药物合成反应讲义酰化反应课件

1、1酰化反应 Acylation Reaction2概 述 1 定义：在有机分子中的碳，氧，氮，硫等原子上引入酰基的反应3酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个羟基后所剩余的基团452 应用：药物本身有酰基活性化合物的必要官能团结构修饰和前体药物羟基、胺基等基团的保护6教学内容2.氧原子上的酰化反应3.氮原子上的酰化反应4.碳原子上的酰化反应1.酰化反应机理7第一节 酰化反应的机理8一、电子反应机理1.亲电反应机理: (1) 单分子历程采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。限速步骤：动力学一级反应9(2) 双分子历程限速步骤：动力学二级反应采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰

2、化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。10（3）酰化剂的反应活性(活性酯和活性酰胺除外)（4）被酰化物的活性112.亲核反应机理12二、自由基反应机理13第二节 氧原子上的酰化反应醇的O-酰化反应酚的O-酰化反应醇、酚羟基的保护14一、醇的O-酰化反应1. 羧酸为酰化剂（1）反应通式（2）反应机理提高收率: 增加反应物浓度 减少生成物的浓度 除去反应中生成的水 添加催化剂，增加反应物的活性 15（3）影响因素A 羧酸结构的影响羧酸的酸性越强，其酰化能力越强空间位阻的影响16B 醇结构的影响醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强甲醇 伯醇 仲醇 叔醇、烯丙醇、苄醇17C 催化剂的影响a 用来提高羧酸

3、反应活性的催化剂b 用来提高醇反应活性的催化剂 （偶氮二羧酸二乙酯法）质子酸Lewis酸Vesley法DCC18(i) 质子酸催化法 无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等简单，但对于位阻大的醇及叔醇容易脱水。19(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等）20(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和21(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺） 22DCC类似物：23（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD

4、）（Mitsunobu reaction）24（4）应用特点A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护伯、仲醇的选择性25例：镇痛药盐酸哌替啶的合成例：降血脂药氯贝丁酯的合成26B 仲醇酯的制备：仲醇羟基活性中等，一般需加催化剂构型翻转的应用27C 叔醇酯的制备：叔醇羟基活性较差，反应中一般需加入DCC类催化剂28D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化292. 羧酸酯为酰化剂（1）反应通式（2）反应机理30（3）影响因素A 羧酸酯结构的影响 R基团的影响：位连有吸电子基团或不饱和烃基或芳基时，活性较强 R1基团的影响：RCOOAr RCOOCH3 RCOOC2H5B

5、醇结构的影响 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强甲醇 伯醇 仲醇 叔醇、烯丙醇、苄醇31C 催化剂的影响含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。 多羟基化合物 ，一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。 32（4）应用特点反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用33(i) 羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性）B 活性酯的应用一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯的活性较强，可用于活性较差的醇和结构复杂的化合物的酯化3435金属离子Hg2+、Ag+、Cu+、Cu2+等对反应有催化作用36(ii) 羧

6、酸吡啶酯37(iii) 羧酸三硝基苯酯（ 一锅煮合成法 ）38(iv) 其他活性酯 羧酸异丙烯酯 羧酸二甲硫基烯醇酯1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯39羧酸异丙烯酯:适用于立体阻碍大的羧酸！40羧酸二甲硫基烯醇酯:酚、醇选择性酯化1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯:41局麻药丁卡因的合成应用实例局麻药普鲁卡因的合成42抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 肌肉M3受体阻滞剂素立芬新的合成433. 酸酐为酰化剂（1）反应通式（2）反应机理44（3）影响因素A 酸酐结构的影响羰基的位连有吸电子基团时，活性增强B 催化剂的影响（i）酸催化：硫酸、对甲苯磺酸（质子酸）；BF3、ZnCl2、AlCl3

7、（Lewis 酸） 一般用于立体位阻较大的醇的酰化45（ii）碱催化：常用吡啶(Py)、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(PPY)、三乙胺(TEA)及醋酸钠(CH3COONa)等。 4-吡咯烷基吡啶对酸酐催化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。46（iii）三氟甲磺酸盐：Sc(CF3SO3)3 、 Cu(CF3SO3)2 、 Bi(CF3SO3)347D 反应温度的影响通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等C 反应溶剂的影响 采用乙酸酐、丙酸

