骁悉吗替麦考酚脂教学课件

1、骁悉吗替麦考酚脂教学课件骁 悉 CellCept （化学名：吗替麦考酚酯 Mycophenolate Mofetil）无肝，肾毒性的新一代基础免疫抑制剂体现每一例移植的价值主要内容药代动力学高选择性的作用机理临床疗效耐受性药物经济学结论基本成份和化学结构Resource:Franklin and Cook,1969;Verham et al 1987;Carr et al.,1993骁悉的活性成份麦考酚酸是多种青霉素的发酵产物，而非核苷类似物，不会造成染色体断裂等副作用。OOOHCH3OCH3CH3OONO药代动力学代谢，分布和排泄吗替麦考酚酯MMFMPA麦考酚酸MPAG酚化葡萄糖苷糖水解脱脂

2、葡萄糖醛酸转移酶MMF口服后脂键被脂酶水解成为活性成分MPA， 经过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转移酶的作用下，代谢为无活性的MPAGResource: Bullingham R et al.1996药代动力学代谢，分布和排泄 骁悉口服生物利用度高达94%，吸收完全，个体差异 小，无须监测血药浓度 肠肝再循环出现两个血药浓度高峰，第一个出现在 口服后2小时，第二次出现在6-12小时 排泄主要通过肾脏，尿中87%以无活性MPAG形式排出， 而MPA1%，肾功能不全患者没有MPA积聚现象，移植 后DGF患者无须调整剂量 肝功能不全患者，MPA的药代动力学特性不受影响,无 须调整剂量Resource:Lee

3、 et al.1990;Sweeney et al.,1972;Lintrup et al 1972主要内容药代动力学高选择性的作用机理临床疗效耐受性药物经济学结论骁悉作用于淋巴细胞激活后的后期反应，使细胞停留在细胞分裂周期的S 期，阻断分化，高选择性抑制T，B淋巴细胞增殖。高特异性的作用机理作用位点CD4CD4皮质类固醇激素供体 HLAIL-1IL-2受体IL-2IL-2IL-2IL-4,IL-5,IL-6IL-2受体IL-2受体克隆增殖克隆增殖克隆增殖抗体生成补体激活免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫肾 脏CsA/FK506CsA/FK506ZenapaxZenapaxZenapax由

4、CellCept 阻断由 CellCept 阻断抗原提呈细胞B细胞B细胞由 CellCept 阻断由 CellCept 阻断CD8CD8T辅助细胞CD4细胞毒 T 细胞CD8B 细胞T辅助细胞CD4骁悉的作用途径高特异性的作用机理骁悉 （CellCept )口服后迅速水解为有免疫抑制活性的麦考酚酸（MPA)Rribose-5p+ATPribose-5p+ATPGMPGMPde novede novePRPPIMPPRPPIMPDNA RNADNA RNAMPAMPAIMPDHIMPDHPRPPSynthetasePRPPSynthetaseGuanineSalvageHGPRTase经典合成途

5、径经典合成途径补救合成途径R淋巴细胞其他体细胞 高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而 特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的 T，B淋巴细胞的增殖。 同时，骁悉对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的 亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达 和上调，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此 对活化的淋巴细胞有较高的特异性。作用机制高特异性抑制T，B淋巴细胞Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184作用机制MMF的非竞争性结合竞争性抑制作用：E ISE=酶 I=抑制物 S=底物MMF非竞争性的抑制作用：抑

6、制剂与酶的活性部位结合，高浓度的底物可使抑制减弱E IS抑制剂与酶的活性部位结合，同时与底物结合，底物的浓度不影响抑制效率抑制细胞毒T细胞的产生直接抑制B细胞产生抗体抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118作用机制特殊作用抑制淋巴细胞活化抗原CD28，CD154的表达抑制共刺激分子CD40，80 &86以及MHC&黏附分子在树突状细胞上的表达诱导活化T细胞凋亡和移植物免疫耐受抑制 G

7、TP依赖的iNOS，减少NO的产生 Resource:Cohn RG,et al.Transplant1999; Teun Van Gelder et.al. 2000; Mehling et al. 2000;Senda M,et al.1995作用机制特殊作用主要内容药代动力学高特异性的作用机理临床疗效预防急性排斥治疗难治性排斥长期存活慢性移植物失功低毒性方案其他实体移植耐受性药物经济学结论临床疗效-肾移植卓越的预防急性排斥作用 减少术后6个月内急性排斥发生率50% 显著降低排斥的严重程度 减少一半的使用抗淋巴细胞药物的机会临床疗效-肾移植美国和三大洲随机，双盲多中心临床比较MMF与AZA

