第八部分核苷酸代谢课件

1、第八章 核苷酸代谢核苷酸库核酸的降解核苷酸的合成核酸的合成核苷酸的降解核苷酸是核酸的基本结构单位，它不属于营养必需物质食物核蛋白蛋白质核酸(RNA与DNA)胰核酸酶RNA酶DNA酶(磷酸二酯酶)单核苷酸胰、肠核苷酸酶(磷酸单酯酶)核苷磷酸核苷酶(水解或磷酸解)戊糖或磷酸戊糖碱基核酸的消化排出，很少利用核苷酸的生理功用作为核酸合成的原料-最主要的功能体内能量的利用形式参与代谢与生理调节-cAMP, cGMP组成辅酶-NAD,FAD, CoA活化中间代谢物-UDPG, CDP-DG, SAM ATP-主要形式；GTP-蛋白质合成 UTP-糖原合成；CTP-磷脂合成利用本章知识，评价“珍奥核酸”的功

2、能第一节 嘌呤核苷酸代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢(一)、从头合成途径 用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸的过程.(二)、补救合成途径 利用体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸。N1C2N3C4C5C6N97NC8 甲炔基(一碳单位)甘氨酸CO2Asp甲酰基(一碳单位)Gln(酰胺基)甘氨当中站, 谷氮坐两边,左上天冬氨, 头顶CO2一、嘌呤核苷酸的合成代谢(一)、从头合成途径合成的原料: CO2,甲酰基,氨基酸等合成的场所: 肝脏的胞液合成的过程: 两个阶段,1. 次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成 2. 腺苷酸(AMP)

3、和鸟苷酸(GMP)的合成一、嘌呤核苷酸的合成代谢(一)、从头合成途径的反应过程(1) IMP的合成(11步反应，过程只需了解)R-5-PAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P(PRPP)ATP5-磷酸核糖磷酸核糖焦磷酸P_PAMPATPR-5-PC NCNNCHCOHNHC10步反应PP-1-R-5-PGlnGlu酰胺转移酶酶3: 甘氨酰胺核苷酸合成酶H2N-1-R-5-PH2C-NH2O=C-OHGly酶3 ATP, Mg2+H2C-NH2O=CNHR-5-P甘氨酰胺核苷酸(GAR)PRA转甲酰基酶FH4H2C-NH2O=CNHR-5-P甘氨酰胺核苷酸(GAR)N5,N10-甲炔基FH4H

4、2CO=CNHR-5-PNHCHOH2CCNHR-5-PNHCHOHN=Glu甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR)甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)GlnATP,Mg2+H2CCNHR-5-PNHCHOHN=AIR合成酶ATP,Mg2+,K+H2OCH2N-HCNR-5-PNCH甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)5-氨基咪唑核苷酸(AIR)R-5-PCH2NCNNCHCOHOCO2羧化酶5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸(CAIR)R-5-PCH2NCNNCHCOHOR-5-PCH2NCNNCHCONHHCH2CHOOCHOOCNHHHCH2CHOOCHOOCAsp5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸(CAIR)5-氨基咪唑

5、-4-(N-琥珀酸)-甲酰胺核苷酸(SAICAR)ATP,Mg2+合成酶R-5-PCH2NCNNCHCONHHOOCHCH2CHOOC5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)-甲酰胺核苷酸(SAICAR)R-5-PCH2NCNNCHCOH2NCOOHCHHCHOOC5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)裂解酶延胡索酸R-5-PCH2NCNNCHCOH2N5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(FAICAR)N10甲酰FH4FH4转甲酰酶K+R-5-PC NCNNCHCOH2NHCOHR-5-PCNCNNCHCOHHNHCOHR-5-PC NCNNCHCOH

6、NHC5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(FAICAR)H2O次黄嘌呤核苷酸(IMP)环水解酶11(2) 腺苷酸和鸟苷酸的合成R-5-PC NCNNCHCOHNHCIMPR-5-PC NCNNCHCNHCNHHOOCCH2CHCOOH腺苷酸代琥珀酸合成酶AMPSAsp, Mg2+,GTPR-5-PC NCNNCHCNHCNHHOOCCH2CHCOOHR-5-PC NCNNCHCNHCNH2COOHCHHCHOOC腺苷酸代琥珀酸(AMPS)腺苷酸(AMP)延胡索酸腺苷酸代琥珀酸裂解酶R-5-PC NCNNCHCOHNHCIMPR-5-PC NCNNCHCOHNCONAD+H2ONADH+H+XM

