难治性荨麻疹的形成机制与治疗策略选择课件

1、难治性荨麻疹的形成机制与治疗策略选择1荨麻疹风团血管性水肿23 6 w Prevalence: 0.5 1%may be increasingMaurer et al., Allergy 2011: 66; 317-330 荨麻疹的定义4CASE 1男性，60岁全身皮疹反复发作，22年瘙痒剧烈，每晚发作1st week，息斯敏 10mg QD2nd week，氯雷他定 10mg QD3rd week，咪唑斯汀 10mg QD4th week， 非索非那定 120mg QD5th ?CASE 2 5病史全身风团反复发作3年余抗组胺药物治疗无效间断地塞米松，10mg/日，2年内体重增长30kg高血

2、压，血糖增高，骨质疏松。荨麻疹生活质量（Cu2Qol）皮疹反复发作，瘙痒剧烈部分抗组胺药物治疗效果不佳严重影响患者生活质量巨大生理、心理及经济负担6难治性荨麻疹7病因不清？发病机制不明？无法治愈？激素滥用？荨麻疹诊治中的困惑与挑战？荨麻疹病因与发病机制荨麻疹的诊断荨麻疹的治疗策略选择主要内容89慢性自发性荨麻疹病因？Maurer M, Bindslev-Jensen C,Gimenez-Arnau A,Godse K,Grattan CE,Hide M,Kaplan AP,Makris M,Simons FE, Zhao Z,Zuberbier T,Church MK. Chronic Idi

3、opathic Urticaria(CIU) is no longer idiopathic: time for update! Br J Dermatol. 2013 Feb;168(2):455-610自身血清皮肤试验（ASST）AS AS 1:1HistamineVehicle慢性自身反应性荨麻疹（ASST阳性）*ASST:一种非特异性筛查方法，是针对IgE或高亲和力IgE受体的自身抗体的监测，因操作简单、省时和结果可靠，已被许多学者接受。 中国慢性荨麻疹患者中ASST阳性率66.9%390例慢性自发性荨麻疹受者进行了ASST试验，其中261例为阳性Zhong H, Song Z,et

4、al. Allergy. 2014;69:359-364.一项于2011年在中国进行的全国性、多中心（n=19)、开放性、横断面研究，共纳入3027例慢性荨麻疹患者，旨在明确慢性荨麻疹的流行病学概况。ASST阳性66.9%11ASST阳性患者风团持续时间更长ASST阳性患者 vs ASST 阴性患者P=0.031Zhong H, Song Z,et al. Allergy. 2014;69:359-364.一项于2011年在中国进行的全国性、多中心（n=19)、开放性、横断面研究，共纳入3027例慢性荨麻疹患者，旨在明确慢性荨麻疹的流行病学概况。ASST阳性患者瘙痒症状更为显著R. A. Sa

5、broe, MRCP,P. T. Seed,etal. Journal of the American Academy of Dermatology. 1999;40:443-50.ASST阳性患者生活质量更差Zhong H, Song Z,et al. Allergy. 2014;69:359-364.P 24h?-+-+-+-+-Signs of vasculitisin biopsy?Are symptoms inducible?+-+-ProvocationTestAcquired/ hereditaryAIDUrticarialvasculitisACE-InhinducedAEHA

6、E I-IIIAAEChronicinducibleUrticariaChronic spontaneous Urticaria+ History Diagnostic TestsBradykininHistamine and otherMast Cell MediatorsInterleukin-1荨麻疹性血管炎抗组胺药物白三烯拮抗剂秋水仙碱雷公藤环孢霉素2829鉴别诊断CINCASchnitzler SyndromeWells SyndromeInterleukin 1-mediatedHistamine-mediated1Chronic spontaneous urticariaAuto

7、reactiveInfectionIntoleranceOther causesUnidentified cause Physical urticaria Other urticariaCryopyrin-Associated Periodic SyndromesFamilial Cold Auto-inflammatory SyndromeMuckle Wells Syndrome Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory DisorderSchnitzler-SyndromeWheals1Other mast cell mediators such a

