药物动力学课件：第15章 药物动力学研究进展2

1、第十五章药物动力学研究进展 回 顾掌握：概念：生物利用度、生物等效性、药学等效性的概念掌握：生物利用度的研究方法，评价生物等效性的3个药动学指标。 了解：缓控释制剂的体内外评价方法；了解：缓控释制剂的剂量设计方法。第四节 手性药物的药物动力学 2022/7/245手性药物对映体与受体或靶点结合模型 (Kato R, Ikeda N, Yabek S, et al. Electrophysiologic effects of the levo- and dextrorotatory isomers of sotalol in isolated cardiac muscle and their i

2、n vivo pharmacokinetics. J Am Coll Cardiol. 1986, 7:116125)一、手性药物的基本概念 1. chiral drug在有机化合物分子中，相同结构基团在三维空间排列不同的化合物称为立体异构体，立体异构体中的对映体之间互为镜像关系，在空间上不能重叠，就象人的左右手一样， 称为手性化合物，作为药用的即为手性药物。2. 优映体/劣映体大多数手性药物中某单一对映体疗效高，不良反应小，通常将该类对映体称为优映体（eutomer），而将无活性或活性低的对映体称为劣映体（distomer）。 外消旋体(10)药物(1992)天然及半合成药物(556)合成药

3、物(1327)非手性药(9)手性药(547)单一对映体(537)非手性药物(857)手性药物(579)单一对映(73)外消旋体(506)近年来手性药物情况手性药物的基本特性 stereoselectivity in pharmacokinetics是指手性药物对映体在吸收、分布、代谢和排泄过程中的差异。 stereoselectivity in pharmacodynamics是指手性药物对映体间的药效学作用及其机制存在着质和量的差异。二、手性药物的生物活性种类 1. 优对映体具有药理作用，劣对映体活性弱或无活性：这类手性药物中只有一种对映体与受体有较强的亲和力，有活性，而另一种则作用弱或基本

4、无活性，这种劣对映体相当于杂质。2. 两个对映体的作用相同：这类手性药物通常其手性中心不是活性中心。 3. 两个对映体的作用相反：这类药物的两个对映体与受体均有一定亲和力，但通常一种对映体具有活性，另一种对映体起相反拮抗作用。4. 两个对映体具有不同的药理活性：这类药物两个对映体作用于不同的受体而呈现不同的药理作用。 二、药物动力学的立体选择性 吸收过程药物的吸收机制：主动转运或促进扩散吸收具有立体选择性，对映体间的吸收有差异。 药物的吸收速率：药物在胃肠道的吸收速率也对药物对映体的药物动力学立体选择性有影响。 肠道药物代谢酶：在吸收过程中药物代谢酶对于不同对映体的代谢程度差异。 分布过程手性

5、药物对映体与蛋白的结合可能存在立体选择性，从而影响对映体的表观分布容积和总体清除率。药物的组织分布也有一定的立体选择性。 代谢过程1. 代谢底物的立体选择性：手性药物的对映体与药物代谢酶的亲和力不同，而导致两个对映体在相同条件下被同一酶系统代谢时，代谢的途径、速度或程度可能出现差异。2. 代谢产物的立体选择性：在药物的代谢产物生成过程中形成手性中心，所生成的代谢产物的两种对映体比例不等。 Omeprazole R/S代谢差异代谢物砜5- 羟基5-氧- 去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-异构体2%Clint = 14.6 L/min/mgClint = 42.5

6、L/min/mgS-异构体药物排泄1. 肾排泄：肾小管的主动分泌和主动重吸收可能存在立体选择性，而被动转运过程不涉及立体选择性问题。2. 胆汁排泄：药物的胆汁排泄的主动转运过程会涉及到立体选择性问题。三、影响手性药物生物活性的因素 种属与遗传因素1. 药物动力学方面的立体选择性存在种属差异。对于存在立体选择性种属差异的情况，根据动物实验结果外推至人体会有较大风险。2. 不同种族间药物代谢往往也存在立体选择性差异。3. 药动学立体选择性还受遗传多态性的影响，特别是当手性药物的代谢涉及CYP2C9、2C19及2D6等同工酶时，这种立体选择性表现出较大的个体差异。 生理、病理状况1. 年龄可能影响手