8、酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂48（4）应用特点A 单一酸酐为酰化剂的酰化反应酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化单一酸酐种类较少，限制了该方法的应用49BF3.Et2O催化选择性酰化醇羟基！应用实例50B 混合酸酐为酰化剂的酰化反应（i）羧酸-三氟乙酸混合酸酐适用于立体位阻较大的羧酸的酯化，对某些酸敏物质不宜采用此法！51（ii）羧酸-磺酸混合酸酐 适用于对酸敏感的醇，多用于大位阻的酯及酰胺的制备！52（iii）羧酸-磷酸混合酸酐（一锅煮合成法，条件温和） 53（iv）羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐54羧酸与氯代甲酸酯（ClCOOR)、光气(ClCOCl)、草酰氯(COCl

9、)2、氧氯化磷(POCl3)等可形成混合酐，从而提高酰化能力，用于结构复杂的酯化反应。（iv）其他混合酸酐554. 酰氯为酰化剂（1）反应通式（2）反应机理56（3）影响因素A 酰氯结构的影响 脂肪族酰氯 芳酰氯 羰基的位连有吸电子基团时，活性增强 芳酰氯邻位有取代基时，活性降低B 催化剂的影响 有机碱：吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶 无机碱：NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3 采用吡啶类碱不仅可以中和反应生成的HCl，还有催化作用，增强活性57D 温度的影响通常在低温下将酰氯滴加入反应体系中，室温反应，较难酰化醇可升温回流反应 过量的酰氯或醇作为溶剂C 溶剂的影

10、响 氯仿、乙醚、THF、DMF、DMSO等作为溶剂58（4）应用特点A 选择性酰化i. 1,2-二醇的酰化反应 :ii.非1,2-二醇的酰化反应 :59B 仲醇的酰化C 叔醇的酰化当位阻大的叔醇与酰氯反应时，加入Ag+或Li+，可提高产率 605. 酰胺为酰化剂（1）反应通式（2）反应机理61（3）应用特点A . 酰基咪唑为酰化剂的反应B. PTT为酰化剂的反应62对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法 6.乙烯酮为酰化剂烯酮可看作羧酸分子内脱水的酸酐, 具很强的酰化能力。多数烯酮制备困难，应用较多的是乙烯酮因设备要求高，且具有毒性，故只适用于工业化生产，用于制备醋酸酯。6

11、364二、酚的O-酰化反应（1）反应通式（2）反应机理：（3）影响因素A 酰化剂的影响B 酚结构的影响酰化剂对酚O原子的亲电反应机理65（4）应用特点A 酰氯为酰化剂B 酸酐为酰化剂贝诺酯66C 羧酸为酰化剂萘莫司他D 其他酰化剂67方法一方法二D 酚羟基的选择性酰化68三、醇、酚羟基的保护甲酰化乙酰化-卤代乙酰化-烷氧基乙酰化取代苯甲酰化烷氧羰基化其他酰化保护法69醇通过酯的保护一般用在糖化学中较为多见，一般主要通过乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基等。乙酰基保护也常常用于天然产物结构鉴定中羟基衍生化。一般上乙酰基方法较多，其中用乙酸酐在吡啶中引入乙酰基最为常用，由于该方法不能乙酰化位阻较大的叔醇，

12、要想在叔醇引入乙酰基需要加入酰化催化剂（DMAP, 4-PPY）等，有时对位阻特别大的即使加入酰化催化剂（DMAP, 4-PPY）也无效时，可以考虑通过Lewis酸催化，Procopiou P. A.等人报道利用TMSOTf催化位阻较大的叔醇的乙酰化，效果要比Ac2O/DMAP体系更好（J. Org. Chem. 1998, 2342）。 苯甲酰化的常用方法是BzCl/吡啶。特戊酰化的常用方法是PvCl /吡啶, 0-75。这些酰基化对伯醇选择性要大于仲醇，选择性特戊酰基苯甲酰乙酰基；一般情况下，酯保护基在碱性条件下脱除。7071第三节 氮原子上的酰化反应脂肪胺的N-酰化反应芳香胺的N-酰化反