8、s PAF and leukotrienes also play a role荨麻疹病因与发病机制荨麻疹的诊断荨麻疹的治疗策略选择主要内容3132URTICARIA 20123334第二代抗组胺药增加第二代抗组胺药剂量 (可增至4倍)加奥马珠单抗, 环孢素 A, 或白三烯拮抗剂加重的病人可以尝试短期系统性糖皮质激素治疗如症状2周后仍持续如症状 1-4 周后仍持续Zuberbier, et al. ALLERGY, 2014EAACI / GA2LEN / EDF / WAO 国际荨麻疹指南: 201435第二代抗组胺药增加第二代抗组胺药剂量 (可增至4倍)加奥马珠单抗, 环孢素 A, 或白三烯

9、拮抗剂加重的病人可以尝试短期系统性糖皮质激素治疗如症状2周后仍持续如症状 1-4 周后仍持续Zuberbier, et al. ALLERGY, 2014EAACI / GA2LEN / EDF / WAO 国际荨麻疹指南: 201436系统综述显示：常用的二代抗组胺药用于慢性荨麻疹，症状完全抑制率高Sharma M, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 14;11:CD006137.安慰剂一项系统综述(考克兰综述)，回顾了二代抗组胺药治疗慢性自发性荨麻疹(CSU)的疗效。搜索了Cochrane Skin Group Specialised

10、Register, CENTRAL (2014, 第5期), MEDLINE (从1946年), EMBASE (从 1974年) 和 PsycINFO (从 1806年)五个数据库至2014年4月发表的文献，纳入73项比较了二代抗组胺药治疗CSU患者的随机对照研究，共9759例患者，其中34项研究提供了23组比较的结局数据。主要结局为治疗使荨麻疹抑制的患者比例、生活质量改善了50%或以上及不良事件。37西替利嗪有利于安慰剂有利于西替利嗪Study or subgroupn/Nn/NRisk Ratio M-H,Random,95%CI WeightRisk Ratio M-H,Random,

11、95%CI 1 short-term duration of intervention(cetirizine 10mg)Go 198914/285/2845.3%2.801.17,6.732.661.20,5.90 54.3% 0.02 0.1 1 10 50Total events: 14(Cetirizine), 5(Placebo)Heterogeneity: not applicableTest for overall effect: Z =2.30 (P=0.02)Test for overall effect: Z =3.33 (P=0.00088)Total events: 32

12、(Cetirizine), 12(Placebo)Heterogeneity: not applicableTest for overall effect: Z =2.40 (P=0.016)Total events: 18(Cetirizine), 7(Placebo)2 Intermediate-term duration of intervention(cetirizine 10mg)Breneman 199518/607/62Test for subgroup differences: Chi2=001, df=1(P=0.93),I2=0.0%Heterogeneity: Tau2=

13、0.0;Chi2=0.01, df=1(P=0.93),I2=0.0%二代组胺药0.5-3小时起效，快速缓解风团及红斑症状38Simons FER . Am J Med. 2002; 113 Suppl 9A:38S-46S.0.50.73常见抗组胺药的起效时间1-21时间（小时）数据来源于一篇综述，上图为二代抗组胺药作用于健康的年轻成人受试者的起效时间，二代抗组胺药在0.5-3小时内可显著抑制组胺诱发的风团和红斑二代抗组胺药对儿童的风团、红斑和瘙痒症状起效快，能24小时持续抑制一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、交叉、单剂量研究，观察了抗组胺药西替利嗪和氯雷他定治疗儿童过敏症状的起效时间及持

14、续时间。纳入15例6-11岁的儿童，分别以西替利嗪10mg、氯雷他定10mg、安慰剂治疗组胺诱发的皮肤风团及红斑反应。西替利嗪n=18氯雷他定n=18安慰剂n=18基线西替利嗪氯雷他定0.250.500.75123456724前剂量0.080.100.120.140.160.180.200.220时间（小时）平均风团面积（mm2）*+*0.250.50.7512345672400.51.01.52.02.53.0平均红斑面积（mm2）西替利嗪n=18氯雷他定n=18安慰剂n=18基线西替利嗪氯雷他定+*时间（小时）P0.05，西替利嗪vs安慰剂* P 0.05，治疗后vs基线* P 0.05，

15、西替利嗪vs氯雷他定Simons FER, et al. Pediatr Allergy Immunol, 2000;11:116-119.+西替利嗪0.25-24小时显著抑制儿童风团、0.5-24小时显著抑制儿童红斑，显著优于氯雷他定(0.75小时24小时显著抑制儿童风团和红斑)3940, FcRIIb, FcRIIICXCR1, 2, 4, CCR3, 5TrkA, MC-1/MC-5TLR1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9ETA/ETB, uPARc-kit, CD48, LTR C3aR, C5aR, CR1/2, CR3, CR4PAR2, OTRs, A3REP-1/EP

