临床药理学课件：第十六章心衰的药物治疗

1、心力衰竭的药物治疗充血性心力衰竭：又称慢性心功能不全，是指多病因引起的心脏泵血功能降低，以致在安静或一般轻微活动情况下，心脏排出血量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。 概述各种致病因素 心脏收缩舒张功能障碍 心输出量降低 代偿机制 A：供血不足V：回流不畅 一、 心肌结构与功能变化 心肌细胞坏死和凋亡 心肌肥厚与重构第一节 心力衰竭病理生理学机制缺血缺氧能量代谢障碍过度牵张钙分布失衡NE,ATII直接毒害凋亡指数（凋亡细胞数/每100个细胞）达35.5 ( N:0.20.4%） 后负荷-向心性肥大前负荷-离心性肥大二、神经内分泌系统的变化1、交感神经系

2、统心输出量抑制性传入冲动交感中枢兴奋性传入冲动压力感受器左心室心房入口处主动脉弓颈动脉窦化学感受器颈动脉窦NE释放低氧血症早期、轻度即被激活；血中NE浓度与预后相关交感神经系统激活加强心肌收缩细胞内Ca 2+ 局灶坏死血管收缩 后负荷心率 耗氧量激活RAA系统2、肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统较慢，中、重度时被激活肾血流量NE激动1受体限钠、利尿药肾细胞旁器肾素血管紧张素II醛固酮交感兴奋NE全身小动脉收缩血管壁，心肌增生肥厚水钠潴留3、其他：血管加压素（AVP）血管内皮依赖性松弛因子（NO）内皮素血管收缩压力感受器AngII 激活低氧AngII氧自由基ET血管收缩血管壁肥厚血管扩张反

3、应减退心室重构肥厚肿瘤坏死因子 TNF-发热、恶病质，负性肌力作用心房利尿肽（ANP）和脑利尿肽（BNP）前列腺素（PGE2）前列环素（PGI2） 在无症状的早期就已上升，排钠、利尿、扩张血管等。具有代偿意义。但久后受体下调，机体发生抵抗。排钠、利尿、扩张血管等。具有代偿意义。肾血流量低CA三、心肌受体信息转导通路的变化数量下调与G蛋白脱耦联受体对内源性CA敏感性1受体第二节 充血性心力衰竭治疗药物分类1强心苷类：地高辛等。2肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药（1）血管紧张素I转化酶抑制药：卡托普利等。（2）血管紧张素受体（AT1）拮抗药：氯沙坦等。（3）醛固酮拮抗药：螺内酯。3利尿药：氢氯噻

4、嗪、呋塞米等。4扩张血管药：肼屈嗪、哌唑嗪等。5受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等。6非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。第三节 常用药物（一）强心苷类：洋地黄毒苷 t1/2长达57天，长效，肠肝循环比例高地高辛，t1/23336小时，中效，肾排泄为主，生物利用度差异大毛花苷丙、毒毛花苷K，t1/2 22小时，静脉注射，短效，急救药理作用1、正性肌力作用:强心甙能选择性地、直接地增强心肌收缩力。 （1）收缩期缩短 ，收缩速度加快；（2）增加衰竭心脏的心输出量：(3) 降低衰竭心脏的耗氧量心输出量：心肌收缩力、外周阻力心肌耗氧量：心率、室壁肌张力、心肌收缩力2、负性频率作用（减慢心率）： 纠正：

5、心衰心输出量颈动脉窦、主动脉弓压力感受器交感神经提高：心肌对迷走神经敏感性降低衰竭心脏的心率。 3、对心肌电生理和心电图的影响 小剂量：兴奋迷走神经窦房结自律性 ；房室结传导性；心房肌有效不应期大剂量：抑制窦房结和房室结，细胞内失钾窦房结自律性；房室结传导性；心房、房室交界、心室肌传导性；不应期；异位节律点自律性心电图：治疗量：T波幅度变小，甚至倒置；S-T段降低呈鱼钩状；P-R间期延长，反应传导速度减慢；Q- T间期缩短，说明浦肯野纤维和心室肌动作电位时程缩短；P-P间期延长，反映心率减慢。中毒量：各种类型的心律失常。S-T段降低呈鱼钩状4、对神经内分泌的影响治疗量：使心衰病人交感神经活性降