8、预防急性排斥疗效美国临床试验三大洲临床试验Resource：Sollinger HW 1995；Tricontinental MMF SG 199638%20.1%19.8%10.3%35.5%19.7%15.4%8.8%30201003020100A2A(1-2mg/kg/d) n=166MMF(2g/d) n=167Banff 级以上的排斥发生率A2A(1-2mg/kg/d) n=166MMF(2g/d) n=173Banff 级以上的排斥发生率活检证实急性排斥发生率抗淋巴细胞药物治疗活检证实急性排斥发生率抗淋巴细胞药物治疗所有患者免疫抑制方案包括和皮质类固醇激素以及抗淋巴细胞药物作诱导治

9、疗所有患者同时接受CsA和皮质类固醇激素治疗临床疗效-肾移植挽救难治性排斥 减少治疗后六个月再次发生排斥机会50% 显著降低治疗后的患者死亡率和移植物丢失Resource：MMF Study Group。199670%60%50%40%30%20%10%01 2 3 4 5 6 7(月）对照组骁悉组p=0.0036治疗失败发生率对照组：大剂量静滴强的松龙天硫唑嘌呤强的松环孢素骁悉组：骁悉 强的松龙环孢素（二组患者均接受过抗淋巴细胞的抗体治疗而未能缓解或复发，或者病理证实为明显的急性细胞排斥，治疗失败发生率包括再发持续性排斥，移植物丢失及患者死亡）临床疗效-肾移植急性排斥对移植物长期存活的影响5

10、060708090100Years Posttransplant012345排斥(6个月内) 人数半寿期 (Y)无 21,9729.9逆转 18,4387.5其它 23,4127.5UNOS 1987-1991临床疗效-肾移植 MMF提高移植物长期存活欧洲MMF协作组三年前瞻性研究MMF 3 gMMF 2 gPLACEBO7080901000612182430367.3%P=0.0345注：所有患者接受 CsA和Pred. 治疗 移植物存活率%（排除患者死亡）Resource：Wiesel M，Carl S 。1998移植术后时间（月）临床疗效-肾移植 MMF提高移植物长期存活美国肾移植科学登

11、记处66774例患者4 年回顾性数据分析484236302418126100908070MMFAZA% 移植物存活率p 0.00175%83%Resource：Ojo et al。Transplantaion 2000；69：2405-2409月份Ojo AO, Meier-Kriesche H, Hanson JA, Leichtman AB, Cierik D, Magee JC, Wolfe RA, Agodoa LY, Kaplan B. Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acu

12、te rejection. Transplantation 2000; 69(11): 2405-2409.临床疗效-肾移植 MMF提高移植物长期存活美国肾移植科学登记处66774例患者4 年回顾性数据分析排除患者死亡的移植物存活率%AZAMMFP0.00019095858012243648MonthsAZAMMF9095858012243648MonthsP0.001患者存活%86829189临床疗效-肾移植 MMF显著提高高危患者的移植物长期存活DGF 患者使用MMF 和AZA 治疗一年和三年移植物丢失率比较：Halloran Pil.et al. Transplantation 1997

13、; 63 Jan 15: 39-47Cho S,Hodge E,Navarro M.Transplantation 1998 Feb-Mar;31:322-32311%24%28%44%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%一年三年MMFAZAP=0.0345注：所有患者接受CsA和Pred.治疗移植物丢失率临床疗效-肾移植 MMF治疗慢性移植物失功长期存活大鼠动脉移植肾慢性排斥模型证实： 蛋白尿减少 肾小球硬化和动脉损伤减轻 淋巴细胞和巨噬细胞浸润减少 改善了移植物血管病变 改善肾间质纤维化 黏附分子和细胞因子的表达下调Resource:Anthony C.Allis

14、on et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118临床疗效-肾移植 MMF减少27%慢性移植物失功危险性05101520253035061224364860728496Time posttransplant (months)MMFAZA% Cumulative Risk for CAFp0.001CAF 累积危险因素曲线(MMF vs. AZA) Cox 危险均衡比例Resource：Ojo et al。Transplantaion 2000；69：2405-2409Years1Serum Creatinine干预1231.00.5排除观察排除观察Weir