16、-3, CysLT1RIL-3R, IL-4R, IL-6R,IL-10R, IL-15RCB1/CB2, VRPIR-A/PIR-BCD40L, OX40GITR, B7-1, -2FcRI肥大细胞的受体41serotonin, heparine, histamine, chondroitinsulfate肥大细胞释放的介质42serotonin, heparine, histamine, chondroitinsulfateprostaglandins, leukotrienes, platelet-activating factorIL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5

17、, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, TNF, IFN, GM-CSF, TGF-, bFGF, VPF/VEGF, NGF, MIP-1, MCP-1, RANTES, IP-10, chymase, tryptase, carboxypeptidase A, cathepsin G肥大细胞释放的介质由于药物结构不同，二代抗组胺药的作用机制也存在或多或少的差异药物体外体内/在活体外西替利嗪/左西替利嗪嗜酸性粒细胞的粘附嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的趋化T淋

18、巴细胞和单核细胞的趋化嗜酸性粒细胞的存活IL-8, MCP-1/RANTES,NF-B19嗜酸性粒细胞的募集(皮肤)嗜酸性粒细胞的募集(细支气管)抑制鼻分泌物中的ICAM-1抑制结膜分泌物中的ICAM-1特非那定/非索非那定嗜酸性粒细胞的趋化嗜酸性粒细胞的粘附IL-6, IL-8, TNF-, GM-CSF抑制鼻分泌物中的ICAM-1氯雷他定嗜酸性粒细胞的趋化IL-8, RANTES, ICAM-1s嗜酸性粒细胞的募集(眼)抑制鼻分泌物中的ICAM-1抑制结膜分泌物中的ICAM-1地氯雷他定嗜酸粒细胞的趋化,过氧化物的生成,TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-13,P-选择蛋

19、白, ICAM-1, 嗜酸性粒细胞凋亡, NF-B的激活氮卓斯汀嗜酸性粒细胞的趋化,中性粒细胞的趋化, 过氧化物的生成, IL-4, IL-5, NF-B的激活嗜酸性粒细胞的募集(鼻), 抑制鼻分泌物中的ICAM-1, 抑制结膜分泌物中的ICAM-1咪唑斯汀中性粒细胞的募集, 5-脂氧合酶, VEGF, TNF-, KC43抗组胺药对炎性细胞、细胞因子、趋化因子、粘附分子的抑制作用注：ICAM-1:胞间黏附分子1；ICAM-1s:分泌物中可溶性的ICAM-1；IL:白细胞介素；MCP-1:单核细胞趋化蛋白1；RANTES:通过在正常T细胞的分泌和表达激活调节的趋化因子； NF-B: 核转录因子

20、-B,；TNF-:肿瘤坏死因子-；GM-CSF:粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子；VEGF:血管内皮生长因子；KC:角化细胞衍生趋化因子；PAF:血小板活化因子.Jauregui I, et al. J Investig Allergol Clin Immunol. 2007;17, Suppl. 2: 41-52.44第一代抗组胺药的风险学习能力下降01交通事故上升02超剂量服用03心脏毒性04二代抗组胺药安全性好，副作用少西替利嗪氯雷他定地氯雷他定苯拉海明非索非那定氯苯吡胺西替林嗪、地氯雷他定、氯雷他定为二代抗组胺药氯苯吡胺、苯拉海明为一代抗组胺药Grob JJ, et al. Curr Me

21、d Res Opin. 2008 Aug;24(8):2423-8. 45抗组胺药疗效抗胆碱能作用推荐剂量推荐剂量推荐剂量推荐剂量损害嗜睡ETAC研究显示：长期使用二代抗组胺药，耐受性良好，婴幼儿使用安全可靠46ETAC研究：一项多国、前瞻性、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照研究，评估对年纪很小的患儿长期给药的预防作用和安全性。入选817例12岁患有特应性皮炎或其直系亲属具有患病史的婴儿，随机给予西替利嗪(0.25mg/kg,2次/日)或安慰剂，治疗18个月，然后进入18个月的长期随访期。主要疗效终点：哮喘初次发作时间；次要疗效指标：哮喘严重程度、特应性皮炎症状严重程度及共患病的药物使用情况；