7、P黄嘌呤核苷酸IMP脱氢酶H2NR-5-PC NCNNCHCOHNCR-5-PC NCNNCHCOHNCOGlnGluGMP合成酶Mg2+, ATPXMPGMPAMP腺苷酸激酶ADPATPADPATPADP腺苷酸激酶ATPGMP鸟苷酸激酶GDPATPADPATPADP鸟苷酸激酶GTP2. 嘌呤核苷酸从头合成的调节主要通过产物的负反馈调节调节包括: 2个长反馈和2个短反馈ATPGTPR-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMPAMPSAMPADPXMPGMPGDP2个长反馈2个短反馈IMPAMPSXMPAMPADPGMPGDPGTPATPATPGTP一、嘌呤核苷酸的合成代谢(一)

8、、从头合成途径(二)、补救合成途径有两条合成途径(1) 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸次黄嘌呤次黄嘌呤核苷酸鸟嘌呤鸟嘌呤核苷酸次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)PRPPPPi腺嘌呤腺嘌呤核苷酸腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）HGPRT活性高APRT活性低90%嘌呤碱一、嘌呤核苷酸的合成代谢(二)、补救合成途径有两条合成途径(1) 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸腺嘌呤+1-磷酸核糖腺苷+Pi核苷磷酸化酶(2) 腺嘌呤与1-磷酸核糖生成腺苷, 再生成腺嘌呤核苷酸腺苷+ATP腺苷激酶腺苷酸+ADP生理意义减少从头合成时能量和原料的消耗节省: 作为某些器官(脑,骨髓和脾)合成核苷酸的

9、途径遗传疾病Lesch-Nyhan 莱-尼综合征,自毁容貌综合征-罕见的性染色体X连锁遗传病疾病生化本质:HGPRT基因缺陷嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风伴行为, 有自毁容貌.大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体和精神发育迟缓, 有咬指咬唇的强迫性自残(三) 腺苷酸和鸟苷酸的相互转变AMPGMPXMPAMPSIMPNH3腺苷酸脱氨酶NADP+NH3NADPH鸟苷酸还原酶(四) 脱氧(核糖)核苷酸的合成在核苷二磷酸水平被还原而成OHOPOOHH碱基HOHHHOOOHOPHOOHOPOHH碱基HOHHHOOOHOPHONADPH+H+NADP+ +H2O核糖核苷酸还原酶dNDPNDP脱氧

10、核苷酸的具体生成过程NDPdNDPNADP+NADPH+H+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化S还原蛋白S核糖核苷酸还原酶,Mg2+硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)NDPdNDP核糖核苷酸还原酶ADPdADP核糖核苷酸还原酶GDPdGDP核糖核苷酸还原酶UDPdUDP核糖核苷酸还原酶CDPdCDP核糖核苷酸还原酶TDPdTDPdNDP+ATPdNTP+ADP激酶激酶dCDP+ATPdCTP+ADPdUDP+ATPdUTP+ADP激酶dGDP+ATPdGTP+ADP激酶dADP+ATPdATP +ADP激酶dTTP?dNDPdNMP+Pi磷酸酶下一节讲 嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、

11、氨基酸或叶酸等的类似物 采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成, 从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成. 由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛, 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗(五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物1. 嘌呤类似物:8-氮杂鸟嘌呤N OHNNNHN SHNNNHN SHNNNHH2NN OHNNNHN6-巯基鸟嘌呤次黄嘌呤6-巯基嘌呤（6-MP）嘌呤核苷酸的抗代谢物2. 氨基酸类似物 抑制有谷氨酰胺参与的反应H2NCCH2CH2CHCOOHONH2N+ NCH2COCH2CHCOOHONH2N+ NCH2CCH2CH2CHCOO

12、HONH2谷氨酰胺氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）6-重氮-5-氧正亮氨酸嘌呤核苷酸的抗代谢物3. 叶酸类似物 抑制有一碳单位参与的反应R=H，氨喋呤R=CH3，氨甲喋呤N NH2NNNHH2NCH2NRCNCHOCH2CH2COOHCOOHHNNCHCH2NHCNCHOCH2CH2COOHCOOHHH2NNOHNH5,6,7,8四氢叶酸PRPPGln6MP氮杂丝氨酸PRAGARFGARFGAMMTX氮杂丝氨酸AICARMTXFAICARIMPAMPGMPPRPPPPiPPiPRPP6MP6MP6MP氮杂丝氨酸AIGPRPPPPi嘌呤核苷酸抗代谢物的作用核苷酸分解代谢大致过程核苷酸核苷PiPi1-