6、低，迷走神经活性增高；促进心房利钠肽的分泌，恢复心房利钠肽受体的敏感性 ；减少NE和ATII等。中毒量：兴奋交感中枢、迷走中枢、延髓催吐化学感受区。5. 对血管和肾脏的作用：直接缩血管作用。利尿作用：增加肾血流量和肾小球的滤过功能。直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，促进钠和水排出。抑制钠钾泵，钠钾交换，钠钙交换。1、加强心肌收缩力： 胞浆内Ca+增多2、异位自律性提高： 心肌细胞内缺钾忌钙。补钾。作用机制1、心力衰竭：全部心室扩大的收缩性心力衰竭和合并舒张功能障碍；心功能、级收缩性心力衰竭者；无症状性心力衰竭。 强心甙对不同原因引起心力衰竭其疗效不同： （1）对

7、动脉硬化、高血压、心瓣膜病等 原因引起的心衰。疗效较好； （2）甲亢、严重贫血、肺心病、活动性 心肌炎所致的心衰疗效较差； （3）缩窄性心包炎、心包填塞引起的心 衰疗效很差或无效。临床应用2、某些心律失常（1）心房纤颤：400-600次/分。控制心室率。（2）心房扑动：250-300次/分。迷走神经兴奋，缩短心房不应期，转变为房颤；减慢心室率；停药，转窦性心律。（3）室上性阵发性心动过速：增强迷走神经活性。注意：室性心动过速禁用强心甙，以免引起心室纤颤。临床应用强心甙时应注意毒性反应，原因是: 安全范围小、治疗量与中毒量较接近。 个体差异大。不良反应和防治易引起中毒的因素：肝、肾功能心脏疾病电

8、解质（低钾、低镁、高钙） 毒性反应的表现1、消化系统症状：出现较早，有厌食、恶 心、呕吐、腹泻。 应注意与本身病症 状相区别。2、中枢神经系统：头痛、失眠、视觉障碍 （视力模糊）、色视障碍，黄视/绿视为停药指征。3、心脏毒性反应：主要是各型心律失常 （1）异位节律点自律性增高：以室性早 搏常见，有时出现二联律、三联律。 （2）房室传导阻滞：度房室传导阻滞最 常见。 （3）窦性心动过缓。1、预防（1）避免诱发中毒因素：如低血钾、高钙 血症、低血镁、肝肾功能不全、肺心病、 心肌缺氧、甲状腺功能低下、糖尿病酸中毒等。（2）注意中毒的先兆症状：一定次数的室 性早搏、窦性心动过缓（低于60/ 分）、色视

9、障碍等。一旦出现应停药 （或减量）并停用排钾利尿药。（3）用药期间，酌情补钾。（4）注意剂量及合并用药的影响如与排钾利尿药合用。中毒的防治2、治疗（1）停用强心甙及排钾利尿药。（2）酌情补钾，但对严重房室传导阻滞或肾功能衰竭者，视血钾情况慎用或不用钾盐，因钾离子能抑制房室传导。（3）快速型心律失常：除补钾外，尚可选用苯妥英钠（伴房室传导阻滞的室上性心动过速）、利多卡因（室速、室早）。（4）传导阻滞或心动过缓：可选用阿托品。（5）地高辛抗体。奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、硝苯地平、地尔硫卓、华法林、红霉素、苯乙哌啶，使地高辛血浓度升高。制酸药、甲氧氯普胺、多潘立酮、镇静药，使地高辛作用减弱。药物的相

10、互作用（二）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 1、血管紧张素转化酶抑制剂： 卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、西拉普利（cilazapril）、贝那普利（benazapril）、培哚普利（peridopril）、雷米普利（ramipril）及福辛普利（fosinopril）等 。 ACEI对各类心力衰竭症状的控制，寿命的延长，病死率的降低均有益处，目前与强心苷，利尿药联用成为CHF最佳的治疗方案。【药理作用及作用机制】（1） 神经体液调节的影响：抑制ACE、缓激肽水解酶AngII 血管舒张醛固酮分泌：水钠潴留交感N活性：外周突触前膜和中枢AT1防止与逆转心室A壁