22、1安全性评价指标：根据每一次随访的AE报告、患者日记卡、医生检查、进展评价、心电图、血生化检验、尿常规等。21. ETAC Study Group. Pedatr Allergy Immunol, 1998;9116-124.2.Simons et al, J Allergy Clin Immunol 1999;104:433-40 01020304050607080鼻炎上呼吸道感染 发热腹泻 肠胃炎 呕吐咽炎水痘荨麻疹 过敏反应牙痛I类感冒症状,病毒感染，其他 免疫并发症嗜睡症状或事件出现所选症状和事件的患儿比例 %西替利嗪 安慰剂 *p0.001，Fischer精确检验*N=399N=39

23、6特殊人群的使用：妊娠期妇女，可参考FDA药物分类FDA 分类 BFDA 分类 C西替利嗪伊美斯汀左西替利嗪氯雷他定氮卓斯汀依匹斯汀地氯雷他定非索非那定奥洛他定FDA分类： B类：动物实验阴性，无可用的人体试验数据；或动物试验阳性，人体试验数据阴性 C类：动物实验阳性，无可用的人体试验数据；无可用的动物试验数据，也无可用的人体试验数据Simons FE, et al. World Allergy Organ J. 2008 Sep; 1(9):145-55.但是:并不是对于所有病人都有效果!Maurer et al., Allergy 2011: 66; 317-330 EAACI / GA2

24、LEN / EDF / WAO 国际荨麻疹指南: 2014第二代抗组胺药是荨麻疹的一线治疗方案.48Patients sufficiently treated with antihistaminesPatients (in %) ns-AH(regular dose)45%4950CASE 1男性，60岁全身皮疹反复发作，22年瘙痒剧烈，每晚发作1st week，息斯敏 10mg QD2nd week，氯雷他定 10mg QD3rd week，咪唑斯汀 10mg QD4th week， 非索非那定 120mg QD5th ?51自身血清皮肤试验（ASST）AS AS 1:1HistamineV

25、ehicle慢性自身反应性荨麻疹（ASST阳性）*ASST:一种非特异性筛查方法，是针对IgE或高亲和力IgE受体的自身抗体的监测，因操作简单、省时和结果可靠，已被许多学者接受。Quality of life(DLQI Score)8.5 1.09.3 1.6Antihistamines(per week)11.1 2.54.5 1.1Duration(in months)108.7 31.029.7 9.2Anti-FceRIAnti-IgE6 of 342 of 344 of 210 of 21Total IgE162.2 42.9197.2 66.6ASST ASST+Serum wea

26、lHistamine wealAlbumin weal91.6 22.2 mm2 173.3 44.5 mm2 0.9 0.8 mm20.2 0.2 mm2116.5 17.2 mm23.7 3.7 mm2Urticaria activity20.8 2.019.7 2.2WealsNumber Size Duration1.3 0.21.4 0.21.4 0.21.2 0.21.3 0.21.2 0.2ErythemasNumber Size Duration1.0 0.11.2 0.21.2 0.21.2 0.21.5 0.21.4 0.2AngioedemasNumber Size Du

27、ration0.5 0.10.7 0.20.6 0.20.3 0.10.5 0.20.5 0.2PruritusIntensity Duration1.7 0.11.7 0.11.6 0.21.6 0.1ASST ASST+Staubach, , Maurer. Dermatology 2006; 212: 150-159n = 5652Possible mechanismN Engl J Med，351;21november18,2004J Investig Allergol Clin Immunol 2007; Vol. 17, Suppl. 2: 41-52第二代抗组胺药增加第二代抗组胺

28、药剂量 (可增至4倍)加奥马珠单抗, 环孢素 A, 或白三烯拮抗剂加重的病人可以尝试短期系统性糖皮质激素治疗如症状2周后仍持续如症状 1-4 周后仍持续2013 Urticaria Guideline Revision and UpdateEAACI / GA2LEN / EDF / WAO 国际荨麻疹指南: 20145455CASE 1治疗增加剂量：增加2-4倍联合 V.S. 加倍剂量Combination3 x 24 x 1020406080100*Pruritus reduction (in %)nsAH AnsAH BnsAH CnsAH AnsAH BnsAH D163813Updo