15、MR et al. Transplant Proc. 1999;31:1286-1287.临床疗效-肾移植23例患者CsA减量并使用MMF治疗后患者肾功能明显提高： 治疗慢性移植物肾病注：排除干预治疗后6个月的观察以排除CsA 减量50%可能带来的利益临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物肾病n=67 减少 CsA (235 ng/mL132 ng/mL)n=33 减少 FK506 (12.1 ng/mL9.7 ng/mL)n=18 完全撤除 (0)MMF (平均剂量 1.5 g/day)Prednisone (0.1 mg/kg/day or less)Weir MR et al. Kidney

16、International V.59(4) Apr.2001,1567-1573118位活检证实慢性移植物肾肾病患者：临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物肾病91.7%CNI 撤除P =0 .03851.6% 减少 CsA59.3%减少 FK50672.2%CNI 撤除 P =0 .05654.4%减少 CsA40.0%减少 FK506最小平方差的方法铰合式线性回归法肾功能明显提高：临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物肾病减少 CNI减少CNICsA/FK506 撤除 CsA/FK506撤除收缩压143.2140.0137.7139.5(mm Hg)舒张压 81.6 84.7 81.1 82.0(mm

17、 Hg)Serum Glucose137.5140.0137.0117.4*(mg/dL)Serum Cholesterol210.6232.4201.0194.7*(mg/dL)*P0.05.Weir MR et al. V.59(4) Apr.2001,1567-1573治疗前治疗后显著提高血压，血糖和血胆固醇：临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物失功全球多中心随机对照显示MMF具有稳定和提高慢性移植物衰退患者肾功能的作用：12 months 第二次总结评估 随机移植6个月以后患者肾功能慢性衰退患者A CellCept 2 gSteroidsCenter Regimen / Cyclospor

18、ine-based10个星期入组， and CsA Withdrawal第一次总结及统计分析6 Months - Phase IIBCellCept 2 gSteroids6 Months - Phase IIIC sA为基础的方案Cyclosporine研究设计11.5Resource: Christopher R.K.Dudley,M.D. Abstract 194 AST ,Chicago,2001MMF(A)N=50CsA(B) N=43MMF (A)(n=23)15 (65%)8 (35%)CSA (B) (n=21)4 (19%)17 (81%)肾功能稳定或提高肾功能继续衰退临床疗

19、效-肾移植 治疗慢性移植物失功两组CsA完全撤除后观察超过6个月患者肾功能变化比较：（两组差异明显，P0。05）MMF (A)(n=50)102CSA (B) (n=43)120急性排斥移植物丢失患者死亡临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物失功骁悉的加入可以安全撤除CsA，不增加急性排斥的危险性：（两组全部患者列入计算）临床疗效-肾移植 治疗慢性移植物失功两组肌酐比较：最小平方差方法和95%可信区间：2802602402202001801601 5 11 15 19 23 27 31BaseWeeksPhase IPhase IICreatinine (mol/L)显著提高肾功能MMFCSA临床疗

20、效-肾移植 低毒性方案药物毒性相关危险因素：药物肾毒性造成的移植物功能损害是慢排和晚期移植物丢失的独立危险因素无法控制的高血压影响了移植物的存活高甘油三脂血症,高胆固醇是慢性排斥的独立危险因素中度和重度晚发性的神经毒性与移植病人的死亡危险性直接相关Dimeny E.et.al.Clin Transplant 1993.7:482Dimeny E.et.al.Eur J Clin Invest.1993.23:572Luke RG.et.al.Am J Kidney Dis.1985.5:A79Masssy ZA et al.Am J Kidney Dis. 1993.21:79Mueller

21、AR.et al.Transplantation 1994.58:155Opelz G. Transplantation Proc.1997:29:73 Vianello A et.al.Am J Kidney Dis. 1993.21:79临床疗效-肾移植 低毒性方案的优势低毒性免疫抑制方案:高效减少了免疫抑制药物引起的毒副反应有利于:提高移植物半寿期减少患者并发症提高患者长期存活节约整体治疗费用临床疗效-肾移植TxMMF+CsA+steroidsCsA+AZA+steroidsCsA + steroidsoror12 - 30 months prior to trial entry3 mo