13、应氨基的保护72一、脂肪胺的N-酰化反应一般而言，胺的亲核性大于醇，故胺比醇易于酰化。反应机理类似于醇的酰化，分为SN1和SN2，由酰化剂决定，大多数以SN2进行。73伯胺和仲胺均可与酰化剂反应生成酰胺酰化剂的活性胺的活性 伯胺仲胺 脂肪胺芳香胺 无位阻胺有位阻胺(活性酯和活性酰胺除外)741. 羧酸为酰化剂（1）反应通式（2）反应机理羧酸是一个弱酰化剂，与胺高温下脱水生成酰胺（注意：胺与羧酸成盐后亲核能力下降）。高温下脱水的目的是打破平衡，但对热敏感的化合物则不适用于此法。75（3）应用实例卡多曲舒必利盐酸罗匹尼罗76活性磷酸酯为催化剂：活化能力强，反应条件温和，光学化合物不发生消旋化772

14、. 羧酸酯为酰化剂（1）反应通式（2）反应机理78（3）应用特点A. 羧酸甲酯、乙酯的应用没有活化的酯直接与胺反应需在较高的温度下进行反应中常以醇钠会其他强碱（如Na、NaH、NaNH2、n-BuLi、LiAlH4） 作为催化剂脱掉质子以增加胺的亲核性用BF3、BBr3等Lewis酸也可提高酰化的收率氯霉素左乙拉西坦79B. 活性酯的应用803. 酸酐为酰化剂（1）反应通式（2）反应机理81（3）应用特点A. 单一酸酐的应用如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺82厄多司坦丁螺环酮83B. 混合酸酐的应用（i）羧酸-磺酸混合酸酐 84（ii）羧酸-磷酸混合酸酐

15、（iii）羧酸-碳酸混合酸酐 854. 酰氯为酰化剂（1）反应通式（2）反应机理86（3）应用特点A. 有机碱为缚酸剂87B. 无机碱为缚酸剂乙胺嗪885. 酰胺为酰化剂（1）反应通式（2）反应机理89（3）应用特点A. 酰基咪唑为酰化剂90B. 其他活性酰胺为酰化剂91二、芳胺的N-酰化反应（1）反应通式（2）反应机理各类酰化剂对芳胺N原子的亲电反应机理芳胺的亲核性比脂肪胺小，故芳胺的N酰化通常用酸酐，酰氯等强酰化剂。在酰化过程中亦可加入金属钠或氨基钠等强碱使芳胺转化为芳胺氮负离子以增大其亲核性，使酰化更容易进行。92（3）影响因素A. 酰化剂的影响：同醇的O-酰化反应B. 芳胺结构的影响：

16、苯环上有给电子基团时，N原子上电子云密度增加，活性增强苯环上有吸电子基团时，N原子上电子云密度降低，活性降低取代基的位置对芳胺N原子的活性也有一定影响93（4）应用特点A. 酰氯为酰化剂imatinib来氟米特氯唑沙宗94B. 酸酐为酰化剂95C. 活性酯、活性酰胺为酰化剂美洛昔康96三、氨基的保护甲酰化乙酰化卤代乙酰化苯甲酰化邻苯二甲酰化烷氧羰基化 苄氧羰基化（Cbz） 叔丁氧羰基化（Boc） 9-芴甲氧羰基化（Fmoc）97第四节 碳原子上的酰化反应芳烃的C-酰化烯烃的C-酰化羰基化合物-位的C-酰化“极性反转”的应用98一、芳烃的C-酰化反应 羧酸衍生物在Lewis酸催化下对芳烃的直接亲

17、电酰化反应： Friedel-Crafts 反应 通过某些具有碳正离子活性的中间体对芳烃进行亲电取代后再经分解转化为酰基的间接亲电酰化反应： Hoesch反应 Gattermann反应 Vilsmeier-Haack反应 Reimer-Tiemann反应991. Friedel-Crafts 反应定义：酰氯、酸酐、羧酸、等酰化剂在Lewis酸或质子酸催 化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮反应，称作 Friedel-Crafts酰化反应。（1）反应通式100（2）反应机理以酰氯为酰化剂为例，生成如下各种活性中间体101（3）影响因素A. 酰化剂的影响（i）酰化剂的活性顺序 酰卤酸酐羧酸羧酸酯 Al

18、X3为催化剂：酰碘酰溴酰氯酰氟 BX3为催化剂：酰氟酰氯酰溴（ii）酰化剂结构的影响 102103B. 被酰化物的影响104105C. 催化剂的影响 以酰氯和酸酐为酰化剂时，多选用Lewis酸为催化剂 以羧酸为酰化剂时，多选用质子酸为催化剂 对于某些易于分解的芳杂环，应选用活性较小的BF3、BBr3 或SnCl4等弱催化剂106反应过程中，Lewis 酸与反应产物醛、酮的羰基形成络合物，因此，当用酰氯作为酰化剂时，需等摩尔的Lewis 酸，而用酸酐时则用2mol以上的催化剂。但新型的三氟甲磺酸盐催化剂如CuOTf和Tb(OTf)3，催化量即可完成反应。107C. 溶剂的影响108（4）应用特点