13、磷酸核糖碱基补救途径分解代谢5-磷酸核糖PRPP终末产物经尿排出核苷酸酶磷酸化酶1-磷酸核糖变位酶嘌呤核苷酸的分解代谢AMPIGMPGX黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸一、嘌呤核苷酸的分解代谢（具体过程，了解）腺嘌呤核苷酸NNH2NNNR- 5-PNOHNNNR- 5-PNNH2NNNRH2OPiNH3H2O脱氨酶次黄嘌呤核苷酸H2OPiN OHNNNRNH3H2O腺嘌呤核苷脱氨酶核苷酸酶N OHNNNRN OHNNNH核糖1-磷酸Pi核苷磷酸化酶2H+O2._O2+H2O黄嘌呤氧化酶N OHNNNHHON OHNNNHHOO2H+O2._O2+H2O黄嘌呤氧化酶次黄嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤尿酸最终

14、产物NOHNNNR- 5-P次黄嘌呤核苷酸NADP+NH3NADPH+H+还原酶Pi鸟苷核糖1-磷酸NOHNNNR- 5-PH2NN OHNNNHHON OHNNNHH2NN OHNNNRH2N鸟嘌呤核苷酸Pi核苷磷酸化酶NH3尿酸H2O鸟嘌呤酶黄嘌呤鸟嘌呤核苷酸酶H2O 正常人血浆尿酸含量：0.120.36mmol/L 男: 0.27mmol/L, 女:0.21mmol/L 以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶, 沉积在关节和软骨等处 痛风症进食高嘌呤膳食时体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤）肾脏疾病尿酸排泄障碍血中尿酸临床上用别嘌呤醇治疗别嘌呤醇

15、治疗痛风症的作用机制C OHNNNHHNN OHNNNHCH次黄嘌呤别嘌呤醇PRPP别嘌呤醇核苷酸嘌呤核苷酸从头合成的酶黄嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸合成反馈尿酸生成减少第二节 嘧啶核苷酸代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢(一) 从头合成途径 先合成嘧啶环，然后再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸.AspCO2GlnNH2HCH2CHOOCHOOCNCNCCC123456(一) 嘧啶核苷酸的从头合成1. 从头合成途径(1) 尿嘧啶核苷酸的合成-6步反应HCO3_+GlnGlu2ATP2ADP+Pi氨基甲酰磷酸合成酶II氨基甲酰磷酸NH2O=CO P两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较氨基甲酰磷酸合

16、成酶I氨基甲酰磷酸合成酶II分布线粒体(肝)胞液(各种细胞)氮源氨谷氨酰胺变构激活剂N-乙酰谷氨酸无变构抑制剂无UMP(哺乳动物)功能尿素合成嘧啶合成(CPS-I)(CPS-II)NH2O=CO P氨基甲酰磷酸HOOCCH2CHCOOHH2N+COH2NCCH2CHCOOHNHOHO天冬氨酸氨基甲酰基转移酶PiAsp氨基甲酰天冬氨酸OCOHNCCHHCHCOOHNHCOHNCCHCCOOHNHO乳清酸二氢乳清酸NAD+NADH+H+脱氢酶H2O二氢乳清酸酶COHNCCHCCOOHNHO乳清酸COHNCCHCCOOHNOR-5-PPRPPPPi磷酸核糖转移酶乳清酸核苷酸(OMP)COHNCCHC

17、HNOR-5-P尿嘧啶核苷酸(UMP)CO2脱羧酶ATP(2) 胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成COHNCCHCHNOR-5-P尿苷酸激酶UDPUMP二磷酸 尿苷激酶ADPUTPCONCCHCHNNH2R-5-P-P-PGln, ATP Glu, ADP+Pi ATPADPCTPCTP合成酶COHNCCHCHNOdR-5-PdCMPdUDPPiNH3dUMPCOHNCC-CH3CHNOdR-5-PdTMP合成酶FH2N5,N10-甲烯FH4FH4FH2还原酶NADPH+H+NADP+dTMPATP激酶dTDP激酶ADPdTTPATPADPdTMP(3) 脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)的合成

18、2. 从头合成的调节ATP+CO2+GlnPRPP氨基甲酰磷酸氨甲酰天冬氨酸PRPPATP+ 5-磷酸核糖OMPUMPUTPCTP嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸由合成产物对3个关键酶酶1：CPS-II酶2：天冬氨酸氨甲酰转移酶酶3：PRPP合成酶Asp的负反馈调节来实现。(二) 嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+PRPP嘧啶核苷酸+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶胸腺嘧啶乳清酸胞嘧啶尿嘧啶核苷+ATPUMP+ADP尿苷激酶胸苷激酶,TK与恶性肿瘤嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较相同点1. 合成原料基本相同嘌啶核苷酸嘧啶核苷酸2. 合成部位对高等动物来说,主要在肝脏3. 都有2种合成途径(从头和补救途径) 4. 都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸不同点1. 在5-P -R基础上合成嘌呤环2. 最先合成的核苷酸是 IMP3. 在IMP基础上完成AMP和GMP的合成1. 先合成嘧啶环再与 5-P-R结合2. 先合成UMP3. 以UMP为基础, 完成CTP,