特殊人群的镇痛治疗课件

1、特殊人群的镇痛治疗内容提要特殊人群的特殊性老年人群肝功能异常人群肾功能异常人群镇痛药物的种类正确对待非甾体抗炎药的不良反应3老年人定义定义：达到或超过老年年龄的人。WHO规定：发展中国家以60岁及以上为老年人；发达国家以65岁及以上为老年人。人口学认定：60-69岁为低龄老年人；70-79岁为中龄老年人；80岁以上为高龄老年人 （younger old 、older old 、oldest old ）4老龄化社会定义定义：60岁及以上人群数量占总人口数的10%以上或65岁及以上人口数量占总人口数的7%以上60岁以上人口占总人口的7%上升为10%，法国用了100年，而中国只用了25年1999年中

2、国即进入老龄化社会2010年老年人口达到12.78%（80岁以上占12.25%） 中国老龄化特点：未富先老、老龄人口高龄化 5高龄对药物代谢的影响老年人生理学及药代动力学特征：胃肠蠕动减弱，胃酸分泌减少，药物吸收减低，对胃肠刺激增加，胃肠道反应增加脂肪量增多，血浆蛋白含量降低，增加脂溶性药物再分布，减少水溶性药物再分布肝重量减少，血流量减少，肝脏的药物代谢作用随年龄增长而降低肾功能减退，导致药物排泄障碍或药物代谢障碍Jane A,et al.Management of Cancer Pain in the Oleder Patient , Clinical Geriatrics - ISSN2

3、003,7(11): 1070-1389随着年龄增大，肝脏疾病的发病率在不断上升。 已证明肝脏随年龄增长的变化1：肝脏容量的下降肝脏血流量的下降药物的相 代谢能力有中等程度的下降多种蛋白质和酶的表达改变在我国，大约有1.2亿乙肝病毒携带者，其中乙肝患者有3000万。随着时间的推移，这些患者的肝功能可能受到明显的影响2 。Douglas L. Schmucker et al. Age-related changes in liver structure and function: Implications for disease. Experimental Gerontology 40 (200

4、5) 650659中国乙肝患者认知现状研究报告，中国疾病控制预防中心，2005高龄对肝功能的影响随年龄增长，肾脏逐渐萎缩，伴随肾小球、肾单元数量减少和皮质体积减少，肾血流量和肾小球滤过率（GFR）也逐渐下降3 。从30-40岁开始，GFR每年以0.75-0.9ml/min的速度减小，推算到80岁时大约只有年轻时2/3的肾功能了1，2 。据统计，大约有18.6%的健康老年人的肌酐清除率小于50ml/min1。1. Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. Longitudinal studies on the rate of decline in renal functio

5、n with age. J Am Geriatr Soc. 1985;33(4):278-285.2. Rowe JW, Andres R, Tobin JD, Norris AH, Shock NW. The effect of age on creatinine clearance in men: a cross-sectional and longitudinal study. J Gerontol. 1976;31(2):155-163.3. Evaluation of renal function in elderly cancer patients 。Annals of Oncol

6、ogy 15: 183184, 2004高龄对肾功能的影响生物性因素病毒、细菌、寄生虫化学性因素工业毒物、药物、酒精中毒遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病免疫性因素胆汁性肝硬化、活动性肝炎营养性因素饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐肝功能不全的病因肝功能不全：肝细胞损害后，使肝脏的代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体往往出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合症。肝功能Child-Pugh分级标准：依据该标准可将肝功能不全分为A、B、C级。肝功能不全的诊断标准A级（轻度）：56分B级（中度）：79分C级（重度）：1015分肝功能不全的诊断标准评分指标1分2分3分肝性脑

7、病无12期34期腹水无轻中度以上血清胆红素(mol/L) 51.3血清白蛋白(g/L) 352834十二指肠) 肠病胶原性结肠炎出血(胃十二指肠）穿孔不同的NSAIDs对胃肠道的危险系数Henry等对12种NSAIDs综合分析(meta analysis) ，不同的NSAIDs对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。在常规剂量下，对胃肠道相对危险性系数 布 洛 芬 1. 0 萘 普 生 7. 0 双氯芬酸 2. 3 吲哚美辛 8. 0 双氯尼酸 3. 5 吡罗昔康 9. 0 芬 布 芬 3. 5 酮 洛 芬 10. 3 阿斯匹林 4. 8 托 美 汀 11. 0 舒 林 酸 6. 0 阿扎丙宗 1

8、1. 7中国疼痛医学杂志2006,12(4),241243NSAIDs引起的胃部病变1. 胃部不适2. 有/无症状的胃溃疡3. 重度胃肠道副反应 穿孔 溃疡 出血NSAIDs引起溃疡的特点胃溃疡肠道溃疡多发性较大无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状两个热点话题一、 低剂量阿斯匹林安全吗？研究一1903例心血管病人，连续服用低剂量阿斯匹林(75325mg/d)，平均随访45个月；结果：41例(4.5%)因上消化道出血住院， 1.2例次/100例/年。研究二2研究阿斯匹林10mg、81mg及325mg/d的安全性；所有患者胃黏膜PG水平比基线降低40%；发现3例GU，其中1例为10mg组；81