7、性药物的药动学立体选择性。有的对映体的药代动力学受年龄影响较大，有的对映体的药代动力学则不受年龄的影响。2. 有些情况下病理状况也会影响手性药物的药物动力学立体选择性。药物相互作用1.对映体间的相互作用。在体内代谢过程中，对映体间可能存在相互抑制作用，从而影响其药物动力学。2.其他药物对手性药物药动学立体选择性的影响。有的药物能使手性药物药动学的立体选择性消失，或影响某种对映体的体内过程。剂型因素 不同剂型、不同给药途径对手性药物药动学的立体选择性有影响。这是因为手性药物的药动学可能受到立体选择性首过效应和门静脉内立体选择性血浆蛋白结合的影响，使药物对映体进入体循环的量和速度有差异。 第五节

8、时辰药动学 胃液pH在08：00最高，22：00最低；胃液分泌量在06：00最低，22：00最高；胃排空的速率和小肠的蠕动速率都是白天大于晚上；血流量在活动期较高，休息期较低。时辰药物动力学(chronopharmacokinetics)是研究药物及其代谢物在体内过程中的节律性变化以及规律和机制的科学；是介于时辰生物学与药物动力学之间的一种新的分支学科。 时辰药动学的研究有助于理解药物体内处置；阐明其时辰药效现象；更好地指导临床用药以及药物新剂型的开发。一、药物体内过程的时间节律（一）药物吸收的时辰差异 以口服给药为例，药物的吸收受以下性质影响：药物理化性质亲水性亲脂性溶解度等药物吸收胃肠的生

9、物膜面积与结构胃液pH胃排空和胃肠蠕动胃肠血流（二）药物分布的时辰差异 药物分布主要由以下性质来决定：器官血流量呈现昼夜节律的变化血浆及组织蛋白的结合率呈现昼夜节律的变化药物透过细胞膜的能力血脑屏障的通透性白天高于夜晚脂溶性药物膜通透的节律性大于水溶性药物（三）药物代谢的时辰差异肝脏是药物代谢的主要场所药物代谢取决于肝药酶的活性以及肝脏的血流量健康者仰卧时, 8: 00肝中血流量最大，14：00最小因此解释了高提取率的药物的清除率白天增加，夜晚减少（四）药物排泄的时辰差异肾脏是药物排泄最主要的器官影响肾排泄昼夜变化的主要因素是肾血流量的昼夜变化尿液的pH的昼夜变化二、影响药物动力学时间节律的因

10、素 （一）食物对时辰药动学研究的影响 食物的组成和数量影响会导致药物吸收的节律性变化胃正常的pH是1.8；进食后30min左右，胃内的pH值会升高，达到3-5；随着胃排空3-4h后，胃内的pH会恢复至原水平。（二）药物剂型的影响 布洛芬的普通制剂与HPMC缓释制剂相比：布洛芬普通制剂，在08:00时，吸收较快，达峰时间较短，且Cmax较高；布洛芬缓释制剂的时辰节律是相反的，在22：00时达峰时间较短，吸收较快，Cmax较高。（三）单次或重复给药的影响肝血流依赖性的药物（肝提取率F0.7），单次给药后，药物的代谢速率会依赖于肝血流的节律变化；但多次给药后，肝脏对药物的提取过程接近饱和，此时，肝血

