活血液低凝出血血小板计数凝血酶原时间纤维蛋白原含量出血时间凝血时间继发性纤溶亢进期纤溶系统活跃纤溶酶大量产生,FDP形成出血明显FDP凝血酶时间3P试验（+）优球蛋白溶解时间DIC的分型按发生快慢：急性

19、、亚急性和慢性按代偿情况：失代偿型、代偿型和过度代偿型分型发病和病程临床特点常见疾病急性型发病急，几小时或1-2天发病表现明显，以休克和出血为主，病情迅速恶化，分期不明显，实验室检查明显异常严重感染、异型输血、严重创伤、急性移植排斥反应、产科意外慢性型病程长表现轻，不明显，有时仅有实验室检查异常恶性肿瘤、胶原病、慢性溶血性贫血亚急性型数天内形成介于急慢性之间恶性肿瘤转移宫内死胎按DIC的发生速度分型分型特点实验室检查临床表现常见疾病失代偿型凝血因子和血小板消耗生成凝血因子明显减少明显出血和休克急性型DIC代偿型消耗生成无明显异常不明显轻度DIC过度代偿型消耗生成凝血因子暂时性升高不明显慢性DI

20、C或恢复期DIC按DIC的代偿情况分型四、DIC的功能代谢变化 皮肤瘀斑，紫癜 呕血，黑便 咯血，血尿，鼻出血和阴道出血出 血 1、凝血物质被消耗而减少 2、纤溶系统激活 3、FDP/FgDP形成 4、微血管损伤 纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）和纤维蛋白（Fbn）产生的各种片段，通称为纤维蛋白（原）降解产物（FDP/FgDP）。功能为妨碍纤维蛋白单体聚合，抗凝血酶，降低血小板的粘附，聚集和释放，加重出血倾向。 出血的机制 “3P”试验鱼精蛋白副凝试验 鱼精蛋白与FDP结合，使原本与FDP结合的纤维蛋白单体分离并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”试验阳性。 D-二聚体检查 反映继发性纤溶亢进的重

21、要指标凝血酶FbgFbn纤溶酶纤维蛋白多聚体D-二聚体FDP在DIC诊断中的意义纤溶酶纤维蛋白（原）纤维蛋白单体可溶性复合物（ SFMC FM+x）凝血酶纤维蛋白纤维蛋白单体硫酸鱼精蛋白（或乙醇）自我融合沉淀FMFDP（x）FDP（X、Y、D、E）血浆鱼精蛋白副凝实验原理（二）器官功能障碍肾皮质坏死Waterhouse-Friderichsen syndromeSheehans syndrome（三）休 克加重组胺、激肽的作用心泵功能障碍DIC与休克的关系（四）微血管病性溶血性贫血 微血管病性溶血性贫血红细胞碎片DIC时微血管内沉积的纤维蛋白网将RBC割裂成碎片而引起的贫血图9-4 DIC时红

22、细胞挂在纤维蛋白丝上（扫描电镜图） 五、DIC的诊断诊 断：中华医学会血液学分会确定我国（一）存在易于引起DIC的基础疾病（二）临床表现： 有下列两项以上的临床表现： 1. 多发性出血倾向 2. 不易用原发病解释的微循环衰竭或休克 3. 多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、 皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、 脑等脏器功能不全 （三）实验室检查诊断指标： 同时有下列三项以上异常 .血小板100109/L或进行性下降 2. 血浆纤维蛋白原含量或进行性下降，或。 3. 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态 变化或活化部分凝血活酶时间（APTT）延长10s以上 4. FDP20mg/L或D-二聚体六、DIC防治的病理生理基础1、防治原发病和消除诱因2、改善微循环3、严密监视及有效维持重要器官功能3、建立新的凝血与抗凝血（含纤溶）的动态平衡 抗凝治疗 补充凝血因子 抗纤溶治疗4、其他单 选 题严重组织损伤引起DIC的主要机制是 A、凝血因子入血D、血小板受损C、凝血因子被激活B、凝血因子被激活引起DIC最常见原因是 A、创伤及手术D、感染性疾病C、肿瘤性疾病B、妇产科疾病 D-二聚体检查阳性表明患者处于A、高凝期D