9、mg及325mg组十二指肠黏膜PG也降低40%；并可见黏膜损伤。SERRANO P, ET AL. ALIMENT PHARMACOL THER 2002; 16:1945-53Cryer B, et al. Gastroenterol 1999;117:17-25 超低剂量的阿斯匹林也不安全！Mamdani M, et al. BMJ 2004;328:1415-6两个热点话题二、COX-2抑制剂问世，降低NSAIDs相关性不良事件了吗?胃肠道副反应相对数量减少，但绝对数却上升 老年人NSAIDs的使用率由14%上升至19.8% NSAIDs引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人选

10、择性COX-2抑制剂的胃肠安全性也是相对的！NSAIDs的肝脏损害治疗剂量下，约10%的患者出现轻度肝脏受损的生化异常。据统计，在北欧国家NSAIDs所致的肝损害大约占全部药物性肝脏损害的9 %。双氯芬酸、保泰松发生率较高，大约为6%9%，且较严重。长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。新西兰药物监测中心曾报告COX-2抑制剂致肝毒性17例 ;另有报告11例。NSAIDs肝脏损害的类型药物本身毒性反应少数几种NSAIDs：阿斯匹林、对乙酰氨基酚和贝诺酯，为内在肝脏毒性药物。药物成分本身对肝细胞可以造成直接和间接损害。发生率高、与剂量有关、潜伏期较短(数天

11、至数周)，而且临床表现相似，其发生可以预测。特异体质反应多数NSAID 导致肝脏损害的机理为特异体质反应。损害由药物引起的超敏反应或个体对药物的代谢异常所致。其发生率低、与剂量无关、潜伏期较长(数周至数月) 而且不固定，其发生不可预测。NSAID s肝损害的临床特征绝大部分NSAIDs导致急性肝损害。以肝细胞变性坏死为主者，可出现食欲减退、疲劳、恶心和不适等症状，严重者可出现黄疸，其致死率达10 %以上。过量对乙酰氨基酚（15 g /单次) 可引起大片肝坏死 导致肝昏迷、腹水、凝血机制障碍甚至死亡。NSAIDs导致肝损害的生化特征生化改变与急性病毒性肝炎相似：ALT 和AST 升高在3 倍以内

12、，也可高达10 到100 倍以上；胆红素水平也有不同程度的升高；血清碱性磷酸酶(AL P) 水平正常或轻度升高。 NSAID的心血管不良反应高血压充血性心力衰竭心肌梗死或卒中NSAIDs对血压的影响NSAIDs的前列素抑制作用和抗利尿及收缩血管作用对血压影响很大Johnson和Pope的荟萃分析显示： 使用NSAIDs的患者平均血压上升5mmHg；吲哚美辛和萘普生能分别使平均动脉压上升3.59mmHg及 3.74mmHg；阿斯匹林可使收缩压上升3.4mmHg 。NSAIDs与充血性心力衰竭NSAIDs并不增加新发慢性充血性心力衰竭，但与病情复发高度相关慢性充血性心力衰竭第一次发作后, 服用非甾

13、体抗炎药的患者心力衰竭复发的危险增加10 倍危险因素包括日剂量偏大和使用长半衰期的药物NSAIDs与心肌梗死和卒中小剂量阿斯匹林能预防和处理急性冠脉综合征和卒中选择性COX-2抑制剂和心肌梗死危险性增加相关万络的胃肠道安全性研究(vioxx gastrointestinal outcomes research,VIGOR）：发现罗非昔布组的心肌梗死发生率为0.4% ,而用萘普生作为对照组的心肌梗死发生率为0.1 %历时3年的罗非昔布预防腺癌性息肉(APPROVe)研究：罗非昔布组患者18个月后发生心脑血管事件的危险为安慰剂组的两倍。FDA发布NSAIDs安全性声明（2005年4月）要求生产企业

14、修改说明书增加黑框警告：有增加心血管事件，及胃肠道事件的严重不良反应风险性；提醒使用时应为最低有效剂量和短疗程；生产非处方NSAID的企业也需阐明其潜在的心血管和胃肠事件的可能风险，并提醒服用者遵照说明书上的用法、剂量和疗程来使用；NSAIDs的肾毒性传统NSAIDs肾毒性发生率为3%5%。 轻者停药可恢复，少数患者可致死。NSAIDs所致肾毒性可见于肾功能正常者及高危人群肾损害类型：急性肾功能衰竭；肾病综合征；肾乳头坏死等美国的数据1/ 7的风湿病患者接受NSAIDs治疗；1/5的公民因为其他急性疼痛使用NSAIDs每年在间断或长期使用NSAIDs的患者中，可能有50万250万发生肾病变Gr

