肝纤维化的病理机制

1、西安医专论坛The Forum Of Xian Medical CollegeVol.4 No.12012年4月1131肝纤维化的病理机制袁晓栋西安医学高等专科学校临床医学系摘 要：肝纤维化(hepatic fibrosis,HF )是一切慢性肝病共同的病理学基础，包括慢性 乙型(丙型)病毒肝炎、血吸虫病、酒精与药物损伤、自身免疫性肝病等均经历这一病理变 化过程，其中25 %40 %最终发展为肝硬化甚至肝癌匚1 HF是肝脏对各种原因所致肝损伤的创伤修复愈合反应， 表现为肝内纤维结缔组织增生与沉积。当肝纤维化进行性发展，并且正常肝小叶结构消失，伴有结节增生及假小叶形成时，便是肝硬化。早期的纤维化

2、是可逆的，但到后期有再生结节形成时则不可逆2。关键词：肝纤维化病理机制正常时肝的纤维组织形成和降解保持 动态的平衡。如果在各种致病因子的作用 下，纤维组织形成增多而降解减少则可导致 肝纤维化。肝纤维化就是由于肝持续性地损 伤使组织发生修复反应时因细胞外基质合 成、降解与沉积不平衡而引起的病理过程。肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC ) 位于肝细胞与肝窦内皮细胞之间的Disse间隙，其主要功能是储存和代谢视黄醇、参与细胞外基质的转化、调节肝窦血流。当各种 致病因素持续作用于肝脏时，通过复杂机制 激活HSC HSC激活并转化为肌成纤维细胞 样细胞是肝纤维化发生、发展的核

3、心环节， 各种致肝纤维化因素均把HSC乍为最终靶细胞，通过促使其转化为肌成纤维细胞这一共 同复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及 进展。HSC通过自分泌作用不断刺激自身的 分裂增殖并大量合成和分泌胶原等各种细 胞外基质，同时还可通过旁分泌作用激活其 他尚处于“静止”状态的HSC这一机制可 解释即使原发的刺激因素解除，肝纤维化过 程仍能继续发展的现象。肝星状细胞是肝脏 中ECM蛋白、MMPsTIMPs共同的细胞来源， 在肝纤维化发生机制的研究中处于至关重 要的地位。细胞外基质 (ExtracellularMatrix,ECM )可分为与细胞膜成分相互作用 的细胞间基质，构成间质的间质基质和支持

4、内皮细胞、间质细胞的基底膜基质。ECM主要成分有胶原，非胶原糖蛋白、蛋白多糖及 弹性硬蛋白。最新观点还应包括基质金属蛋 白酶(Matrix Metalloproteinases,MMPs)、基质金属蛋白酶抑制剂(Tissue Inhibitor of Metalloproteinases,TIMPs)、基质黏附分子(即ECM受体)等。ECM勺糖蛋白和蛋 白多糖系介于细胞和纤维之间的凝胶状物 质，是肝ECM中非胶原成分的统称，较胶原 更为丰富。胶原是不同长度的3股螺旋肽链， 有重复的(Gly-X-Y ) n序列，X和Y分别为 脯氨酸和羟基脯氨酸，每3位有1个甘氨酸（Gly），形成规则的螺旋。胶原

5、常聚集为超 分子。正常肝含0.5 %0.7 %的胶原蛋白（5.5mg/g 湿重），其中I、川型（各占 33 %）、V型（占 1 %10%）、W型（占 0.1 %1%），均为间质胶原（又称纤维形成胶 原）；型（占1%）为基底膜胶原（又称非 纤维形成胶原），分布于肝血窦内皮下，为 SEC功能性基底膜的主要成分匚3肝病时促进胶原合成的羟化酶、单胺氧化酶等活力增 加，激素调节失常，结构基因的改变，以及 HSC和肌源性成纤维细胞等转化为成纤维细 胞数量增加等，均能刺激胶原的合成，且主要是I、川和W型胶原匚4，5打ECM主要被MMPs所降解，目前已发现了 26 种 MMPs,人类肝脏可表达 MMP-1,-

6、2,-3,-8,-9,-12,-13 和-14 匚。按 其作用底物的不同可分为胶原酶（包括MMP-1间质性胶原酶、MMP-8 MMP-13）,明 胶酶又称”型胶原酶 （包括MMP-2MMP-9）, 基质分解素等组匚=影响胶原降解的主要因 素是胶原酶，主要作用于I、川型胶原。MMP在肝纤维化时虽不减少，但活性在HSC 活化时受到抑制。MMPs的抑制物主要有TIMPs、a 2-巨球蛋白，在基质降解调节中起 重要作用。TIMPs由HSC Kupffer细胞、肌 纤维母细胞产生，a 2-巨球蛋白来自 HSG HC 目前已知 TIMPs有 TIMP-1、-2、-3、-4 四种。TIMPs有N末端和C末端