11、量的节律变化不占主导作用，而是肝药酶的活性占主导作用；啮齿类动物在活动期时血流量最高，休息期时肝药酶活性最高。（四）给药时间的影响 如果给药的时间正值体内某器官的生理节律的高峰或低谷，那么药物的节律就比较明显。 研究发现人体血压上午910时最高，此后逐渐下降，凌晨3点时达最低值，早晨清醒后又开始回升。当抗高血压药早晨给药时，血压的昼夜节律曲线比较平坦，降压效果较好。还有研究较多的是糖皮质激素类药，皮质激素在早晨释放较多，这样糖皮激素类药每天3次的剂量可一次于早晨给药，可达到较好的疗效，并且副作用降到最低。 （五）研究对象相关因素的影响年龄对各种节律的影响是很明显的；性别不同也会导致药物的昼夜节

12、律的不同；例如：水杨酸类药在女性月经周期中间阶段（相当于排卵期），t1/2达到最高值，而男性基本无明显变化。女性怀孕期随着雌激素和妊娠素都会增加，胃肠的吸收降低，蛋白的结合率降低，肝脏的代谢较快 ，肾清除率也较快，这会影响药物在体内的处置。患病期间会导致生物节律的改变；患活动性胃溃疡的病人分泌氢离子的速率明显会高于正常人，这对于某些依赖pH值吸收的药物会引起吸收速率和程度的变化。（六）姿势和运动的影响（七）药物相互作用的影响临床上经常用两种或两种以上的药物，这些药物很可能发生相互作用，这会导致药物在吸收、代谢、分布、排泄等环节的时辰节律发生改变 ；如胃溃疡的病人服用雷尼替丁后，大大的减少了胃酸

13、的分泌，使pH升高，此时，服用一种依赖pH吸收的药物，很有可能影响该药物的吸收，导致吸收节律的变化。 三、时辰药物动力学与合理用药有助于减轻不良反应有助于临床的联合用药根据个体调整给药方案利用时辰药动学治疗时辰节律性疾病，如哮喘对药物新剂型开发的指导作用第三节 药物动力学与药效动力学关系 药物动力学、药效动力学概念药物动力学应用了动力学原理与数学处理方法；定量地描述通过各种途径给药（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）的药物在体内的动态变化规律；其中包括了药物的吸收、分布、代谢、排泄等过程。药效动力学研究药物对机体的作用原理与规律的科学；描述药理效应随血药浓度变化的规律；分析药理效应的时间过程。

14、 药动-药效模型（PK-PD model）确定剂量与效应关系后,根据药物动力学模型研究经时过程血药浓度和与效应的关系，将药物动力学和药效动力学结合起来，增加作用部位的效应室，组成药物动力学和药效动力学结合模型，简称PK-PD模型。药动药效学是综合研究体内药物的动力学过程与药效量化指标的动力学过程，其本质是一种药量与效应之间的转化过程。药动药效结合模型在药理学、毒理学、临床应用、新药开发等领域发挥越来越重要的作用，应用于药物作用机理的探讨、临床给药方案的个体化、药物治疗型和安全性的评估以及预测活性化合物等工作。 血药浓度-药理关系往往比较复杂。药理效应的大小不仅与血药浓度有关，而且更与效应部位浓

15、度有直接关系。血药浓度和疗效之间不是一个简单的比例关系，随意加大剂量，往往并不能获得预期效果。 -血药浓度和药理效应呈线性相关 -血药浓度和药理效应呈非线性相关 -血药浓度和药理效应呈间接相关 一、血药浓度与药理效应的关系药物的剂量和药效之间呈一定线性关系，随着血药浓度的增加，药效也逐渐增强，最终达到一个最大值，如图所示。（一）血药浓度和药理效应呈线性相关治疗浓度范围：常为20% 80%药理效应强度所对应的血药浓度范围，这时可采用近似直线关系来处理。即： E = m lgC + e 式中E表示药理效应强度，m为直线的斜率，代表在某一定血药浓度范围内药理效应衰减常数，C为血药浓度，e为常数。解l