22、nths Phase I3 monthsPhase II6 months Phase IIITxMMF+CsA+steroidsMMF+CsA+steroidsRandomisationCsA逐步减量并撤除MMF+steroidsGROUP B（N=85）GROUP A（N=85）入组阶段 低毒性方案研究设计Resource: Abramowicz et al. Publish soon全球多中心临床观察在稳定肾功能患者中撤除CsA使用MMF的益处：肌酐清除率(mL/min)Weeks最小方差法和95%可信区间-10-5051015048121620243652Triple TherapyCs

23、A TaperOff CsAp = 0.02 低毒性方案临床疗效-肾移植CsA 撤除后肾功能明显提高：Triple TherapyCsA TaperOff CsA048121624205236Weeks-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.00.10.20.30.4P=0.02总胆固醇（mmol/L) 低毒性方案临床疗效-肾移植撤除CsA后总胆固醇明显降低： 低毒性方案临床疗效-肾移植结论： 在以MMF作为基础免疫抑制剂的稳定肾功能患者中可以成功撤除CsA CsA撤除可以提高移植肾功能和血胆固醇 急性排斥的危险性仅在CsA撤除后有轻微升高 其他低毒性方案临床疗效-肾移植作者 方案

24、 结果Weir MR, et al. CsA 减少 50%, 改善肾功能,Transplantation. 1997;64:1706. MMF代替 AZA 胆固醇和血压Ducloux D, et al. CsA/AZA转换到 改善肾功能,高血脂和血压Transplantation. 1988;65:1504. MMF/AZAZanker B, et al. CsA 或 CsA/MMF 肾功能全面好转 Transplantation. 1988;66:44. 转换到 MMFHoude I, et al. CsA/Pred 转换到 肾功能改善 Transplantation. 1998;65 (s

25、uppl): MMF/Pred139(Abstract 243).Griny JM, et al. MMF/CsA,没有激素 撤除激素在MMF/CsA Transplantation . 1997;63:1688 方案下是安全的作者 方案 结果de Sevaux RGL et al. CsA 减少 50%, MMF使CsA移植后Transplantation. 1998;65(suppl): 使用MMF/Pred 即刻成功减量183(Abstract 418)Schrama YC.et al. CsA/Pred转换到 改善肾功能, 血压,多毛症Transplantation. 1988;65(

26、suppl): MMF/Pred 齿龈增生184(Abstract 421)Van Gelder T et al. CsA 或 CsA/MMF 肾功能全面好转 Transplantation. 1988;66:44. 转换到 MMF 其他低毒性方案临床疗效-肾移植临床疗效-肝移植 肝移植国际多中心随机双盲肝移植临床对照：MMF vs. AZA38.1%47.7%41.38%29.59%0%10%20%30%40%50%AZAMMFAZAMMF 所有患者 HCV + P0.02P0.04N=287N=278注：所有患者接受CsA和Pred.治疗Resource:Wiesner et al.Tra

27、nsplantation V.71,508-515,Feb.27,2001N=87N=85RejectionGraftloss存活率 (%)移植后月份 肝移植MMF显著提高HCV阳性患者一年移植物存活率临床疗效-肝移植91%84%1009080700 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12AZA N = 87MMF N = 85临床疗效-其他实体移植 肝移植其他发现： MMF 显著减少HCV 阳性患者HCV 病毒复发 MMF减少由于感染引起的患者死亡 心脏移植70%80%90%100%0122436ONTHS POST TRANSPLANTWeighted pair wise d

28、iff 95% CI6.548 (1.120 - 11.975)289289256271240262255236AZA81.6%MMF88.1%术后3年内患者死亡/再移植发生率Resource:Kobashigawa J et al.Transplantation 1998 Aug.27;66:507-515临床疗效-其他实体移植存活率 心脏移植与AZA治疗相比： 6个月内显著减少急性排斥发生率和患者死亡及再移植 发生率（P=0.045） 显著提高1年和3年的患者存活率 降低心血管并发症死亡率 减少患者移植物冠状动脉性疾病发生率临床疗效-其他实体移植主要内容药代动力学高特异性的作用机理临床疗效耐受性药物经济学结论耐受性无肝肾毒性不引起高血压，高血脂，糖尿病及骨质疏松等无神经毒性在3个大型随机，双盲，多中心临床超过900例患者使用发现： 优良的确安全性MMF 治疗组的副作用发生率仅是AZA治疗组的1/3Resource:European MMF Study.Lancet1995; Sollinger HW.Transplantation 1995 ; Tricontinental MMRTSG.Transplantat