7、片段基本结 构，TIMP-1、TIMP-2通过 N末端结合 MMPs 而形成复合体，几乎不可逆地抑制MMPs的活性。研究表明，TIMP-1对胶原酶的活性有 广泛的抑制效应，是MMP-1最强的自然抑制 物匚9：o TIMP-3 与 TIMP-1、TIMP-2 不同，以 不溶性形式与细胞外基质结合的状态存在， 但同样能抑制各种 MMP的活性。a 2-巨球蛋 白可与间质性胶原酶、基质分解素结合抑制 其活性。慢性肝病时，TIMPs、a 2-巨球蛋白 借其抑制MM啲基质降解作用而增加胶原沉 积，促进肝纤维化的形成。肝纤维化时HSC是合成ECM的主要细 胞。ECM既有量的变化，又有质的变化。ECM 量的改

8、变：肝损伤早期 MMPs-过性增加， 主要为MMP-2增加，降解、破坏正常基底膜 结构，进一步促进 HSC活化；HSC活化后胶 原基因表达上调或HSC曽殖使合成胶原的细 胞数量增加，因此新的胶原合成增加； 但随 纤维化的进展MMPsT降，伴随TIMPs的表 达上调，致 TIMPs/MMPs比值增加，胶原降 解减少，结果总体 ECM增加38倍。因此 肝纤维化早期胶原合成和胶原酶活性均增 加，合成超过降解，纤维组织增多；慢性活 动性肝纤维化时，ECM成分与细胞相互作用， 促进肝细胞损害与 HSC的活化和转化，并引 起间质细胞移动，此时基质的合成和降解均 活跃，但基质和胞外网架改变已使ECM对降解的

9、敏感性降低，故后期则主要是降解明显 减少起主要作用。ECM质的改变：ECM在局 部重建或重分布，并非是其组成成分的改 变。早期主要沉积在Disse腔内皮下，纤维 连接蛋白超过I、W型胶原及层黏连蛋白， 随后内皮下形成肝窦毛细血管化。至晚期正常含非纤维形成胶原的低密度基底膜胶原 （W、W型）转化为富含纤维形成胶原的高 密度间质胶原（I、川型），ECM亚群比例失 调，不溶性I型胶原显著增加，取代川型胶 原而成为肝内的主要胶原 少打ECM的改变反过来又可激活静息状态的HSC进一步加重ECM的沉淀，形成恶性循环。已知肝脏纤维性物质的分布特点与肝 损伤的原因相关。在酒精性肝病和非酒精性 脂肪性肝炎，细胞

10、外基质沉积起始于窦周间 隙，引发中央静脉周围肝纤维化的初期表 现。原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆 管炎，纤维组织最初分布在门静脉区，形成参考文献：:1:高春芳，陆伦根纤维化疾病的基础和临床MC .上海：上海科学技术 出版社，2004 (1) : 265.:2:韩硬海，李树桐.临床肝脏病学MC.山东：山东科学技术出版社，2004(1): 172.176-177.179.3 Manns MP, McHutchison JG, GordonSC, et al. Pginterferon alfa-2bplus ribaviri n compared within terfero n alfa-2

11、b plusribavirin for initial treatmentof chronic hepatitis C: aran domised trial. Lan cet,2001,358:958-965.4 Mathurin P, Moussalli J,Cadranel JF, et al. Slowprogressi on rate of fibrosis inhepatitis C virus patie nts with persiste ntly no rmal ala nine tran sam in ase activity.Hepatology, 1998,27:868

12、-872.5 Benyon RC, Arthur MJ.门静脉区-门静脉区的纤维间隔，即所谓胆 管型纤维化匚11：。慢性乙型肝炎和慢性丙型 肝炎以门静脉区-中央静脉区的纤维间隔形 成为特征：12打随着各种慢性肝病的进展， 肝脏病理进程可从早期的肝纤维化，继而发展为以纤维组织环绕增生肝细胞团硬化结 节为特征的肝硬化。degradatio n and the role ofhepatic stellate cells. Seminliver Dis, 2001,21:373-384.6: 高春芳，陆伦根.纤维化疾病的基础 和临床M .上海：上海科学技术 出版社，2004 (1)： 333.7: 李紫琼.TIMPs和MMPs与肝纤维化研究进展J.实用肝脏病杂志，2007, 10 (5) : 355.:8: 高春芳，陆伦根.纤维化疾病的基础 和临床M .上海：上海科学技术 出版社，2004 (1)： 334.9 Pinzani M. Liver fibrosis.Sprin ger Semin.Immun opathology,1999, 21:475-490.10