16、gC得：假设用一室模型静脉给药来分析，其血药浓度和时间的关系如下： 设血药浓度等于C0时，其对应的药理效应强度为E0， 上式整理得：S型曲线可由Hill方程来描述： 式中E为血药浓度等于C时所对应的药理效应强度；Emax为药理效应强度的最大值，即当C时的E值；EC50为药理效应强度达最大值的一半时所对应血药浓度；m为一常数，它反映出浓度-效应关系曲线的形态。 其药理效应经时变化的规律可用下式来描述： 对Hill方程进行变换得： 两边取对数得： 根据上式，以 lgC作图可得一直线，该直线的斜率就是m，设直线的截距为b，则EC50 = lg-1 (b/m)。求出了m和EC50，也就确定了浓度-效应

17、关系方程。二、血药浓度与药理效应呈非线性相关药理效应在外周室 -当初始血药浓度很高时，其药理效应并不强，甚至很弱。 -当血药浓度进一步分布到周边室后，才逐渐产生药理效应，至中央室和周边室血药浓度达平衡时，药理效应达最大，随后药理效应才随着血药浓度的衰减而减少。 （三）血药浓度和药理效应呈间接相关药理效应部位在不同的房室 有些药物的药效是由多种药理作用合并产生的，而作用部位可来自同一房室，也可来自不同的房室。药理效应间接产生 华法林的药效是间接产生的，其作用机制是抑制凝血酶原复活物的合成，但不能影响凝血酶原复活物的分解，因此给药后一段时间内观察不到明显的抗凝活性，直到数天后体内凝血酶原复活物慢慢

18、分解，才逐渐达到最大的抗凝活性。 临床上按一定剂量口服给药，华法令的血药浓度由高到低发生波动，但其抗凝作用通常要到2天后才达到最大活性。二、血药浓度和半衰期以及药理作用持续时间的关系 药理作用的持续时间实际上是剂量和作用部位的药物消除速率的函数 ； -单室模型药物单剂量静脉给药 -将C0 = D0/V代入得： -k值减小或t1/2增加时，可导致作用持续时间成比例增长。即作用持续时间和药物的半衰期成正比。 -剂量和作用持续时间是按剂量每增加一倍，作用持续时间就增加一个半衰期；例题：某抗生素符合单室模型，表观分布容积为10L，消除速率常数为1.0 h-1，它的最低有效浓度为0.1g/ml，如单剂静

19、脉注射100mg，teff为多少？如剂量增加至400mg，teff为多少？如剂量增加至1000mg，teff为多少？解 当剂量为100mg时 当剂量为400mg时 当剂量为1000mg时结果表明剂量翻两翻，作用持续时间增加了两个半衰期；当剂量增加了10倍，作用持续时间仅增加了50%。 具有效应室的药物动力学药效动力学模型 效应室不是药物动力学模型的一部分，而是与含药物的血浆室连接的虚拟药效动力学房室 效应室的归属 Wagner法：药物所产生的效应变化与其在作用部位的药量变化应是平行的关系 ； Gibaldi法：药物所产生的效应与其在作用部位的药量应是一一对应的关系； Paalzow法：通过作图

20、的方法来确定归属； Sheiner法：效应室作为一个独立的房室，而不是归属在哪一个房室中，效应室与中央室按一级过程相连。 PK-PD模型的属性直接连接与间接连接模型 ： 直接连接模型是指被测血药浓度直接与效应位点处药物浓度相连 间接连接模型血药浓度与效应时间有暂时错位直接反应与间接反应模型： 直接反应模型所观察到的效应是由效应位点处浓度所决定 间接反应模型是指药物作为诱导源最终作用于受体部位而产生效应 时间依赖和非时间依赖模型： 时间依赖型药动学参数可能升高或降低 非时间依赖型的药效学参数不随时间的改变而变化，维持恒定单室PK-PD模型静脉注射给药的PK-PD模型 ： 血管外给药的PK-PD模

21、型 ： 静脉滴注给药的PK-PD模型 ： 第一节 群体药代动力学一、基本概念所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。 群体药代动力学( population pharmacokinetics ) 研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。传统的临床药动学方法多点采血（Multiple points for getting blood sample）采血时间超过3个半衰期（Experimental