15、iffin(美)报告1799例年龄 65岁的急性肾衰患者中，18.1%与使用NSAIDs有关。NSAIDs引起急性肾功能衰竭（1）最常见的是非无尿性肾衰竭多发生于用药后几天，也有始于首剂后几小时的半衰期短的NSAIDs较半衰期长的发生快接受NSAIDs治疗的患者中，发生率为0. 5 % 1.0%吲哚美辛引起急性肾衰竭风险最高萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康和布洛芬也有报道 NSAIDs引起急性肾功能衰竭（2）几乎所有的NSAIDs都能引起急性肾衰急性肾功能受损是可逆的，但仍有20%病例出现永久性肾脏损害损害如未及时引起注意，会迅速恶化，需透析治疗NSAIDs引起肾乳头坏死NSAIDs的肾毒性中，肾乳

16、头坏死最少见，但最严重急性患者见于原肾功能正常的脱水者服用超大剂量的NSAIDs慢性患者见于同时使用23种常规剂量的止痛药，每日数次，长达520年者非那西丁曾因引起本病而被淘汰，非诺洛芬、甲芬那酸、布洛芬、保泰松都有报道慢性疼痛治疗所面临的现状治疗人群的老龄化忽视患者教育医生和患者对NSAIDs均有滥用趋势1社区居民自我药疗发生率为11.7，不合理使用的发生率为47.4青少年及儿童自我药疗发生率11.2，不合理用药的发生率为44.0使用最多的药物为对乙酰氨基酚48.2，其次为阿司匹林29.9不了解NSAIDs的不良反应“惧怕”曲马多等中枢镇痛药1.社区居民非甾体抗炎药自我药疗行为的调查徐艳艳

17、2008 硕士研究生论文 NSAIDs安全性评估历程消化道安全性 综合安全性心血管安全性胃肠道安全性肝脏、肾脏安全性其他使用NSAIDs药物的高危因素部位不良反应危险因素上消化道1高龄(65岁)；2长期应用NSAIDs：3应用糖皮质激素；4上消化道溃疡、出血病史；5使用抗凝药；6酗酒史。心、脑、肾1高龄(65岁)；2脑血管病史(有中风史或目前有一过性脑缺血发作)；3心血管病史；4同时使用ACEI及利尿剂；5冠脉搭桥围手术期禁用NSAIDs。中华医学会骨科学分会. 中华骨科杂志 2008;28(1):78-81NSAIDs胃肠道损伤危险因素(美国胃肠病学会共识意见)曾有胃肠道不良事件史(溃疡、出

18、血)4-5倍年龄超过60岁5-6倍大剂量(超过常规剂量2倍)10倍同时使用糖皮质激素4-5倍同时使用抗凝剂 10-15倍同时存在以上两种因素，GI毒性明显增加Am J Gastroenterol 1998;93:2037-46降低NSAIDs相关性溃疡的措施选择性COX-2抑制剂；NSAIDs+质子泵抑制剂；NSAIDs+H2拮抗剂；NSAIDs+米索前列醇；欧洲风湿病协会OA诊治指南内容2006年美国心脏学会（AHA)一项共识禁止已有心血管疾病或有心血管危险因素的患者使用： 传统的NSAIDs、COX-2抑制剂推荐对上述患者的肌肉骨骼疼痛的新程序： 非药物治疗（理疗、运动、减体重） 对乙酰氨

19、基酚、曲马多为一线治疗药物 阿片类镇痛药的短期治疗 传统的NSAID COX-2抑制剂控制症状的最小剂量，最短疗程2007年2月28日2009年美国老年病协会（AGS）指南严格限制NSAIDs治疗老年患者由于NSAIDs的心血管风险、消化道副反应常超过治疗获益禁用NSAIDs治疗年龄75岁老年患者的慢性疼痛建议所有中、重度疼痛或疼痛导致生活质量明显下降的老年患者，均应考虑使用曲马多治疗基于曲马多的作用特点、长期使用的安全性等可联合或单独使用The new guidelines in the August issue of the Journal of the American Geriatri

20、cs Society.AGS关于老年患者对乙酰氨基酚的使用建议对乙酰氨基酚可用于持续疼痛的初始及持续治疗，特别是骨骼肌肉痛，因为其疗效和安全性已经得到证实 (高质量证据，强推荐) 绝对禁忌症：肝脏衰竭 (高质量证据，强推荐) 相对禁忌症和注意：肝功能不全，慢性酗酒/酒精依赖 (中等质量证据，强推荐) 最大推荐日剂量为不超过4g/日，且该剂量包括“隐藏来源” 的药物如复合制剂中的药物成分 (中度质量证据，强推荐)AGS Panel on Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. Pharmacological Management of Persistent Pain in Older Persons. Available at /education/final_recommendations.pdf. Accessed on 1/30/10.AGS关于NSAIDs和COX-2类药物应用建议所有服用非选择性NSAIDs和COX-2选择性抑制剂应该接受常规评估，包括消化道毒性和肾毒性，高血压，心衰以及其他药物-药物间及药物-疾病间的相互作用绝对