11、增厚：重构缓激肽 血管舒张 PGI2、NO生成 防止心室增厚 （2）对血流动力学的影响全身血管阻力；心输出量；心、脑、肾血流量 。（3） 抑制心肌肥厚及心室重构防止或逆转心肌肥厚，血管壁增生。特异性抗增生作用，与 AngII减少有关。保护血管内皮细胞、逆转内皮细胞损伤、恢复内皮依赖性血管扩张作用、对抗自由基对内皮损伤作用【临床应用】（1）ACEI对CHF疗效：缓解或消除CHF症状 ，改善血流动力学变化，改善左室功能，运动耐力，逆转左室肥厚，病死率约2040%。（2）适应症：各种轻、中、重度心衰患者；伴高血压，血中NE， AngII偏高者；无症状性患者。减轻预防心肌梗死。2. ATl拮抗药氯沙坦

12、（losartan）、缬沙坦（valsartan）及厄贝沙坦（irbesartan）。直接阻断血管紧张素与其受体的结合，拮抗血管紧张素效应；疗效与ACEI相似；与ACEI合用，可增强疗效；也能预防及逆转心血管的重构。不影响缓激肽代谢，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。3. 抗醛固酮药：螺内酯（spironolacton）心衰时血中醛固酮浓度可增高20倍以上：促生长作用，心房、心室和大血管重构。阻止心肌摄取NE，突触间隙NE浓度增加。（三）利尿药：利：排钠排水，消肿，减轻肺循环压力，降低前负荷，改善左心室功能。弊：有效循环血量减少，反射性交感兴奋，电解质紊乱，糖、脂质代谢紊乱。氢氯噻嗪:肾功能正常

13、的中轻度患者呋塞米:重度，体液潴留明显螺内酯:防止低血钾及继发性醛固酮增多者 静脉系统淤血明显者；小剂量，合用地高辛，ACEI， 受体阻断剂。（四） 扩血管药扩张静脉：回心血量减少，降低前负荷、左心室舒张末压等，缓解肺部淤血症状。扩张小动脉：降低外周阻力，降低心脏的后负荷，增加心排出量，缓解组织缺血症状。硝酸甘油（nitroglycerin）：扩张静脉，选择性地舒张心外膜的冠状血管。易产生耐受性。肼屈嗪（hydralazine）：能扩张小动脉。反射性激活交感神经及RAAS，故长期单独应用疗效难以持续。哌唑嗪（prazosin）：1受体阻断药，扩张动、静脉。硝普钠（nitroprussideso

14、dium）：能扩张小静脉和小动脉，降低前、后负荷。作用快，静脉滴注用于危重病例。（五）受体阻断药：美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛弊：抑制心肌收缩，降低心输出量利：拮抗交感神经兴奋效应1）受体的敏感性恢复2）肾素水平降低3）外周阻力下降4）心率减慢：耗氧量下降；心肌供血改善；防止心律失常（猝死）卡维地洛：1受体阻断；抗氧化应注意下列情况：1一般心功能改善的平均奏效时间为3个月，心功能改善与治疗时间呈正相关。2受体阻断药应用应从小剂量开始，逐渐增加至患者既能够耐受又不加重病情的剂量，如开始时剂量偏大必然导致病情的加重。3受体阻断药应合用其他抗充血性心力衰竭药，如利尿药、ACEI和地高辛，并以上述药物

15、作为基础治疗措施。4对严重心动过缓、严重左室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。（六） 非强心苷类正性肌力药（1） 受体激动药：主要用于强心苷反应不佳或禁忌者，更适用于伴有心率减慢或传导阻滞的病人。多巴胺（dopamine）：排钠利尿，加强心肌收缩性。急性心力衰竭。多巴酚丁胺（dobutamine）：主要激动心脏1受体，能明显增强心肌收缩性，心率改变不明显。（2） 磷酸二酯酶抑制药抑制PDE-活性，心肌细胞内cAMP含量增加，正性肌力和血管舒张作用。氨力农（amrinone，氨利酮）和米力农（milrinone）：不良反应较多，可致心律失常；短期静脉给药治疗急性心力衰竭。维司力农（vesnarinone）：增加心肌细胞对Ca2+的敏感性；中等程度的扩血管作用。匹莫苯（p