22、 time course covers more than 3 t1/2 ）定性变异指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed effects）。包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（random effects）。非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model）确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由Sheiner等编制

23、成非线性混合效应模型（NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样12次，总共24次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力学研究。但如此少量血样的稀疏数据（sparse data）很难用经典方法进行药代动力学分析。 二、群体药代动力学在临床的应用优化个体化给药方案治疗药物监测特殊病人群体分析生物利用度研究药物相互作用研究新药的临床评价（一）优化个体化给药方案根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药

24、代动力学参数。如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。 （二）治疗药物监测NONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学参数，收集1033对给药速率和平均稳态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4个月中m值逐渐增加，Vmax则不变，且显示有较大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。 （三）特殊病人群体分析特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功

25、能障碍者。这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。NONMEM法仅需采血24次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。（四）生物利用度研究生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。（五）药物相互作用研究在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。NONMEM法可对药物

26、相互作用进行定量性研究。（六）新药的临床评价 在新药I期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性。（1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人；（2）受试人数较少；（3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。这种基本上属匀质群体的期临床试验受试对象, 与 、期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。一、概 述定义： 一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理学模型(physiologically based

27、 pharmacokinetic model，PBPK )。 第二节 生理模型药物动力学 生理学室具有明确的生理、生化意义 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 可预测动物的种属差异 可按比例放大，用于不同种属的动物 动物参数可过渡到人体，具有参考意义 不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得生理药物动力学模型的特点小 结知而获智，智达高远；学会用科学发展的眼光来看待事物与时具进。成功60机遇30个人努力10天赋成功99汗水1天赋成功是由奋斗得来，失败乃因懒得所致。小胜，胜在技巧中胜，胜在智慧大胜，胜在品德天行健，君子以自强不息；地势坤，君子以厚德载物。研究者应具备的素质（胸

28、怀）梦向不可能挑战1.空想：向着现实生活中不存在的事物和现象挑战。2.违背现有的理论：对已学的理论提出疑问和反对意见。3.突破过去的逻辑思维：追求事物本来的真相。Never Never Never Never give up!Thank you 一、概 述定义： 一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK )。 第二节 生理模型药物动力学 生理学室具有明确的生理、生化意义 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 可预测动物的种属差异 可按比

29、例放大，用于不同种属的动物 动物参数可过渡到人体，具有参考意义 不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得生理药物动力学模型的特点二、生理药物动力学模型的建立（一）全身生理药物动力学模型假定:1. 动力学隔室由具体的器官或组织组成2. 器官或组织内药物浓度是均匀分布的3. 血流和组织中药物交换瞬间即达平衡4. 药物总是从血液循环中被清除到体外则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量： X为进入体内的药物总量；CL为机体的总清除率根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划分成一定的房室数再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立

30、模型有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组，求解可得相应的药动学参数全身生理药物动力学模型的建立（二）组织和器官生理药物动力学模型单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根据物质平衡原理：为药物进入组织的速度为药物离开组织的速度为药物在组织内被清除的速度稳态时，组织中药量基本维持不变，则有：所以： CLCin = QCin QCout Q为流经该组织的血流量Cin 为药物进入组织的动脉血药浓度Cout为药物离开组织的静脉血药浓度CL为药物在该特定组织中的表观清除率用清除率来表示: 因为： 上式可进一步表示为： (E表示组织对药物的萃取率) CLCin = Q (Cin - Cout) = CLintfCout(f为药物的游离分数，CLint为组织的内在清除率)考虑到游离药物浓度：根据上2式可得： 当组织的内在清除率很小时，即：Q CLint（机体的表观清除率和内在清除率成正比）(机体的表观清除率趋近于恒定值-血流量)上式反应了表观清除率和组织的内在清除率的关系 当组织的内在清除率很大时，即：