29、sing1-0-11-0-11-0-11-0-11-0-12-0-22 x 2Schulz et al., Hautarzt 200956Patients sufficiently treated with antihistaminesPatients (in %) ns-AH(regular dose)ns-AH(high dose)45%65%57CASE 2 58病史全身风团反复发作3年余抗组胺药物治疗无效间断地塞米松，10mg/日，2年内体重增长30kg高血压，血糖增高，骨质疏松。第二代抗组胺药增加第二代抗组胺药剂量 (可增至4倍)加奥马珠单抗, 环孢素 A, 或白三烯拮抗剂加重的病人

30、可以尝试短期系统性糖皮质激素治疗如症状2周后仍持续如症状 1-4 周后仍持续EAACI / GA2LEN / EDF / WAO 国际荨麻疹指南: 201459Zuberbier, et al. ALLERGY, 2014治疗后60治疗前二代抗组胺药联合环孢素A治疗慢性荨麻疹患者16周几乎无失败一项双盲、随机、三组比较研究，评价了口服环孢素A(CsA)对慢性自发性荨麻疹的疗效和安全性。在1周的导入期，给予西替利嗪10mg/日，99例合适患者随机分入三组治疗方案：CsA治疗16周(n=31) ；CsA治疗8周后安慰剂治疗8周(n=33)；安慰剂治疗16周(n=35)。所有患者给予西替利嗪10mg

31、/日，治疗结束再观察8周。主要疗效指标为治疗8周后严重程度评分的变化。Vena GA, et al. J Am Acad Dermatol. 2006 Oct;55(4):705-9.N=31N=33N=35P=0.03P=0.02P0.01P0.0561二代抗组胺药联合抗白三烯药可显著改善难治性慢性荨麻疹症状Bagenstose SE, et al. J Allergy Clin Immunol. 2004 Jan;113(1):134-40.一项随机、双盲、安慰剂对照研究，评价西替利嗪联合抗白三烯药治疗慢性荨麻疹患者的有效性。纳入12岁及以上慢性荨麻疹患者95例患者，睡前西替利嗪10mg/

32、天或安慰剂2次/天，治疗1周，第3次随访时将表现为持续性风疹团的患者(治疗效果评分,TES5)随机分入两组：西替利嗪(10mg/天)+扎鲁司特(20mg 2次/天)，或西替利嗪(10mg/天)+安慰剂(2次/日)，治疗3周，每周随访1次(第4-6次随访)。医生和患者都记录TES(疗效评分)和视觉模拟评分法(VAS)。西替利嗪+扎鲁司特(n=48)西替利嗪+安慰剂(n=47)第4次随访 第5次随访 第6次随访 总随访(第4-6随访)第4次随访 第5次随访 第6次随访 总随访(第4-6随访)P=0.02P=0.06P=0.14P=0.03P=0.04P=0.07P=0.14P=0.05医生记录的V

33、AS评分患者记录的VAS评分62第二代抗组胺药增加第二代抗组胺药剂量 (可增至4倍)加奥马珠单抗, 环孢素 A, 或白三烯拮抗剂加重的病人可以尝试短期系统性糖皮质激素治疗如症状2周后仍持续如症状 1-4 周后仍持续EAACI / GA2LEN / EDF / WAO 国际荨麻疹指南: 201463Zuberbier, et al. ALLERGY, 2014Maurer et al., N. Engl. J. Med. 2013: 368; 924-93564024681012141618Week风团评分0246810121416182022242628PlaceboOmalizumab 75

34、 mgOmalizumab 150 mgOmalizumab 300 mg治疗奥马珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹Maurer et al., N. Engl. J. Med. 2013, 368: 924-356566Zhao Z, et al. J Allergy Clin Immunol 2016; 137:1742-50. 67Zhao Z, et al. J Allergy Clin Immunol 2016; 137:1742-50. 68Zhao Z, et al. J Allergy Clin Immunol 2016; 137:1742-50. 69Zhao Z, et al. J Allergy Clin Immunol 2016; 137:1742-50. 70Zhao Z, et al. J Allergy Clin Immunol 2016; 137:1742-50. 第二代抗组胺药增加第二代抗组胺药剂量 (可增至4倍)加奥马珠单抗, 环孢素 A, 或白三烯拮抗剂加重的病人可以尝试短期系统性糖皮质激素治疗如症状