19、A. 脂-芳酮的制备B. 脂-芳杂酮的制备109C. 二芳基酮的制备D. 分子内的F-C酰化反应1102. Hoesch 反应定义：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸类催化剂的存在下与羟基 或烷氧基取代的芳烃反应生成酮亚胺，再经水解得芳酮 的反应称为Hoesch酰化反应。（1）反应通式111（2）反应机理112（3）影响因素A. 被酰化物的影响本反应需要芳环上有较高的电子云密度，一般适用于间苯二酚、间苯三酚和其相应的醚类以及某些多电子的芳杂环等。烷基苯、氯苯、苯等芳烃，一般可与强的卤代腈类（Cl2CHCN、Cl3CCN）反应。B. 腈结构的影响脂肪族腈化合物活性强于芳香腈腈基位连有卤素等吸电子基

20、团时活性增强，且随着吸电子基团个数的增加活性增强C. 催化剂的影响：无水ZnCl2、AlCl3、FeCl3等Lewis酸D. 溶剂的影响：无水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可用作溶剂113（4）应用特点A. 二元酚（醚）、三元酚（醚）的反应B. 一元酚（醚）、苯胺的反应C. 芳香腈为酰化剂的反应1143. Gattermann 反应此反应与Hoesch反应相类似，将具羟基或烷氧基的芳烃在AlCl3或ZnCl2催化下与HCN及HCl反应生成亚胺盐酸盐，再经水解生成相应的芳香醛的反应。可用无水Zn(CN)2代替无水HCN（Schmidt改进法），这样不仅可避免使用HCN，而且反应也更

21、顺利。115反应机理应用1164. Vilsmeier- Haauc (Haack) 反应定义：以N-取代的甲酰胺为甲酰化试剂在氧氯化磷作用 下，在芳核（或杂环）上引入甲酰基的反应称Vilsmeier- Haauc (Haack) 反应。（1）反应通式117（2）反应机理118适用范围： 该反应适用于核上电子云密度较高的芳香化合物，如二烷基胺、酚、酚醚、多环芳烃以及富电子杂环化合物如呋喃、吡咯、噻吩、吲哚等。（3）应用特点催化剂除POCl3外，还可用COCl2, SOCl2, (COCl)2等，其中POCl3最常用1191205. Reimer- Tiemann 反应定义：苯酚和氯仿在强碱性水

22、溶液中加热，生成芳醛的反应，称为 Reimer-Tiemann 反应。（1）反应通式（2）反应机理121（3）应用特点122二、烯烃的C-酰化反应烯烃与酰氯在三氯化铝存下可发生C酰化反应，亦可把它看成是脂肪族碳原子的Friedel-Crafts反应。（1）反应通式123（2）反应机理124（3）应用特点A. ,-不饱和酮的制备酰基引入的位置服从马氏规则，酰基优先进攻氢原子较多的碳原子B. 分子内的酰化反应125C. 烯硅烷的酰化反应烯硅烷的酰化反应的定位具有区域专一性，由于受三甲基硅基的影响，酰基优先进攻硅原子所连的碳原子126三、羰基化合物-位的C-酰化羰基化合物位的C-H键比较活泼，可与酰

23、化剂发生C-酰化反应生成1,3-二羰基类化合物。1. 活泼亚甲基化合物的C-酰化127反应机理128应用特点A. -酮酸酯的制备B. 不对称酮的制备1292. Claisen反应和Dieckmann反应羧酸酯与另一分子具有-活泼氢的酯进行缩合的反应称为Claisen缩合反应。Dieckmann 反应为发生在同一分子内的Claisen缩合。（1）反应通式130（2）反应机理131（3）影响因素A. 酯结构的影响选用相同的酯，产物单一；当用不同的酯，如果两种均含有a位活泼氢，产物复杂，无合成意义；如选用其中一个酯不含有a位活泼氢，像甲酸酯、碳酸酯、草酸酯以及芳基甲酸酯，并通过合适的实验操作来减少含有活泼氢酯的自身缩合，这样产物较为单一。132B. 催化剂的的影响通常用醇钠，但对那些a位只有一个氢的酯，需用更强